CH549040A - Verfahren zur herstellung von 6-(2,6-difluorphenyl)-triazolobenzodiazepinen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 6-(2,6-difluorphenyl)-triazolobenzodiazepinen.Info
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-(2,6-Difluorphenyl)-triazolobenzodiazepinen der folgenden Formel EMI1.1 worin X die Trifluormethylgruppe, Chlor, Fluor, Brom, die Nitrogruppe, Wasserstoff oder Methylthio bedeutet. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt werden. Vor allem bezieht sich das erfindungsgemässe Verfahren auf die Herstellung von in 8-Stellung substituierten 1 -Methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s- triazolo[4,3-aj[ ,4]benzodiazepinen. Alle diese Verbindungen sind nützlich als hypnotische Mittel, Sedativa, Beruhigungsmittel und Entspannungsmittel für die Muskulatur mit insbesondere niedriger Giftigkeit. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.2 worin X die weiter oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel EMI1.3 kondensiert. Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können nach einer Methode von G.A. Archer und L.H. Sternbach im J. Org. Chem. 29, 231 (1964) und US Patent 3 422 091 hergestellt werden. Diese Ausgangsverbindungen kann man z.B. erhalten, indem man ein bekanntes, entsprechendes 7-X-1 ,3-Dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on mit Phosphorpentasulfid in Pyridin etwa 45 Minuten lang erhitzt (Archer et al., ibid.). Präparat 1 A. 2-Acetamido-5-chlor-2 ,6 -difluorbenzophenon Zu einer Lösung, die aus 114 g (1,0 Mol) m-Trifluorbenzol in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran bestand, und auf - 500C abgekühlt war und sich in einer Stickstoffatmosphäre befand, gab man unter Rühren 320 ml einer n-Heptanlösung von n Butyllithium, die 1,0 Mol der zuletzt erwähnten Verbindung enthielt. Man führte die Zugabe 50 Minuten lang aus und dann rührte man 2 Stunden lang bei einer Temperatur von mehr als - 50OC. Die kalte Lösung gab man dann unter Rühren 50 Minuten lang zu einer Lösung, die aus 187,8 g (0,97 Mol) 6 Chlor-2-methyl-4H-3,t-benzoxazin-4-on (J. Am. Chem. Soc. 70, 2423 [1948] in 1400 ml Benzol und 1000 ml Tetrahydrofuran bestand, bei einer Temperatur von 25oC. Man rührte die Mischung in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden lang und während dieser Zeit gab man 1000 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure hinzu. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und verworfen. Man filtrierte die organische Schicht, um suspendierte feste Substanzen zu entfernen und das Filtrat wurde anschliessend mit einer kalten, verdünnten, wässrigen Natriumhydroxydlösung gewaschen. Man erhielt dabei drei Schichten, eine leichtgefärbte wässrige Phase, eine dunkelbraune wässrige Phase und eine organische Phase. Die organische Phase wurde zuerst mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nachher konzentriert, wobei man 101 g eines halbfesten Stoffes erhielt, welchen man dann mit 2100 ml heisser Skellysolve B extrahierte. Durch Verdampfung des Extraktes erhielt man 39,9 g eines rohen Produktes, das einen Schmelzpunkt von 106 bis 1160C aufwies. Durch Umkristallisation dieses Materials aus Skellysolve B erhielt man gereinigtes 2-Acetamido-5-chlor-2.6--difluorbenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 1200C. Analyse für C1sHloCIF2NO2: C H Cl F N Berechnet 58,17 3,25 11,45 12,27 4,52 Gefunden 58,11 3,38 11,53 12,24 4,20 B. 2-Amino-5-chlor-2 6- -difluorbenzophenon Eine Suspension, die aus 4,2 g (0.014 Mol) 2-Acetamido-5chlor-2,6 -difluorbenzophenon in 350 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 350 ml Wasser bestand, wurde auf einem Wasserbad unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre solange gerührt, bis eine vollständige Lösung eingetreten war. Man kühlte diese Lösung ab und machte sie durch Zugabe von 50 %iger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch. Man entfernte den erhaltenen Feststoff durch Extraktion mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man kristallisierte den Rückstand aus Cyclohexan um und erhielt 2,4 g 2-Amino-5-chlor-2 6- -difluorbenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 1050C. Analyse für Cl3HloCIF2NO C H Cl F N Berechnet 58,33 3,01 13,24 14,20 5,23 Gefunden 58,33 3,29 13,31 14,87 5,14 C. 2-(2-Bromacetamido)-5 -chlor-2',6'-difluorbenzophenon Zu einer Lösung aus 2,7 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-chlor 2 ,6t-difluorbenzophenon in 100 ml Benzol, durch welches man einen schnellen Strom von Stickstoff hindurchleitete, gab man 3,03 g (0,015 Mol) Bromacetylbromid. Kurz nach beendeter Zugabe bildete sich ein Niederschlag. Man entfernte das Benzol durch Verdampfen und kristallisierte den erhaltenen festen Rückstand aus Cyclohexan um, wobei man 3,4 g 2-(2 Bromacetamido)-5-chlor-2 ,6/-difluorbenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 1460 bis 147,5oC erhielt. Analyse für C15H9BrCIF2N02 C H Br Cl F N Berechnet 46,36 2,33 20,56 9,12 9,78 3,60 Gefunden 46,46 2,48 20,68 9,21 9,49 3,82 D. 2-(2-Aminoacetamido)-5-chlor-2,6-difluorbenzophenon Man gab 350 ml flüssigen Ammoniak zu einer Lösung, die aus 26 g (0,067 Mol) 2-(2-Bromacetamido)-5-chlor-2fi,6/- difluorbenzophenon in 350 ml Methylenchlorid bestand. Man rührte die Lösung unter Rückfluss 5 Stunden lang und dann anschliessend rührte man noch etwa 16 Stunden lang, während überschüssiges Ammoniak verdampfte. Die Methylenchloridlösung wurde filtriert, um feste Substanzen zu entfernen, und anschliessend dampfte man zur Trockne ein. Man kristallisierte den Rückstand aus 2 1 Cyclohexan um und erhielt 19,4 g 2-(2 Aminoacetamido)-5-chlor-2 ,6 -difluorbenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 1330 bis 135oC. Analyse für ClsHllCIF2N202 C H Cl F N Berechnet 55,48 3,42 10,92 11,70 8,63 Gefunden 56,69 3,99 11,19 11,06 8,34 E. 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl) 2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on Man erhitzte eine Lösung, die aus 21,0 g (0,065 Mol) 2-(2 Aminoacetamido)-5-chlor-2/,6/-difluorbenzophenon in 300 ml Pyridin bestand, am Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang. Man entfernte das Pyridin durch Verdampfen. Der Rückstand wurde mit Skellysolve B gewaschen und umkristallisiert, zuerst aus Äthylacetat- Skellysolve B und dann aus Äthylacetat. Es schieden sich dreimal Kristalle aus, zuerst 11,7 g mit einem Schmelzpunkt von 2480 bis 246oC und schliesslich 1,3 -Dihydro-7-chlor-5 -(2,6-difluorphenyl)2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Analyse für Cl5H9ClF2N2O C H Cl F N Berechnet 58,74 2,96 11,56 12,39 9,14 Gefunden 58,89 2,78 11,39 11,72 8,95 Man konnte feststellen, dass dieses Material 1,9% Solvations-Äthylacetat enthielt. Durch Umkristallisation des solvierten Materials aus Äthanol konnte man nicht-solvatiertes 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhalten. Präparat 2 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)- 2H-1 ,4-benzodiazepin-2-thion Eine Lösung, die aus 7,65 g (0,025 Mol) 1,3-Dihydro 7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on in 500 ml Pyridin bestand, wurde mit 5,55 g (0,025 Mol) Phosphorpentasulfid umgesetzt und am Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang erhitzt. Das Pyridin (350 ml) wurde im Vakuum entfernt und den auf diese Weise erhaltenen Rückstand gab man auf zerkleinertes Eis. Man extrahierte die wässrige Phase mit Methylenchlorid und verwarf sie dann. Der Extrakt wurde nacheinander mit drei 200 ml-Portionen Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 7,0 g eines festen Produktes, das man aus einer Mischung Äthanol-Wasser umkristallisierte, wobei man 2 Niederschläge von 6,8 g eines rohen Materials erhielt, die nach Umkristallisation aus Äthanol-Wasser reines 1,3 -Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)2H-1,4-benzodiazepin-2-thion ergaben. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 222,50 bis 224oC. Analyse für ClsHsCIF2N2S C H Cl F N S Berechnet 55,82 2,81 10,98 11,77 8,68 9,93 Gefunden 56,13 2,68 11,13 11,69 8,40 9,84 Beispiel 8-Chlor- 1 -methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H s-triazolo[4,3-al[l,4]benzodiazepin Eine Lösung, die aus 6,0 g (0,0186 Mol) 1,3-Dihydro-7 chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-thion und 4,14 g (0,0558 Mol) Essigsäurehydrazid in 150 ml 1-Butanol bestand, wurde am Rückfluss erhitzt. Während der ersten Stunde leitete man einen Stickstoffstrom durch die Reaktionsinischung, um den gebildeten Schwefelwasserstoff zu entfernen. Man setzte das Erhitzen noch 18 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre fort. Die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert und man gab den Rückstand in Wasser und extrahierte mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man entfernte das Lösungsmittel und erhielt 6,8 g eines orangefarbigen Feststoffes, den man aus Äthanol umkristallisierte. Man erhielt zwei Kristallniederschläge von 4,5 g (70%), nämlich 8-Chlor- l-methyl-6-(2,6-dif 1 -methyl-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3 -a] [1 ,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 2780 bis 279,50C. Analyse für C17HllC1F2N4 C H Cl F N Berechnet 59,22 3,22 10,28 11,02 16,26 Gefunden 59,41 3,31 10,32 11,06 16,18 Indem man die Reaktionsmischung bei niedriger Temperatur erhitzte (Ersatz von 1 -Butanol durch Äthanol) während kürzerer Zeit, so konnte man die Zwischenverbindung mit einer offenen Kette, nämlich 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5 (2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin isolieren. Dieses Material wurde aus Äthanol umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 274 bis 277oC. Analyse für Cl7HI3CIF2N4O C H Cl F N Berechnet 56,28 3,61 9,77 10,47 15,45 Gefunden 56,02 3,49 9,78 10,62 15,53
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6-(2,6-Difluorphenyl)triazolobenzodiazepinen der Formel EMI3.1 worin X Chlor, Fluor, Brom, Wasserstoff, die Trifluormethylgruppe, die Nitro- oder Methylthiogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin X die weiter oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel EMI3.3 kondensiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6 difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion ist und dass man 8-Chlor-1-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin herstellt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH325272A CH549040A (de) | 1969-03-17 | 1972-03-06 | Verfahren zur herstellung von 6-(2,6-difluorphenyl)-triazolobenzodiazepinen. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80793369A | 1969-03-17 | 1969-03-17 | |
| US04/872,394 US3987052A (en) | 1969-03-17 | 1969-10-29 | 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| CH325272A CH549040A (de) | 1969-03-17 | 1972-03-06 | Verfahren zur herstellung von 6-(2,6-difluorphenyl)-triazolobenzodiazepinen. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH549040A true CH549040A (de) | 1974-05-15 |
Family
ID=33102464
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CH325272A CH549040A (de) | 1969-03-17 | 1972-03-06 | Verfahren zur herstellung von 6-(2,6-difluorphenyl)-triazolobenzodiazepinen. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH549040A (de) |
-
1972
- 1972-03-06 CH CH325272A patent/CH549040A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |