CH549036A

CH549036A - Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepin-derivaten.

Info

Publication number: CH549036A
Application number: CH1485273A
Authority: CH
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1970-06-23
Filing date: 1970-06-23
Publication date: 1974-05-15

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7-nieder-Alkanoylbenzodiazepinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin B Methylen (-CR2-) oder Carbonyl
EMI1.2
R1 niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und R3 und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.

Der Ausdruck niederes Alkyl bezieht sich auf geradket tige und verzweigte Ketten mit 14, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl. Der Ausdruck Halogen bezieht sich auf alle 4 Glieder, d.h. Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bei dem in dieser Beschreibung verwendeten Ausdruck niederes Alkanoyl handelt es sich um den Acylteil einer niederen Alkancarbonsäure, z.B.

Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentylcarbonyl, Isopropionyl, Caproyl und dgl. Falls R2 Halogen ist, so ist der Substituent vorzugsweise in 2-Stellung des 5-Phenyl-Rings vorhanden und ist vorzugsweise Fluor. Wenn Rl und R3 der Formel I niederes Alkyl bedeuten, so sind niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Methyl, bevorzugt. Aus dem Vorstehenden ergibt sich, dass die besonders bevorzugten Verbindungen solche sind, worin R, Methyl, R3 Methyl und/ oder R2 Wasserstoff oder Fluor in 2-Stellung des 5-Phenylringes sind. R4 ist vorzugsweise Wasserstoff.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin B, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben, N,-niederal- kyliert.

Verbindungen der Formel II können durch an sich bekannte Verfahrensmassnahmen in entsprechende Verbindungen der Formel I umgewandelt werden. Z.B. kann man Verbindungen der Formel II zuerst mit Hilfe von Natriummethoxyd, Natriumhydrid oder dgl. in das 1-Natriumderivat überführen und dieses erhaltene Derivat sodann unter Verwendung üblicher Alkylierungsmittel, wie Methyljodid, Äthyljodid, Dimethylsulfat und dgl., alkylieren. Die Alkylierung wird zweckmässigerweise in Gegenwart irgendeines üblichen inerten organischen Lösungsmittelsystems durchgeführt, wobei man ein oder mehrere inerte organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol und N-Methylpyrrolidin oder dgl., verwendet.

Verbindungen der Formel II können durch eine Vielfalt von Verfahren erhalten werden, welche alle vom entsprechenden 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel
EMI1.4

<SEP> HH2
<tb> nieder <SEP> Alkn06-, <SEP> A
<tb> <SEP> nieder <SEP> A1koy
<tb> <SEP> R2
<tb> worin R2 obige Bedeutung hat, ausgehen. Verbindungen der Formel A können mit Hilfe des folgenden 4-Stufenverfahrens hergestellt werden.

In der ersten Stufe dieses Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel A wird ein p-niederes Alkylanilin mit einem Benzoylhalogenid oder einem Halobenzoylhalogenid, vorzugsweise mit der Halogruppe in o-Stellung, in Gegenwart eines Katalysators, wie Zinkchlorid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R2 obige Bedeutung hat, und R3 niederes Alkyl ist, übergeführt. Bevorzugte Benzoylhalogenide sind Benzoylchlorid, o-Chlorbenzoylchlorid, o-Fluorbenzoylchlorid und dgl.

Die Reaktion des Benzoylhalogenides mit dem niederen Alkylanilin in Gegenwart von Zinkchlorid wird zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Es ist besonders bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur über etwa 1300 vorzunehmen. Die Reaktion soll in wasserfreiem Medium durchgeführt werden. Man kann sie deshalb in Abwesenheit irgendeines Lösungsmittels - abgesehen von den Reaktanden selbst oder alternativ dazu - in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder dgl., durchführen. Zweckmässigerweise verwendet man Benzoylhalogenid selbst als Reaktionsmedium.

In der zweiten Stufe des Verfahrens zur Herstellung von Benzophenonen der Formel A wird die erhaltene Verbindung der Formel B in die entsprechende Verbindung umgewandelt, welche eine geeignete Stickstoffschutzgruppe am Anilinstickstoff aufweist. Diese Gruppe schützt das Stickstoffatom der 2 Aminofunktion solange von der Teilnahme an weiteren Reaktionen, wie dies erwünscht ist. Stickstoffschutzgruppen sind bekannt; Beispiele dafür sind niedere Alkanoylgruppen, welche man mittels Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid und dgl.

einführt. Es ist zweckmässig, die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Äther, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und dgl., durchzuführen. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für die Durchführung dieser Reaktionsstufe. Man kann deshalb die Reaktion bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchführen; es ist jedoch von Vorteil, Rückflussbedingung anzuwenden.

Die dritte Stufe zur Herstellung von Verbindungen der Formel A besteht darin, dass man die von der zweiten Stufe erhaltene geschützte Verbindung oxidiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Oxidation unter Verwendung einer gepufferten Lösung von Kaliumpermanganat als Oxidationsmittel durchgeführt. Es ist selbstverständlich, dass andere Oxidationsmittel eingesetzt werden können, welche die niedere Alkylgruppe in 5-Stellung in eine niedere Alkanoylgruppe umwandeln. Oxidation mit Kaliumpermanganat erhält man durch Behandlung mit einer verdünnten wässrigen Lösung (0,1-5 %) von Kaliumpermanganat. Es ist zweckmässig, dass für jedes Mol der zu oxidierenden Verbindung etwa 14 Mole Permanganat im Reaktionsgemisch vorhanden sind.

Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 800, vorteilhafterweise zwischen etwa 50 und etwa 700 durchgeführt. Da diese Reaktionsstufe mit einem Überschuss von Wasser durchgeführt wird, das von der verdünnten wässrigen Lösung des Permanganats stammt, kann dieser Überschuss als Reaktionsmedium dienen. Man kann jedoch andere geeignete Lösungsmittel als Reaktionsmedium einsetzen. Obwohl vorstehend angegeben ist, dass man mit Vorteil Kaliumpermanganat einsetzt, ist es selbstverständlich, dass andere Permanganate, wie Lithium, Natrium, Calcium- und Magnesiumpermanganat, in ähnlicher Weise Verwendung finden können.

In der vierten Stufe des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel A wird die in der dritten Stufe erhaltene Verbindung Hydrolysebedingungen unterworfen, um die 2-Aminogruppe freizusetzen. Standardhydrolysemittel können verwendet werden, z.B. wassermischbare Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol und dgl., in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, oder einer Base, wie Alkalihydroxyd, vorzugsweise Natriumhydroxyd.

Aus den vorstehenden Ausführungen geht hervor, dass man durch das beschriebene 4-Stufenverfahren Verbindungen der Formel A erhält, worin der niedere Alkanoylrest zwei und mehr Kohlenstoffatome aufweist. Entsprechende 5-Formylderivate können durch Oxidation eines 5-Methylbenzophenons mit einem Cerisalz erhalten werden, wie es nachstehend im Detail beschrieben ist.

5-Acyl-benzophenone der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R2 und R3 obige Bedeutung haben und P irgendein geeignetes Stickstoffatom schützendes System bedeutet, können auch hergestellt werden, indem man das entsprechende 5nieder-Alkyl-benzophenon mit einem Cerisalz behandelt.

In der Formel D ist eine Gruppierung P vorhanden. Diese Gruppe ist als geeignete Stickstoff schützende Gruppe definiert. Diese Gruppe dient dazu, das Stickstoffatom der 2 Aminofunktion einer Verbindung der Formel D von der Teilnahme an der Reaktion mit dem Cerisalz zu schützen, um unerwünschte Nebenprodukte zu vermeiden. Stickstoffschutzgruppen sind bekannt und können durch eine niedere Alkanoylgruppe symbolisiert werden, die man durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid und dgl. erhält. In der Literatur sind jedoch eine Vielzahl von Stickstoffschutzgruppen beschrieben, welche für den Fachmann ohne weiteres auf den vorliegenden Fall angewendet werden können.

Vorzugsweise wird das 5-nieder-Alkyl-benzophenon zu einem geeigneten inerten Reaktionsmedium zugesetzt und dazu ein Cerisalz zugefügt. Als geeignetes inertes Reaktionsmedium kann man inerte organische Lösungsmittel, wie gesättigte Fettsäuren mit 1-7 Kohlenstoffen, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder dgl., oder verdünnte wässrige Mineralsäuren, wie verdünnte Salpetersäure, verwenden. Es sollte klar sein, dass die einzige Forderung, die an das inerte organische Lösungsmittel gestellt wird, darin besteht, dass die darin gebildeten Ceriionen stabil sind, sowie dass sowohl das Cerisalz als auch das Ausgangsmaterial darin löslich sind. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass eine Unzahl von Lösungsmitteln für diesen Zweck geeignet ist.

Beispiele für Cerisalze, die eingesetzt werden können, sind Ceriammoniumnitrat, Cerinitrat, Cerisulfat und andere geeignete Cerisalze.

Obwohl die Temperatur kein kritischer Faktor bei der Durchführung dieser Variante ist, so ist es jedoch bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 50, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchzuführen.

Aus dem Vorstehenden geht hervor, dass die Art der Durchführung der Reaktion keine vordringliche Bedeutung hat; sie wird daher weitgehend von Zweckmässigkeitserwägun- gen abhängen. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels gemäss den vorstehenden Ausführungen durchgeführt. Die Verwendung des Lösungsmittels erlaubt üblicherweise die Durchführung der Reaktion in einer einfachen Weise und vermeidet die Verwendung aussergewöhnlicher Bedingungen, grossen apparativen Aufwand und dgl.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das 5-nieder Alkyl-benzophenon zu einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise eine niedere Fettsäure, wie Essigsäure, ist, zugefügt. Die erhaltene Lösung wird sodann mit dem Cerisalz, vorteilhafterweise Ceriammoniumnitrat, gelöst in Wasser versetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung lässt man bei Raumtemperatur stehen. Das gebildete Produkt der Formel D wird sodann isoliert.

Die Verbindungen der Formel D können in 7-nieder-Alkanoyl-benzodiazepine umgewandelt werden, wie vorstehend beschrieben ist.

Wie vorstehend angegeben, kann das erhaltene 2-Amino-5niedere Alkanoylbenzophenon der Formel A in die entsprechende Verbindung der Formel II durch eine Vielzahl von Verfahren übergeführt werden.

Z.B. kann das erhaltene 2-Amino-5-niedere Alkanoylbenzophenon der Formel A mit einem eine Halo-nieder-Alkanoylgruppe abgebenden Reagens der Formel
EMI3.1

<tb> <SEP> R4
<tb> <SEP> I
<tb> Y-CH-CO-Halogenid,
<tb> worin Y Halogen, Phthalimido, niederes Alkylsulfonyloxy, z.B.

Mesyloxy, oder eine Phenylsulfonyloxygruppe, wie Benzolsulfonyloxy oder Tosyloxy, ist, umgesetzt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2

<tb> <SEP> Y
<tb> <SEP> I=oCKY
<tb> <SEP> N <
<tb> nieder <SEP> Alkanol <SEP> C <SEP> 0
<tb> <SEP> 2
<tb> worin R2, R4 und Y die obige Bedeutung haben, erhält. Geeignete Halogen-nieder-alkanoylhalogenide (d.h. worin Y Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod ist), sind vor allem Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid, Bromacetylchlorid, Brompropionylchlorid und dgl. Aus dem Vorstehenden folgt, dass die Halogensubstituenten der angegebenen Halo-niederalkanoylhalogenide vorzugsweise Chlor oder Brom sind.

Repräsentative Verbindungen der Formel
EMI3.3

<tb> <SEP> R4
<tb> <SEP> I
<tb> Y <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CO <SEP> - <SEP> Halogenid,
<tb> worin Y niederes Alkylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy ist, sind Mesyloxyacetylchlorid und Tosyloxyacetylchlorid. Dieser Verfahrensschritt wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Ather, Methylenchlorid und dgl., durchgeführt. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für die Durchführung dieser Reaktion. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man jedoch erhöhte Temperaturen, z.B. die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
EMI3.4

EMI3.5

worin B, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, ohne Isolierung zum entsprechenden 7-nieder-Alkanoylbenzodiazepin der Formel II cyclisiert. Die Verbindung der Formel III bedarf nämlich keiner Isolierung vor der Cyclisation, d.h. der Ringschluss zur Verbindung der Formel II wird im Reaktionsgemisch vollzogen, in welchem die Verbindung der Formel III hergestellt wird, ohne dass man diese isoliert oder dass man die Reaktionsfolge unterbricht. Man kann z.B.

die Haloacylamidoverbindung der Formel C oder eine Mesyloxyacylamidoverbindung der Formel C oder eine Tosyloxyacyl amidoverbindung der Formel C zu einer niederen Alkanolsuspension von Ammoniak, z. B. äthanolischem Ammoniak oder methanolischem Ammoniak, zusetzen und in der Folge nach mehreren Stunden, z.B. über Nacht, das entsprechende 7nieder-Alkanoylbenzodiazepin der Formel II abtrennen. Die Cyclisation kann durch Erhitzen beschleunigt werden.

In einer anderen Ausführungsform kann man - anstelle von methanolischem Ammoniak - die Verbindung der Formel C, worin Y Halogen, eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Phenylsulfonyloxygruppe darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, einem Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dgl., lösen und die erhaltene Lösung mit flüssigem Ammoniak behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel III erhält. Die erhaltene Verbindung der Formel III entweder im rohen oder gereinigten Zustand - kann unter Bildung einer Verbindung der Formel II in der vorstehenden Weise cyclisiert werden.

Verbindungen der Formel C, worin Y eine Carbobenzoxyaminogruppe darstellt, kann man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel A mit einem Carbobenzoxyglycylierungsmittel, wie Carbobenzoxyglycin, Carbobenzoxyglycinanhydrid und Carbobenzoxyglycylhalogenid, erhalten. Die Carbobenzoxyglycylierung kann bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Carbobenzoxyglycylierung durch Kondensation von Carbobenzoxyglycin mit einer Verbindung der Formel A in Gegenwart von N,N-disubstituiertem Carbodiimid vorgenommen. Die Reaktion kann z.B. bei einer Temperatur zwischen etwa 0o und etwa 50, vorzugsweise bei einer leicht über Raumtemperatur liegenden Temperatur, vorgenommen werden.

Es ist von Vorteil, dass ein Lösungsmittel bei der Reaktion zugegen ist; zu den Lösungsmitteln, welche für diesen Zweck Verwendung finden können, gehören organische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril und dgl., und auch Wasser und Mischungen davon.

Die erhaltene Verbindung der Formel C, worin Y Carbobenzoxyamino ist (z.B. ein 2-Carbobenzoxyglycylamino-5acetyl-benzophenon) kann durch Behandeln mit einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure in eine Verbindung der Formel III umgewandelt werden. Diese Behandlung bewirkt die Spaltung einer der Amidbindungen der Carbobenzoxyglycylaminokette, so dass man eine Verbindung der Formel III erhält. Vorzugsweise verwendet man bei dieser Reaktion Bromwasserstoffsäure als Halogenwasserstoffsäure. Andere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, können ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion kann sowohl im wässrigen als auch im wasserfreien Milieu durchgeführt werden. Sie kann bei Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur vorgenommen werden.

Die erhaltene Verbindung der Formel III kann in die entsprechende Verbindung der Formel II in der vorstehend angegebenen Weise umgewandelt werden.

Gemäss einer anderen Ausführungsform dieses Verfahrensaspektes wird ein 2-Carbobenzoxyglycylamino-benzophenon mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Bromwasserstoffsäure, in Gegenwart von Essigsäure behandelt und das rohe Reaktionsprodukt mit Alkali auf einen pH-Wert von mindestens 7, d.h. mindestens bis zur Neutralität, gebracht. Auf diese Weise kann man eine Verbindung der Formel C, worin Y Carbobenzoxyamino ist, direkt in eine Verbindung der Formel II umwandeln, ohne dass man das Zwischenprodukt der Formel III isoliert. Zum Alkalischstellen können entweder starke oder schwache Basen benützt werden, z.B. Ammoniak, Natriumcarbonat, Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dgl.

In einer weiteren Ausführungsform erhält man Verbindungen der Formel C, worin Y Phthalimido ist, in dem man eine Verbindung der Formel A mit einem Phthalimidoacetylhalogenid (vorzugsweise Bromid oder Chlorid) oder ein a-niederes Alkylderivat davon in Gegenwart oder in Abwesenheit eines alkalischen Halogenwasserstoffsäure-Bindemittels behandelt.

Die Kondensation wird zweckmässigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, in Pyridin oder dgl. durchgeführt. Ein bevorzugter Temperaturbereich für diesen Verfahrensaspekt liegt zwischen etwa Raumtemperatur und etwa Rückflusstemperatur des benützten Lösungsmittels.

Die Verbindungen der Formel C, worin Y Phthalimido ist, kann man auch durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel C, worin Y Halogen, niederes Alkylsulfonyloxy und Arylsulfonyloxy ist, dadurch erhalten, dass man es mit einem Alkalisalz vom Phthalimid (z.B. Phthalimidkalium) umsetzt.

Die erhaltene Verbindung der Formel C, worin Y Phthalimido ist, kann in die entsprechende Verbindung der Formel III umgewandelt werden, indem man die erstere mit Hydrazinhydrat behandelt. Zweckmässigerweise wird diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt setzt man eine oder mehrere Moläquivalente Hydrazinhydrat pro Moläquivalent einer Verbindung der Formel C, worin Y Phthalimido ist, ein. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für die erfolgreiche Durchführung dieser Verfahrensvariante, jedoch sind erhöhte Temperaturen, vorzugsweise bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt.

Auch ist es zur Erzielung guter Ausbeuten von Vorteil, wenn man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, durchführt. Auf diese Weise erhält man eine Verbindung der Formel III, die direkt zu entsprechenden Verbindungen der Formel II umgewandelt werden kann, ohne dass man diese Verbindung der Formel III isoliert oder die Reaktion vor dem gewünschten Benzodiazepin-2-on der Formel II unterbricht.

In einer alternativen Verfahrensweise wird eine Verbindung der Formel C, worin Y Halogen oder niederes Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy ist, mit einem ein Azid freisetzenden Reagens behandelt. Repräsentative Beispiele für derartige Azidgruppen freisetzende Mittel bestehen in Alkaliaziden, z.B.

Natriumazid, Kaliumazid, Lithiumazid, und Erdalkaliaziden, wie Calciumazid, Ammoniumazid und dgl., vorzugsweise Natriumazid, wobei man das entsprechende Azid der Verbindung der Formel C erhält. Bei dieser Verfahrensführung wird eine Verbindung der Formel C zu einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol, einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder dgl., zugesetit. Zur erhaltenen Lösung wird das Azid freisetzende Mittel zugefügt und die erhaltene Lösung sodann auf eine Temperatur erhitzt, die zwischen leicht über Raumtemperatur und etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegt.

Das erhaltene Azid wird sodann selektiv durch katalytische Hydrierung reduziert, wobei man übliche verfügbare Reduktionssysteme verwendet, welche Katalysatoren enthalten können, wie Raney-Nickel, Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium, Platin und dgl. Auf diese Weise erhält man die entspre chende Verbindung der Formel III. Die katalytische Hydrierung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran, vorgenommen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erhaltene Verbindung der Formel III ohne Isolierung aus der Reaktionsmischung, in der sie hergestellt wurde, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel wie Äthanol, Methanol und dgl., gelöst und sodann zur entsprechenden Verbindung der Formel II in der vorstehend angegebenen Weise cyclisiert.

In einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrensaspektes kann das soeben diskutierte Azid direkt aus einer Verbindung der Formel C durch Umsetzung einer derartigen Verbindung mit einer Verbindung der Formel
EMI5.1
(z.B. Azidoacetylchlorid) bei einer Temperatur zwischen etwa l und etwa 500C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel III, worin B Methylen ist, können durch Behandeln eines Benzophenons der Formel A mit einem Äthylendihalogenid und anschliessender Behandlung mit Ammoniak in Analogie zu dem soeben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin B Carbonyl ist, gewonnen werden.

Ausserdem können Benzophenone der Formel A mit einem Phthalimidoäthylhalogenid umgesetzt werden, worauf das gebildete 2-(Phthalimidoäthylamino)-benzophenon mit Hydrazinhydrat behandelt eine Verbindung der Formel III liefert, worin B Methylen ist.

Eine weitere Methode besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel A mit einem Benzamidoäthylhalogenid behandelt und das gebildete 2-(Benzamidoäthylamino)-benzophenon mit Salzsäure in eine Verbindung der Formel III überführt, worin B Methylen ist.

Aus dem Vorstehenden ergibt sich deutlich, dass auch eine Verbindung der Formel III, worin B Methylen ist, vor der Cyclisation zu einer Verbindung der Formel II nicht isoliert werden muss in Analogie zu dem, was ausführlich hinsichtlich Verbindungen der Formel III gesagt wurde, worin B Carbonyl ist.

Verbindungen der Formel I sind antikonvulsiv, muskelrelaxierend und sedativ wirksam. Solche Verbindungen können in pharmazeutische Präparate unter Benützung geeigneter pharmazeutischer Trägerstoffe übergeführt werden und können enteral oder parenteral entsprechend den Erfordernissen der pharmakologischen Situation angewendet werden.

Z.B. hat eine Verbindung der Formel I, worin B Carbonyl ist und R1 und R3 je Methyl und R2 und R4 je Wasserstoff sind, Aktivität im Metrazoltest gezeigt bei einer Dosierung von etwa 12 mg/kg. Eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin B Methylen ist, hat Aktivität im Metrazoltest bei einer Dosierung von etwa 25 mg/kg gezeigt.

Die neuen Verbindungen der Formel I können in pharmazeutische Gebrauchsformen einverleibt werden, welche etwa 0,5 mg bis etwa 200 mg Aktivsubstanz enthalten, wobei die Dosierung der zu behandelnden Spezies und den individuellen Erfordernissen angepasst wird. Parenterale Formulierungen werden üblicherweise weniger Aktivsubstanz als Präparate zur oralen Verabreichung enthalten. Die neuen Verbindungen gemäss dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterialien in vielen Dosierungsformen eingesetzt werden.

Z.B. kann man feste Präparate für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Emulsionen, Suspensionen und dgl., einsetzen. Feste Präparate können einen anorganischen Trägerstoff, wie Talk, oder einen organischen Trägerstoff, wie Milchzucker, Stärke, enthalten. Zusätze, wie Magnesiumstearat (ein Gleitmittel) können ebenfalls eingesetzt werden. Flüssige Präparate, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, können die üblichen Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser, ein Suspensionsmittel, wie Polyäthylenglykole, pflanzliche Öle und dgl. Sie können auch zusätzliche andere Bestandteile enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Ausserdem können sie andere therapeutisch wertvolle Substanzen in Kombination enthalten.

Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
2,96 g (10 mMol) 7-Acetyl-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl) 2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 540 mg (11 mMol) einer 579 Dispersion von Natriumhydrid in Öl zugegeben.

Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff in einem Eisbad gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird (15-20 Min.).

Nun werden 1,85 g (0,013 Mol) Methyljodid zugefügt und das Gemisch 15 Stunden bei - 5O bis - 10C aufbewahrt.

Nach dem Ausschütteln mit Wasser und Benzol wird die organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen eingedampft. Durch Kristallisieren aus Methylenchlorid/Petroläther erhält man 7-Acetyl- 1 ,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)- 1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als gelbe Prismen vom Smp. 117-119,50C.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:
567 g (3,57 Mol) o-Fluorbenzylchlorid werden auf 150C erhitzt und langsam 194 g (1,60 Mol) p-Äthylanilin zugegeben. Nachdem die Temperatur auf 170180oC erhöht worden ist, werden 327 g (2,40 Mol) Zinkchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Ohne Abkühlung werden vorsichtig 800 ml 3 N Salzsäure zugegeben. Die wässrige Schicht wird abdekantiert. Der Rückstand wird dreimal gewaschen mit Portionen zu 800 ml siedendem Wasser und dann in 360 ml Eisessig gelöst, mit 280 ml Wasser und 520 ml konz. Schwefelsäure verdünnt und während 4,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 10 N Natronlauge basisch gestellt. Das Reaktionsprodukt wird mit 4-5 1 Methylenchlorid extrahiert, welches wiederum mit je einem Liter 3 N Natriumhydroxyd, 3 N Salzsäure und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Das Methylenchlorid wird abgedampft und der Rückstand (252,5 g, 1,03
Mol rohes 2-Amin-5-äthyl-2 -fluorbenzophenon) in 300 ml Benzol gelöst. 106 g (1,03 Mol) Essigsäureanhydrid werden zugefügt und die Mischung 45 Min. zum Rückfluss erhitzt.

Die
Reaktionsmischung wird abgekühlt und konzentriert. Der
Rückstand in 50 ml Athylacetat gelöst und nochmals zur Trockne eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird angeimpft. 118,5 g (26% Ausbeute für beide Schritte, bezogen auf p-Athylanilin)-Äthyl-2 -(2-fluorbenzoyl)-acetanilid mit dem
Schmelzpunkt 121-1230C werden erhalten.

Ein 5-1-Kolben wird mit 4 1 Wasser, 64,2 g (0,250 Mol)
Magnesiumnitrat, 28,53 g (0,100 Mol) 4-Äthyl-2--(2-fluor- benzoyl)-acetanilid und 39,6 g (0,250 Mol) Kaliumpermanga nat beschickt. Diese Suspension wird während 46 Stunden bei 600 + 20 gerührt, darauf abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird in 600 ml Äthanol zum Sieden erhitzt und die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt. Einengen und Abkühlen der äthanolischen Lösung ergeben 17,4 g (58%) 4'-Äthyl- 21-(2-fluorbenzoyl)-acetanilid.

2,993 g (10,0 mMol) 4l-Acetyl-2X-(2-fluorbenzoyl)-acetanilid werden in 100 ml Äthanol gelöst, darauf 100 ml 2 N Natriumhydroxid zugefügt und die Lösung 3,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird und beim Kristallisieren aus Äthanol 2,15 g (84%)
5-Acetyl-2-amino-2/-fluorbenzophenon als gelbe Prismen vom
Schmelzpunkt 1751780C ergibt.

14,10 g (55,0 mMol) 5-Acetyl-2-amino-2'-fluorbenzophe- non werden in 220 ml Benzol gelöst, 22,10 g (110 mMol) Bromacetylbromid zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit eiskalter 3 N Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Acetonitril und ergibt 15,2 g (73%) 4!-Acetyl- 2-brom-2S-(2-fluorbenzoyl)-acetanilid mit dem Schmelzpunkt 137140o.

Zu 200 ml flüssigem Ammoniak, gekühlt in einem Trockeneis-Aceton-Bad werden 4,569 g (12,1 mMol) 4/-Acetyl-2brom-2'-(2-fluorbenzoyl)-acetanilid, welche vorher in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst wurden, zugegeben. Nachdem die Mischung während 5 Stunden bei der Rückflusstemperatur von Ammoniak gerührt wurde, wird der überschüssige Ammoniak langsam über Nacht abgedampft. Die Lösung wird darauf zum Trocknen eingedampft, der Rückstand in 200 ml Äthanol gelöst und 5 Stunden unter Rückflussbedingungen geheizt.

Nach Eindampfen zum Trocknen wird der Rückstand mit Methylenchlorid und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Aus Acetonitril kristallisieren 2,97 g (82,5%) 7-Acetyl-1 ,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)- 2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on in Form von schwach gelben Prismen mit dem Schmelzpunkt 214216o.

Analog zu dem obigen Beispiel können folgende Verbindungen hergestellt werden:
7-Acetyl-2,3-dihydro- 1-methyl-5-phenyl- lH-1,4-benzo- diazepin (Smp. 109-1130 aus Methylenchlorid/Petroläther) 7-Acetyl- 1,3 -dihydro- 1 -methyl-5 -phenyl-2H- 1 ,4-benzo- diazepin-2-on (Smp. 120125O, annähernd weisse Prismen aus Methylenchlorid/ thyläther) .

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI6.1 worin B eine Methylen- oder Carbonylgruppe, Rl niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und R3 und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin B, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, Nl-niederalkyliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R4 Wasserstoff bedeutet, Nl-niederalkyliert.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Halogen in 2-Stellung des 5-Phenylringes ist.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Fluor ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.

5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Acetyl-2,3-dihydro- 1 -methyl-5-phenyl- 1H- 1,4-benzodiazepin herstellt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Acetyl- 1 ,3-dihydro- 1 -methyl-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on herstellt.