CH548364A

CH548364A - Verfahren zur herstellung neuer 9-(2-hydroxy-3-aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-aethanoanthracene.

Info

Publication number: CH548364A
Application number: CH257871A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-02-23
Filing date: 1971-02-23
Publication date: 1974-04-30

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-(2-OR-3-Aminopropyl)-9, 10-dihydro-9, lO-äthano- anthracene der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin die Symbole R,, Ro, R"o für niedere Alkylreste oder für Wasserstoff stehen, wobei höchstens eines der Symbole von Wasserstoff verschieden ist und R1 und R2 unabhängig voneinander Alkylreste, Hydroxy- oder Amino-alkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder -alkenyl-alkylreste, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen l-Azacycloalkyl- oder l-Azacyclo-alkenylrest bedeuten,

der F8 Ringglieder enthält und durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, oder einen l-Aza-oxa-, l-Aza-thia- oder l-Azaazacycloalkylrest bedeuten, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, und wobei R1 ausserdem Wasserstoff bedeuten kann, n und m ganze Zahlen von 14 bedeuten, wobei n + m vorzugsweise nicht grösser als 3 ist, die Reste RA unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkylmercaptogruppen, niedere Alkylsulfonyl- oder Alkanoylgruppen, Trifluormethylgruppen, oder Halogenatome bedeuten Rlo ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest,

ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten 1,2-Aethylenrest bedeutet, und R Wasserstoff, Phenylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkyl oder Acyl ist.

Als niedere Alkylreste werden Reste bezeichnet, die bis zu 7 und vor allem 14 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl und Heptylreste.

Niedere Hydroxyalkylreste sind z.B. der 2-Hydroxyäthyl und der 3-Hydroxypropylrest.

Alkenylreste sind Reste mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. der Allyl- oder Methallylrest.

Als niedere Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste werden Reste wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylreste bezeichnet.

Halogen ist Fluor, Brom, Jod und ganz besonders Chlor.

Niedere Alkylmercaptogruppen sind z.B. die Methyl- oder Aethylmercaptogruppe.

Als Alkanoylreste sind vor allem der Acetyl-, Propionylund Butyrylrest zu nennen.

Niedere Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen sind z.B. die Methoxy-, Aethoxy-, Allyloxy- oder Methylendioxygruppe.

Die -NR1R2-Gruppe ist vor allem eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, wie die Mono- oder Dipropylamino-, oder vorzugsweise Mono- oder Diäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylamino- oder ganz besonders die Monomethylaminogruppe, oder die N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine Cycloalkylaminogruppe, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylaminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte undloder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegenbenenfalls C-niederalkyllierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- wie N'-Methyl-, oder N'-(hydroxy-niederalkyl)- wie N' (ss-Hydroxyäthyl) -piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe.

Der Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hierbei ebenso wie oben und im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch C1¯3-Alkylreste substituiert ist.

Die Hydroxygruppe kann veräthert oder acyliert sein.

Eine verätherte Hydroxygruppe ist z.B. eine Phenylniederalkoxy-, wie Benzyloxygruppe, eine Niederalkenyloxy-, wie Allyloxy- oder Methallyloxygruppe oder insbesondere eine Niederalkoxygruppe. Niedere Alkoxygruppen sind z.B.

Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Pentoxygruppen.

Eine acylierte Hydroxygruppe, d.h. Acyloxygruppe leitet sich in erster Linie von einer Carbonsäure ab, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure, oder vor allem einer aliphatischen Carbonsäure. wie einer Alkansäure, z.B.

Butter-, Propion- oder insbesondere Essigsäure.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope, z.B.

antidepressive Wirkung. So bewirken sie insbesondere eine Hemmung der Noradrenaliaufnahme, wie sich im Tierversuch, z.B. an Herz und Hirn der Ratte bei einer Gabe von 0,5-10 mg/kg s.c., 0,2-5 mg/kg i.v. oder 5-100 mg p.o. zeigt.

Die neuen Verbindungen können daher als psychotrope, insbesondere als antidepressive Mittel Verwendung finden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen dienen. So können z,B. 9-(3-Amino1 -prophenyl)-9, 1 0-dihydro-9, 1 0-äthano-anthracene hergestellt werden, indem man in den neuen Verbindungen HOR, z.B. als Wasser abspaltet.

Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel I, worin -NR1R2 eine Aminogruppe bedeutet, die durch Alkylreste, Hydroxy- oder Aminoalkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte und ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte und ein-, zwei- oder mehrfach niederalkylsubstituierte niedere Cycloalkyl- und/oder -alkenyl-alkylreste, ein- oder zweifach substituiert ist, oder einen 1-Azacycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeutet, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, oder einen 1-Azaoxa-, 1-Aza-thia- oder l-Aza-azacyc- loalkylrest bedeutet, indem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, und R Wasserstoff,

Niederalkyl oder Niederalkanoyl ist.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine allenfalls C-niederalkylierte 1-Azacycloalkylgnuppe mit 5-7 Ringgliedern oder Cycloalkylaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, N'-Niederalkyl-piperazino- oder N'-(Hydroxynieder alkyl)-piperazinogruppe bedeutet, RA für niedere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethylgruppen oder vorzugsweise Halogenatome, wie Brom- oder insbesondere Chloratome steht und Rlo ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom,

oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet und R für Wasserstoff oder eine C1¯4-Alkyl- oder C1 4-Alkanoylgruppe steht.

Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R3 bevorzugt in 2-Stellung steht und eine niedere Alkyloder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Bromoder insbesondere Chloratom, vor allem aber ein Wasserstoffatom bedeutet und -NR1R2 eine durch einen C3¯7-Cycloalkyl- rest mono-substituierte oder durch C1¯6-Alkyl- mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N'-Methylpiperazino-, N'-Aethyl-piperazino oder N'-(p-Hydroxyäthyl) piperazinogruppe darstellt.

Hierbei sind besonders diejenigen Verbindungen der Formel II von Bedeutung, worin R3 in 2-Stellung steht und NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, worin die Niederalkylreste 14 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet.

Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin R4 für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, vorzugsweise aber ein Chlor- oder vor allem ein Wasserstoffatom steht und -NR1R2 die Diäthylamino- oder Mono äthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylaminogruppe oder besonders die Monomethylaminogruppe bedeutet, vor allem das 9-(2-Hydroxy-3-methylaminopropyl)-9, 10-dihydro 9, 10-äthanoanthracen der Formel
EMI2.3
das z. B. an Herz und Hirn derRatte in einer subcutanen Gabe von 1 mg/kg, einer intravenösen Gabe von 0,5 mg/kg oder einer oralen Gabe von 10 mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme bewirkt.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannter Methode erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4
mit einer Verbindung der Formel X2-R2 (IVb) umsetzt, worin R,, R'os R"o, m, n, RA, Rto, Ae, R und R2 obige Bedeutungen haben, und einer der Reste X1 und X2 eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist und der andere NHR1 ist, wobei, wenn X2 NHRs ist, X1 auch mit OR zusammen Epoxy sein kann.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist vor allem eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, falls X2 eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist, oder einer Arylsulfonsäure, wie einer durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, z.B. die oben geannten, oder durch Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome ein-, zwei- oder mehrfach substituierten Benzolsulfonsäure, z.B. der p-Toluolsulfonsäure oder p Brombenzolsulfonsäure, oder einer Niederalkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.

,8-Hydroxyalkylamine der Formeln können z.B. auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IVa mit X1 gleich NH2 oder NHR1 mit einem gegebenenfalls entsprechend substituierten Aethylenoxyd erhalten werden.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck. Ein basisches Kondensationsmittel ist z.B. ein Alkalihydroxyd oder -carbonat, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, oder ein tertiäres Amin, z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Statt eines sekundären Amines kann auch ein es abgebendes Mittel, z. B.ein symmetrisch disubstituierter Harnstoff, verwendet werden. In diesem Fall arbeitet man zweckmässig unter Erhitzen und gegebenenfalls Hinzufürgen eines innerten Verdünnungsmittels, z. B. Diphenyläther oder Sand.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise erhaltene sekundäre in tertiäre Amine umwandeln, d.h. in erhaltene N-monosubstituierte Verbindungen der Formel I bzw. N'-unsubstituierte Piperazinogruppen Substituenten einführen, z.B. die oben genannten.

Die Umsetzung geschieht in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen der N-monosubstituierten Verbindung der Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem einzuführenden Substituenten entsprechenden Alkohols. Ein reaktionsfähiger Ester ist vor allem ein von einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Arylsulfonsäure oder einer Niederalkansulfonsäure, abgeleiteter Ester. Die Umsetzung kann aber auch mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Ameisensäure, erfolgen.

In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxygruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

In erhaltenen Verbindungen, die verätherte Hydroxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxygruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z.B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.

In erhaltenen Verbindungen, die eine freie Hydroxygruppe enthalten, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalogeniden- oder -anhydriden, allenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z.B. basischen Mitteln, wie den genannten, oder gegebenenfalls in Anwesenheit von Säuren, z.B. den oben erwähnten. Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die die in 2-Stellung des Propylrestes eine acylierte Hydroxygruppe tragen, den Acylrest abspalten. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit hydrolysierenden Mitteln, wie verdünnten Mineralsäuren, z.B.

Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, besonders Salzsäure oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.

In erhaltenen Verbindungen, die Mercaptogruppen enthalten, kann man die Mercaptogruppen zu Alkylsulfonylgruppen oxydieren. Die Oxydation erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Perverbindungen, wie Wasserstoffperoxyd oder Persäuren, insbesondere organischen Persäuren wie Peressigsäure oder einer Perbenzoesäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemisches einsetzt.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in Anoder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze.

Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andrerseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicylische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalcylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B.

die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können. je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z.B. Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z.B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen.

oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze. z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, gefolgt von der Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B.

die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs beispielsweise genannten oder besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe können. soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeu tischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B.

für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke.

Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert undloder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-. Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in (Welsiusgraden angege ben.

Beispiel I
Zu einer Lösung von 5,6 g 9-(2-Hydroxy-3-aminopropyl)9. 1()-dihyd}o-9, 10-äthano-anthracen in 50 ml Aethanol gibt man 7,0 g Methyljodid und erwärmt während zwei Stunden auf 609 Anschliessend dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in Aether. Die Aether-Lösung wird mit 2N Essigsäure extrahiert. Den sauren Extrakt stellt man durch Zugabe von 10-prozentiger Natronlauge alkalisch. Nach Ausschütteln mit Methylenchlorid und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt ein Öl, das man 5 ml Aethanol löst. Zu dieser Lösung gibt man 1,5 g Methansulfonsäure. Auf Zusatz von Aether beginnt die Kristallisation.

Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Aethanol-Aether erhält man das Methansulfonat des 9-(2 Hydroxy- 3-dimethylamino-propyl)-9. 1 0-dihydro-9, 10- äthanoanthracens vom Smp. 185-186.

Die freie Base schmilzt bei 118-121 .

Beispiel 2
18 g 9-(2.3-Epoxy-propyl)-9. 10-dihydro-9, 10-äthano-anthracen werden mit 20 g Methylamin in 150 ml Aethanol während 5 Stunden auf 90 erwärmt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Aether und extrahiert mit 2N Essigsäure. Der saure Extrakt wird hierauf durch Zugabe von 10-prozentigerNatronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Aethers bleibt 9-(2-Hydroxy-3methylaminopropyl)-9.10-dihiydro-9. 10-äthano-anthracen zurück, dessen Hydrochlorid bei 237-239 schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Epoxyd kann wie folgt hergestellt werden:
In eine Lösung von 46 g 9-(Chlorcarbonylmethyl)-9. 10 dihydro-9.1 O-äthano-anthracen in 200 ml Xylol gibt man 10 g 10-prozentiger Palladium Kohle, die mit Chinolin-Schwefel vergiftet ist, und leitet dann bei 120"Wasserstoff ein. Nach 7 Stunden filtriert man den Katalysator ah und dampft im Vakuum ein. Dem Rückstand löst man in Methylenchlorid und extrahiert mit Sodalösung. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird diese getrocknet und eingedampft. Es bleibt der rohe 9,10-Dihydro-9.10-äthano-9-anthrylacetaldehyd zurück.

Zur Überführung des Aldehyds in das Epoxyd werden 19,6 g Trimethyloxosulfoniumjodid zu 2,2 g Natriumhydrid in 175 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Nach beendeter Wasserstoff-Entwicklung tropft man eine Lösung von 21 g des rohen 9,10-Dihydro-9,10-äthano-9-anthryl-acetaldehyds in 35 ml Dimethylsulfoxyd zu und rührt während 20 Minuten bei Zimmertemperatur und anschliessend während 30 Minuten bei 55-60 . Das Reaktionsgemisch wird nun in 300 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wird abgetrennt und eingedampft. Es bleibt das rohe 9-(2.3-Epoxypropyl)-9.10-dihydro-9.10-äthano-anthra- cen als zähes Öl zurück.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer 9-(2-OR-3-Aminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracene der allgemeinen Formel EMI4.1 worin die Symbole R1 > , R r > . R tur niedere Alkylreste oder für Wasserstoff stehen, wobei höchstens eines der Symbole von Wasserstoff verschieden Ist und R1 und IR unabhängig voneinander Alkylreste, Hydroxy- oder Amino-alkylreste.

Alkenyl-. unsubstituierte oder ein-. zu ei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere C) cloalkyl- oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte oder ein-, wei- oder mchrf.lch niederalky l-sub- stituierte niedere C-ycloalkyl- oder -aliv .-nx l-alky Ireste, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 1-Azacycloalkyl- oder 1 -Azacycloalkenylrest bedeuten, der 4-- 8 Ringglieder enthält und durch Phenyl. Hydroxy.

Oxo u!zd oder Amino substituiert sein kann, oder einen 1-Aza-oxa-. I-Aza-thia- oder l-Aza- azacycloalkylrest bedeuten, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Phensl-, Hydroxy-, Oxo- und oder Amino substituiert sein kann, und wobei R ausserdem Wasserstoff bedeuten kann, n und m ganze Zahlen von 14 bedeuten. die Reste RA unabhÅan- gig voneinander Wasserstoff. niedere Alk'l-. Alkoxy-. Alkenyloxy- oder Alkylmereaptogruppen. niedere Alkylsulfonyl- oder Alkanol Igruppen.

Trifluormethylgruppen oder Halogenatome bedeuten, Rlo ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gegebenenfalls in 1 und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten 1,2-Aethylenrest bedeutet. und R Wasserstoff, Phenylniederalkyl. Niederalkenyl.

Niederalkyl oder Acyl ist. und ihren Salzen. dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9,1 ()-Aethanvanthracen der Formel EMI4.2 mit einer Verbindung der Formel X2-R2 (IVb) umsetzt, worin R,, Ro, R"o, m, n, RA, R10, Ae, Rund R2 obige Bedeutungen haben, und einer der Reste X1 und X2 eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist und der andere NHR, ist, wobei, wenn X2 -NHR1 ist, X1 auch mit OR zusammen Epoxy sein kann.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe vor allem eine mit einer Halogenwasserstoffsäure, Arylsulfonsäure oder Niederalkansulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene sekundäre Amine, durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem einzuführenden Substitwnten entsprechenden Alkohols oder durch Umsetzen mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, in tertiäre Amine umwandelt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit freier Hydroxygruppe acyliert oder veräthert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit acylierter Hydroxygruppe, diese in die freie Hydroxygruppe umwandelt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit verätherter Hydroxygruppe, diese in die freie Hydroxygruppe umwandelt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in die Salze überführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche í, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.1 herstellt, worin R3 eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe.

eine Trifluormethylgruppe. ein Brom- oder Chloratom oder ein Wasserstoff bedeutet und -NR,R2 eine durch einen C37- Cycloalkylrest monosubstituierte oder durch C,¯6-Alkylmono oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls Cniederalkylierte Pyrrolidino-. Piperidino-. Morpholino-. N' Methyl-piperazino-, N'-Aethyl-piperazino oder N'-(ss Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe darstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6. dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.2 herstellt, worin R4 für eine Methoxygruppe. eine Trifluormethylgruppe, ein Chlor- oder ein Wasserstoffatom steht und NR,R2 die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe die Dimethylaminogruppe oder die Monomethylaminogruppe bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.3 herstellt. worin Ae gleich 1 .2-Aethylen ist und R < gleich Wasserstofh)der Methyl ist.