CH547254A

CH547254A - Verfahren zur herstellung von bornanaminderivaten.

Info

Publication number: CH547254A
Authority: CH
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1971-06-11
Filing date: 1971-06-11
Publication date: 1974-03-29

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Bornanaminderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R eine niedere Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und Rl eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei wenigstens einer der Substituenten R und R Methyl bedeutet, oder von Säureadditionssalzen hiervon.

Der Ausdruck niedere Alkylgruppe bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Amyl, Hexyl u. dgl.

Als Substituenten des Phenylrestes, welche sich vorzugsweise in p-Stellung befinden, kommen z. B. in Frage Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, die Amino-, die Hydroxyund eine niedere Alkoxygruppe.

Niedere Alkoxygruppe bedeutet niedere Alkyläthergruppen, worin der niedere Alkylrest die obige Bedeutung hat.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R und Rl die obige Bedeutung haben und R3 eine abhydrolysierbare Gruppe bedeutet, hydrolysiert, dass man, gegebenenfalls, ein erhaltenes Stereoisomerengemisch auftrennt und, dass man, gewünschtenfalls, eine so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

Als abhydrolysierbare Gruppe kommen alle diejenigen Gruppen in Betracht, welche, wie nachstehend beschrieben, im Verlauf der Ritter-Reaktion entstehen können, also beispielsweise Acylgruppen wie z. B. Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkinoyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-, Aralkinoylgruppen, Thiocarbonsäureestergruppen u. dgl. Hierbei kann der Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenylsowie Aralkinylrest dieser Acylgruppen seinerseits noch durch einen Rest der Formel
EMI1.3
worin R und R1 die obige Bedeutung haben, substituiert sein, in welchem Fall von einem Dimeren der Verbindung der Formel II gesprochen werden kann.

Die Hydrolyse eines Säureamids der Formel II kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen mil einer Säure oder einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie eines Alkohols (Methanol, Äthanol) Äthylenglycol u. dgl., vorzugsweise mit einer Säure und zweckmässig auf Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Verbindungen der Formel I sind chiral und können daher in Form von Racematen erhalten werden. Diese Racemate können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II, worin R Methyl bedeutet, können beispielsweise, wie nachstehend beschrieben, aus Fenchon hergestellt werden.

Die als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II, worin R, Methyl bedeutet, können beispielsweise wie nachstehend beschrieben, aus Campher hergestellt werden.

Fenchon bzw. Campher wird mit einer metallorganischen Verbindung der Formel R4-MgX, RCH =CH-CH2MgX oder R6-C=C-Me worin R4 Methyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R5 niederes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Me den Rest MgX, Natrium, Kalium oder Lithium und X Halogen bedeuten, umgesetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert. Das Hydrolyseprodukt wird anschliessend. gegebenenfalls nach Hydrierung einer eventuell vorhandenen Doppel- oder Dreifachbindung und, gewünschtenfalls nach Dehydratisierung, durch Umsetzung mit einer Cyanoverbindung in das entsprechende exo-Säureamid der Formel II übergeführt [Ritter Reaktion: Org. Reactions: Vol 17, 213-325 (1969)].

Diejenigen Verbindungen der Formel II, worin R einen substituierten Phenylrest darstellt, können beispielsweise auch dadurch erhalten werden, dass man den Substituenten in den unsubstituierten Phenylring des entsprechenden Säureamides in an sich bekannter Weise einführt. So kann die Aminogruppe beispielsweise dadurch eingeführt werden, dass man zunächst die Nitrogruppe durch Nitrieren mit Salpetersäure einführt und diese dann in an sich bekannter Weise reduziert. Die Hydroxygruppe kann, ebenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. aus einer Methoxygruppe durch Behandlung mit z. B. Bromwasserstoff erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I sind Basen und können mittels anorganischer Säuren. wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.

und mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure u. dgl. in Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die Verfahrensprodukte der Formel I, worin R1 Methyl bedeutet, sind wertvolle Ausgangsmaterialien in der Herstellung von amöbicid und bakteriostatisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R eine niedere Alkyl-, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und X1 Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt.

Die Verfahrensprodukte der Formel I, worin R1 Methyl bedeutet, können beispielsweise in die Verbindungen der Formel III übergeführt werden, indem man sie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin X1 die obige Bedeutung hat und Rx eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt.

Ferner haben die Verfahrensprodukte der Formel I und deren Säureadditionssalze virulicide Eigenschaften und können somit gegen Viruserkrankungen, insbesondere gegen Influenza-Viren, verwendet werden.

Die Verfahrensprodukte der Formel I sowie deren Säureadditionssalze haben auch eine anti-kataleptische Wirkung und können zur Behandlung des Parkinsonismus verwendet werden.

Die anti-kataleptische Wirkung kann gemäss der Methode von J. R. Boissier et al. in [C.R. Soc. Biol. (Paris), 158, 2025-2028 (1964)] bestimmt werden.

So hat beispielsweise, in diesem Text, das rac.-1,4,7,7 Tetramethyl-2-endo-norbornanamin-hydrochlorid eine ED50 von 13 mg/kg i.p. und eine LD50 von 125-250 mg/kp p.o. Die entsprechende exo-Verbindung hat eine ED,, von 20 mg/kp i.p. und eine LD50 von 250-500 mg/kp p.o. Das rac.-4-Propyl-2-exo-bornylamin-hydrochlorid hat eine ED50 von 18 mg/kg i.p. und eine LD50 von 600-1200 mg/kg p.o.

Die Verfahrensprodukte der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykol, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen, Sirupen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw.

oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Bei der Verwendung der Verfahrensprodukte gegen Viruserkrankungen ist die enterale und insbesondere die orale Darreichungsform bevorzugt. Kapseln oder Tabletten enthalten hierbei vorzugsweise etwa 50 mg bis etwa 100 mg Wirksubstanz.

Die Dosierungen, in welchen die Präparate verabreicht werden, richten sich je nach den Bedürfnissen des jeweils zu behandelnden Patienten.

Beispiel 1
6,0 g rac-N-(4-Propyl-2-exo-bornyl)acetamid werden in 30 ml Äthanol und 60 ml 6n Salzsäure unter Rühren 64 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nachher wird das Alkohol Wasser-Gemisch abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit 3n Natronlauge alkalisch gestellt und die abgeschiedene Base mit Äther ausgezogen. Die Äther-Lösung wird mit ges. Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Alkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure versetzt, abgedampft und aus Alkohol-Äther kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 5,3 g rac-4-Propyl-2-exo-bornanamin-hydrochlorid vom Smp. 294-296 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete rac-N-(4-Propyl2-exo-bornyl)acetamid kann wie folgt hergestellt werden:
75 ml Eisessig werden mit 10,79 g konz. Schwefelsäure (d = 1,84) versetzt. Dazu wird ein heterogenes Gemisch von 17,83 g rac-2-(1-Propyliden)-camphan und 4,52 g Acetonitril in 25 ml Eisessig eingetragen. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 60O C erwärmt und 18 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgut abgekühlt, auf etwa 500 g Eis gegossen und stehengelassen. Das abgeschiedene Öl wird in 300 ml Äther aufgenommen, die ätherische Lösung nacheinander zweimal mit je 100 ml Wasser, zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und zweimal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt.

Nach dem Trocknen der Äther-Lösung über Natriumsulfat wird der Rückstand an 300 g Kieselgel (0,2-0,5 mm) mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. Dabei werden 136 Fraktionen zu 20 ml aufgefangen. Die Fraktionen 110-136 enthalten 13,5 g rac-N-(4-Propyl-2-exo-bornyl)acetamid, das nach Kristallisation aus Acetonitril bei 9698 C schmilzt.

Beispiel 2
5 g rac-N-(4-Phenyl-2-exo-bornyl)acetamid, 200 ml Äthanol und 400 ml 6n Salzsäure werden zusammen 72 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Wasser kristallisiert und man erhält 4,22 g rac-4-Phenyl-2-exo-bornanaminhydrochlorid als farblose Kristalle; Smp. 345-350 C.

Um die Base in Freiheit zu setzen, versetzt man 4,2 g des Hydrochlorids mit 16 ml 1n Natronlauge und rührt dreimal mit Benzol aus. Die Benzolphasen werden im Vakuum eingedampft und man erhält 3,7 g Amin, das im Kugelrohr bei etwa 80" C/0,05 mm Hg destilliert.

Das als Ausgangsmaterial verwendete rac-N-(4-Phenyl2-exo-bornyl) acetamid kann wie folgt hergestellt werden:
34,5 g 2-Phenylborneol und 15,8 ml Acetonitril werden innert einiger Minuten bei 60 C zu einer Lösung von 32 g konz. Schwefelsäure in 450 ml Eisessig getropft. Nach 6 Stunden bei 60 C gibt man nochmals 15,8 ml Acetonitril zu und rührt noch 15 Stunden bei 60 C weiter. Man giesst dann auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert und man erhält 15,3 g rac-N-(4-Phenyl-2-exo-bornyl)acetamid mit einem Smp.

von 151-152 C. Chromatographie der Mutterlaugen mit Methylenchlorid an Kieselgel liefert weitcre 6,6 g reines Amid. Gesamtausbeute also 21,9 g.

Beispiel 3
3,2 g N-[4-(p-Nitrophenyl) -2-exo-bornyl) acetamid werden in 300 ml Eisessig mit 0,6 g Palladium/Kohle-Katalysator hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein und kocht den Rückstand während 72 Stunden mit 150 ml Äthanol und 300 ml 6n Salzsäure unter Rückfluss, worauf man wieder im Vakuum eindampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol und erhält das 4-(p-Aminophenyl)-2-exo-bornanamin-dihydrochlorid mit einem Smp.

von 338" C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[4-(p-Nitrophenyl)-2-exo-bornyl]acetamid kann wie folgt hergestellt werden:
21,6 g rac-N-(4-Phenyl-2-exo-bornyl)acetamid (erhalten gem. Beispiel 3) werden mit 120 ml konz. Salpetersäure versetzt. In das auf -10" C gehaltene Gemisch tropft man unter Rühren 72 ml konz. Schwefelsäure. Man hält noch 25 Stunden bei -10" C. Dann lässt man auf 0 C erwärmen und giesst auf 1 kg Eis. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Aceton-n-Hexan kristallisiert und man erhält 14,9 g rac-N-[4-(p-Nitrophenyl)-2-exobornyl]acetamid mit einem Smp. von 205-206 C.

Beispiel 4
603 mg rac-N-[4-(p-Methoxyphenyl)-2-exo-bornyl] acetamid werden mit 72 ml 6n Salzsäure und 36 ml Äthanol 72 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein.

Nach Stehenlassen im Eisschrank nutscht man ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Wasser um. Man erhält 0,2 g rac-4-(p-Methoxyphenyl)-2-exo-bornanamin-hydrochlorid mit einem Smp. von 309-310 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete rac-N-[4-(p-Methoxyphenyl)-2-exo-bornyl]acetamid kann wie folgt hergestellt werden:
5,2 g 2-(p-Methoxyphenyl)-bornylen-(2) und 2,1 ml Acetonitril, in wenig Eisessig gelöst, werden bei 60 C zur Mischung von 4,26 ml konz. Schwefelsäure und 60 ml Eisessig getropft. Nach 8stündigem Rühren bei 60 C fügt man weitere 2,1 ml Acetonitril zum Gemisch und rührt dann noch 13 Stunden bei 60 C. Man giesst dann auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand von 1,4 g wird zunächst mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid-Methanol 98:2 an 20 g Kieselgel chromatographiert. Man fängt Fraktionen zu 40 ml auf.

Die Fraktionen 22-33 enthalten 0,6 g Substanz, die dann aus n-Hexan-Methylenchlorid kristallisiert wird. Man erhält 0,3 g rac-N-[4-(p-Methoxyphenyl)-2-exo-bornyl] acetamid mit einem Smp. von 156-157" C.

Beispiel 5
7 g N-[4-(p-Chlorphenyl)-2-exo-bornyl]acetamid werden mit 280 ml Äthanol und 560 ml 6n Salzsäure während 96 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen im Vakuum nimmt man in 140 ml Wasser und 210 ml Äthanol auf und engt im Vakuum ein bis Kristallisation des noch vorhandenen Ausgangsmaterials einsetzt. Man lässt dieses in der Kälte auskristallisieren, saugt ab und engt die Mutterlauge erneut bis zur beginnenden Kristallisation ein. Man erhält dann 3,1 g 4-(p-Chlorphenyl) -2-exo-bornanamin-hydrochlorid mit einem Smp. von 345" C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[4-(p-Chlorphenyl)-2-exo-bornyl]acetamid kann wie folgt hergestellt werden:
15 g Magnesium werden mit Jod aktiviert und mit 50 ml abs. Äther versetzt. Hierzu tropft man innert 1 Stunde die Lösung von 114,9 g 4-Brom-chlorbenzol in 400 ml abs.

Äther. Anschliessend kocht man 14 Stunden am Rückfluss.

Das Reaktionsgemisch wird auf 0 C gekühlt, worauf man innert 15 Minuten die Lösung von 76 g Campher in 100 ml Äther zutropft. Hierbei überschreitet die Innentemperatur 3" C nicht. Man rührt noch 60 Stunden bei 3" C. Anschliessend wird in das Gemisch 200 ml gesättigte Ammonchlorid Lösung eingetropft. Man trennt dann die Phasen und schüttelt die Wasserphase noch dreimal mit Äther aus. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 5 %iger Natronlauge und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nachdem im Wasserstrahlvakuum der nicht umgesetzte Campher entfernt worden ist, destilliert man im Ölpumpenvakuum. Man erhält bei 115-120 C/0,003 bis 0,25 mm Hg, 27,7 g 2-(p-Chlorphenyl)borneol.

Das Gemisch von 22,3 g 2-(p-Chlorphenyl)borneol, 8,9 ml Acetonitril und wenig Eisessig wird innert einiger Minuten unter Rühren zu dem auf 60 C gekühlten Gemisch von 17,9 ml konz. Schwefelsäure und 250 ml Eisessig getropft. Man rührt bei 60 C weiter. Nach 7 Stunden tropft man nochmals 8,9 ml Acetonitril zu. Nach insgesamt 22 Stunden bei 60 C giesst man auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser geschüttelt, dem man so lange festes Natriumhydrogencarbonat zusetzt, bis keine CO2-Entwicklung mehr zu beobachten ist.

Dann wird die Methylenchloridphase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 420 g Kieselgel, wobei zunächst Methylenchlorid, dann Methylenchlorid-Methanol (98:2) als Lösungsmittel dienen. Man fängt Fraktionen von 300-450 ml auf. Die Frak tionen 11 bis 20 enthalten 12 g reines N-[4-(p-Chlorphenyl)- 2-exo-bornyl]acetamid, das nach Kristallisation aus Methylenchlorid-n-Hexan bei 195-197 C schmilzt.

Beispiel 6
3 g rac-N-(1 ,4,7,7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl)acet- amid werden in 15 ml Alkohol, 30 ml 6n Salzsäure suspen diert und während 46 Stunden lang unter Rückfluss gekocht.

Nachher wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Was ser-Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt, dann die Wasser phase mit Natronlauge alkalisch gestellt und die freigesetzte
Base in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit ge sättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet, filtriert und'eingedampft. Aus der Base wird mit alkoholischer Salzsäure das Hydrochloridsalz gemacht.

Nach Umkristallisieren aus Alkohol-Äther werden 2,4 g rac-1 ,4,7,7-Tetramethyl-2-exonorbornanamin-hydrochlorid vom Smp. über 300 C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete rac-N-(1,4,7,7 Tetramethyl-2-exo-norbornyl)acetamid kann wie folgt hergestellt werden:
15,0 g 1-Methylcamphen werden in 150 ml Acetonitril gelöst, auf 80" C erwärmt und unter Rühren während zwei Stunden mit 11,77 g konz. Schwefelsäure versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Kolbeninhalt auf etwa 300 g Eis gegossen. Die ab geschiedene ölige Substanz wird in Äther aufgenommen, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (40-45 ) umkristallisiert. Auf diese Weise wer den 6,55 g rac-N-(1 ,4,7,7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl) acetamid vom Smp. 121-123 C erhalten.

Beispiel 7
1 g rac-N-(1 ,4,7,7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl)thio- carbamidsäure-S-methylester wird in 5 ml Äthanol gelöst, mit
20 ml 6n Salzsäure versetzt und während 16 Stunden am
Rückfluss gekocht. Nachher wird das Reaktionsgut einge dampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Äther ausge schüttelt, abgetrennt und die Wasserphase mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base wird in Äther auf genommen, die Ätherlösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus dem Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure das Hydrochloridsalz hergestellt. Nach Umkristalli sieren aus Alkohol-Äther werden 0,71 g rac-1,4,7,7-Tetramethyl-2-exo-norbornanamin-hydrochlorid vom Smp. über 3000 C erhalten.

Der als Ausgangsmaterial verwendete rac-N-(1,4,7,7 Tetramethyl-2-exo-norbornyl)thiocarbamidsäure-S-methyl- ester kann wie folgt hergestellt werden:
15,02 g 1-Methylcamphen werden mit 100 ml Eisessig und 19,62 g konz. Schwefelsäure vermischt, dann tropfenweise, unter Rühren bei Raumtemperatur während 15 Minuten mit 8,04 g Methylthiocyanat versetzt. Nach zwei Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser ver dünnt und dreimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird nacheinander mit Wasser, gesättigter Sodalosung, Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an 160 g Kieselgel (0,2-0,5 mm) mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. 170 Fraktionen zu 10 ml werden gesammelt.

Die Fraktionen 17-139 enthalten 12,0 g rac-N (1 ,4,7,7-Tetramethyl-2-exo-norbornyl)thiocarbamidsäure- S-methylester, das bei 100-110 C/15 mm Hg destilliert.

Herstellung einer amöbicid und bakteriostatisch wirksamen Verbindung
Eine Verbindung der Formel I, worin Rg Methyl bedeutet, kann wie folgt in eine Verbindung der Formel III übergeführt werden:
11,35 g 2,3-Dichlor-1,4-naphthochinon werden in 100 ml abs. Alkohol suspendiert und unter Rühren mit 16,73 g rac2-endo-1,4,7,7-Tetramethylnorbornanamin in 50 ml abs.

Alkohol während 15 Minuten versetzt. Die dunkelrote Lösung wird 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nachher dampft man das Reaktionsgut unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in 200 ml Methylenchlorid und schüttelt nacheinander mit 100 ml Wasser, dreimal mit je 50 ml ln Salzsäure und dreimal mit je 100 ml Wasser aus.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Methylenchlorid-Lösung eingeengt, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Nach der Kristallisation aus Methylenchloridn-Hexan erhält man 9,95 g rac. 2-Chlor-3-[(1,4,7,7-tetra methyl-2-endo-norbornyl) amino]-l ,4-naphthochinon vom Smp. 114-1150C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Bornanaminderivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R eine niedere ,Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R1 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei wenigstens einer der Substituenten R und und R1 Methyl bedeutet, oder von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R und Rl die obige Bedeutung haben und Rs einen abhydrolysierbaren Rest bedeutet, hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Stereoisomerengemisch auftrennt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R und R, je eine Methylgruppe darstellen.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet, worin Rj Methyl und Propyl bedeuten.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R, Methyl und R Phenyl bedeuten.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R, Methyl und R p-Aminophenyl oder p-Methoxyphenyl bedeuten.