CH549560A

CH549560A - Verfahren zur herstellung von gon-4-enen.

Info

Publication number: CH549560A
Application number: CH1487769A
Authority: CH
Original assignee: Smith Herchel
Priority date: 1966-12-30
Filing date: 1966-12-30
Publication date: 1974-05-31

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13-äthyl-gon-4-enen mit progestationaler Wirksamkeit oder anderer für Steroide spezifischer hormonaler Aktivität und/oder von Steroidverbindungen, die als Zwischenstufen für die Herstellung derartiger Steroide geeignet sind.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Steroide besitzen die Formel
EMI1.1
worin X eine Hydroxymethylen-, eine Carbonyl- oder eine ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet und worin die Wasserstoffatome in 8-, 9- und 14-Stellung zu der 13-Äthylgruppe entsprechend der trans-/anti-trans-Konfiguration und das Wasserstoffatom in 10-Stellung zu der Äthylgruppe entsprechend der cis-Konfiguration angeordnet sind.

Die Verbindungen, in denen X eine Hydroxymethylenoder eine ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet, stellen Zwischenstufen dar, die durch Oxydation oder Hydrolyse in Verbindungen übergeführt werden können, in denen X die Bedeutung einer Carbonylgruppe besitzt, und die progestationale oder andere hormonale Eigenschaften aufweisen. So besitzt beispielsweise ( 1 7-Acetyl- 1 39-äthyl-gon-4-en-3 -on die 10fache progestationale Wirksamkeit von Progesteron, während sein Isomeres (+) 17a-Acetyl-l 3P-äthyl-gon-4-en-3- -on eine progestationale Aktivität von 1 aufweist. Das Verhältnis der Aktivitäten bei oraler und bei parenteraler Verabreichung ist dabei gleich 1, wie die entsprechend den Standard-Testmethoden durchgeführte Untersuchung ergab.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel 1, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man aus einer Verbindung der Formel
EMI1.2
worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, in a- oder p-Stellung bedeutet und das Wasserstoffatom in 5-Stellung sowie die Gruppe in 17-Stellung eine beliebige Konfiguration aufweisen und die Wasserstoffatome in 8-, 9- und 14-Stellung zu der 13-Äthylgruppe entsprechend der trans- /antitrans-Konfiguration angeordnet sind, Halogenwasserstoff abspaltet, so dass eine Doppelbindung in der 4,5 Stellung entsteht.

Ein erfindungsgemäss erhaltenes Produkt der Formel 1 kann in eine andere Verbindung der Formel 1 übergeführt werden, z.B. durch Ketalisierung einer Carbonylgruppe X mit einem Alkohol, oder durch Freilegung einer ketalisierten Carbonylgruppe X durch Hydrolyse, oder durch Reduktion einer Carbonylgruppe X zu einer Hydroxymethylengruppe oder indem man durch Isomerisierung eine 17)-Acetyl-Seitenkette in eine 1 7a-Acetyl-Seitenkette überführt.

Die Halogenwasserstoffabspaltung wird zweckmässigerweise nach einem herkömmlichen Verfahren in Gegenwart einer schwachen oder unlöslichen Base oder eines basischen Salzes durchgeführt. Als geeignete Verbindungen sind zu nennen: tertiäre Amine, z.B. Pyridin oder Kollidine, unlösliche Carbonate, z.B. Erdalkalicarbonate oder Lithiumcarbonat, oder basische Salze, z.B. Trimethyl-benzyl-ammoniummesitoat. Ausserdem kann die Halogenwasserstoffabspaltung in Gegenwart geeigneter Halogenionenakzeptoren, wie z.B. Lithium-, Beryllium-, Magnesium-, Bor- oder Aluminiumhalogeniden, durchgeführt werden (Holysz, J. Amer. Chem. Soc., 75 (1953) 4432).

Die Bromwasserstoffabspaltung kann ausserdem durch Umsetzung mit einem die Carbonylgruppe blockierenden Agens, z.B. einem substituierten Hydrazin, wie Semicarbabid oder 2,4-Dinitrophenylhydrazin, u. nachfolgende hydrolytische Abspaltung der blockierenden Gruppe erreicht werden.

Es wird hierzu auf Djerassi, Steroid Reaction, Holden-Day, 1963, Kapitel 4, verwiesen. Die zur Anwendung kommenden basischen Bedingungen sollen dabei so mild sein, dass eine Verschiebung des Ringes A durch eine Faworsky-Umlagerung vermieden wird. Zur Herstellung der 1 75c-Acetyl-Verbindung geht man zweckmässigerweise von der erfindungsgemäss erhältlichen 1 7p-Acetylverbindung aus und epimerisiert diese durch Anwendung stark saurer oder stark basischer Bedingungen, wie z.B. in Beispiel 2 beschrieben.

Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Verbindungen können ohne Schwierigkeiten durch katalytische Hydrierung eines 13p-Äthyl-gon-4-en-3-on, welches dabei in l3p- -Äthyl-gonan-3-on übergeht, hergestellt werden. Die Oxogruppe kann dann durch Überführung in ein Derivat (s. Djer- assi, loc. cit.), z.B. ein Ketal, ein Hemithioketal oder ein Thioketal, oder durch Reduktion zu einer 3-Hydroxygruppe, die in eine 3-Acyloxygruppe umgewandelt werden kann, geschützt werden. Dann wird eine 1 7-Oxogruppe, soweit diese noch nicht vorhanden ist, eingeführt und nach bekannten Methoden eine 1 7-(a-Hydroxyäthyl)-Seitenkette aufgebaut, wie im Schweiz. Patent Nr. 547 269 beschrieben.

Man erhält so ein 17-(cc-Hydroxy-äthyl)- 13,3-äthylgonan-3 -on.

Eine der letztgenannten Verbindung entsprechende Verbindung kann, wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 1 -äthyl-17&alpha;-äthinyl-17ss-hydroxy-gon-4-en-3-on hergestellt werden (Wy-3707); 18-Methyl-äthinyl-nortestosteron-ortestosteron-Norgestrel).

Das 17-(&alpha;-Hydroxy)-13ss-äthyl-gonan-3-on wird dann in herkömmlicher Weise halogeniert (Djerassi, loc. cit. Kapitel 4), um das gewünschte Ausgangsmaterial zu liefern. Man verwendet hierzu vorzugsweise ein quaternäres Ammoniumperbromid oder ein Perbromid eines tertiären Amins, z.B. das von Marquet et. al, in Bull. Soc. Chim. France, (1961) S. 1832 und (1962) S. 90 beschriebene Phenyl-trimethyl-ammoniumtrihalogenid (perhalogenid), -reagens oder Pyridiniumhydrobromid. Bei Anwendung des letztgenannten Verfahrens, kann man in ähnlicher Weise ein geschütztes Keton, insbesondere ein Ketal, ein Enolacetat oder einen Enoläther halogenieren.

In der Formel I und II deuten die angezogenen Linien die Bindung der Atome oder Gruppen zum tetracyclischen Ring an. Diese Linien sind für die Konfiguration der Verbindungen ohne Bedeutung. So sind in diesen Strukturformeln die 13,a- und l3p-Verbindungen nicht getrennt bezeichnet, obgleich das Produkt durch eine Synthese erhalten wurde, die ein Auflösungsstadium (resolution state) einschliesst. und das, wenn man die Terminologie der Übereinkunft von Horeau Reichstein, die von Fieser und Fieser in Steroide (1959), Seite 336, bestätigt wurde, anwendet, ein d-Enantiomer mit einer Sp-, 9foc-, 13iP-, 14a-Konfiguration ist.

Diese d-Form ist zusammen mit ihrem Antipoden, dem l-Enantiomer mit einer 8x-, 9p-, 13,a-, l4f3-Konfiguration in Form einer äquimolaren Mischung oder eines Racemats anwesend. Ein Enantiomer ist (+) oder rechtsdrehend, das andere (-) oder linksdrehend.

In den folgenden Beispielen werden derartige Strukturen in Übereinstimmung mit der im Vorhergehenden genannten Übereinkuft als (+)13B-Verbindungen bezeichnet.

Die 17-Stellung ist ebenfalls ein asymmetrisches Zentrum.

Aus Gründen der Zweckmäsigkeit und der Einfachheit wurden in den vorhergehenden Abschnitten derartige Konfigurationen mit 17,cc- und 179- bezeichnet. In solchen Fällen ist dies in bezug auf das d-Enantiomere, mit der natürlichen 92-, 8p-, 14a-, 13Mss-Konfiguration geschehen, jedoch ohne Bezug auf den Auflösungszustand der Verbindung. Eine entsprechende Deutung ist, dass die 17.p-Gruppe in cis- und die 17a-GruPpe in trans-Stellung zu der Gruppe in 13-Stellung angeordnet ist.

Das zur Anwendung kommende Ausgangsmaterial der Formel 2 ist vorzugsweise ein d-Enantiomeres, wobei besonders die d-Enantiomeren eingeschlossen sind, die die 1 3p-Al- kylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihres l-Enantiomers aufweisen. Es werden demnach die d-Verbindungen und die dl-Formen im Gemisch mit den entsprechenden l-Formen, insbesondere in Form racemischer Gemische, eingeschlossen.

Beispiel I a) (#)13ss,17&alpha;-Diäthyl-17ss-hydroxy-5ss-gonan-3-on
1,5 g(l)l3p-Äthyl-l c-äthinyt-l 7iP-hydroxygon-4-en-3 -on in 50 cm3 Äthanol werden in Gegenwart von 10% Palladium auf 0,9 g Holzkohle hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Äther/Hexan kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt bei 192 bis 196"C.

b) ( )13p,1 7a-D iärhyl-l 7P-hydroxy-P-gonan-3-on-athylen - ketal
0,7 g der im Vorhergehenden hergestellten Titelverbindung in 25 cm3 Toluol und 7 cm3 Äthylenglycol werden mit 0,05 g p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, wobei das Wasser laufend entfernt wird. Durch Extraktion mit Äther erhält man dann die Titelverbindung. Diese Verbindung kann ausserdem hergestellt werden, indem man ( + ) 17f -Hydroxy- I 31p-äthyl-5,,B-gonan-3 -on überführt, anschliessend durch Ketalisierung, wie oben beschrieben, in das 3-Äthylenketal überführt, mit Chromtrioxyd in Aceton zum 17-Keton oxydiert und anschliessend mit Lithiumäthyl äthyliert.

c) ( + )17a,-(15-Hydroxy-äthyl)-13p,-äthyl-5;0-gonan-3-on- -äthylenketal
1 g der im Vorhergehenden hergestellten Titelverbindung in 5 cm3 Pyridin und 2 cm3 Phosphoroxychlorid werden 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf Eis gegossen. Durch Extraktion mit Äther erhält man dass das (#)-17-Äthyliden-Derivat, das anschliessend in 30 cm3 trockenem Tetrahydrofuran mit reinem Diboran behandelt wird. Man lässt die Mischung 14 Stunden stehen und zersetzt sie anschliessend vorsichtig durch Zugabe von Wasser. Dann fügt man 1,5 g Natriumhydroxyd in 120 cm3 Wasser und 12 cm3 30%iges Wasserstoffperoxyd hinzu. Diese Mischung wird eine Stunde lang unter Rühren unter Rückfluss erhitzt.

Die Gekühlte Lösung wird mit Äther extrahiert und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

d) ( + )17p -Hydroxy-äthyl)-4-brom-13p-äthyl-gonan-3-on und sein 3,3-Äthylenketal
0,5 g der im Vorhergehenden hergestellten Titelverbindung werden mit 0,5 g Phenyl-trimethylammoniumtribromid (Marquet et. al., Bull. Soc. Chim. France 1961, S. 1832, und 1962, S. 90) in 10 cm3 trockenem Tetrahydrofuran 16 Stunden lang bei 20"C stehengelassen. Daraus wird das Ketal der Titelverbindung isoliert, indem man das Reaktionsgemisch in Natriumbicarbonatlösung giesst und mit Äther extrahiert.

Aus dem Ketal wird das entsprechende Keton gewonnen, indem man es 5 Stunden lang bei 20"C in 15 cm3 Aceton mit 0,3 cm3 Wasser und 0,02 g p-Toluolsulfonsäure behandelt.

Stattdessen kann man auch das Ketal 24 Stunden lang bei 20"C mit n HCI in 20 cm3 Methanol, welches 1 cm3 Wasser enthält, behandeln. Anschliessend wird aus Methanol auskristallisiert. Das Keton kann ausserdem durch eine in ähnlicher Weise durchgeführte Deketalisierung der Ausgangsverbindung und nachfolgende Bromierung hergestellt werden.

Die Bromierung verläuft ähnlich, wenn man Pyridiniumhydrobromid in Pyridin verwendet und dieses eine Stunde lang bei 0 C einwirken lässt, das überschüssige Reagens mit Natriumthiosulfat entfernt und das Produkt durch Verdünnen mit verdünnter Säure in der Kälte (um eine Bromwasserstoffabspaltung zu vermeiden) und nachfolgende Extraktion mit Äther isoliert.

e) (#)17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on
0,2 g des im Vorhergehenden hergestellten Bromketons werden in 30 cm3 Aceton, welches 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat enthält, tropfenweise mit 8n Chromsäure versetzt, wobei die Lösung stark gequirlt wird. Es wird so lange Chromsäure zugesetzt, bis die Lösung eine permanente gelb-orange Färbung angenommen hat. Dann wird Isopropanol im Über- schuss zugesetzt, die Lösung eingedampft und Wasser hinzugefügt. Durch Extraktion mit Äther kann man daraus (1)- -17ss-Acetyl-4-brom-13ss-äthyl-5ss-gonan-3-on isolieren. 0,1 g dieser Verbindung in 10 cm3 Aceton werden mit zwei Mol Äquivalenten Trimethylbenzylammoniummesitoat unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser.

Extrahieren mit Äther und Kristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 0,05 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt bei 139 bis 142"C. Infrarotabsorption bei 5.9; 6,0 und 6,2 . Ultraviolettabsorption bei 241 mtL(E = 16300).

Beispiel 2
0,5 g(#)17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on (hergestellt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise) werden in 100 ml 5%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung 24 Stunden lang bei 20"C unter Stickstoff stehengelassen. Nach dem Ansäuern und Extrahieren mit Benzol, leitet man das Produkt durch eine kurze Säule aus basischem Aluminiumoxyd und eluiert mit Benzol. Die Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aceton/Hexan umkristal!isiert.

Man erhält 0,06 g (#)17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on, Schmelzpunkt 1 38-1420C. Die vereinigten Mutterlaugen werden eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aceton/ Hexan kristallisiert. Man erhält 0,09 g ( + )17sc-Acetyl-13p- -äthyl-gon-4-en-3-on. Schmelzpunkt bei 97 bis 100"C; Infrarotabsorption bei 5,87, 5,90 und 6,16 a,; Ultraviolettabsorption bei 240 mp, (E = 16300).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel EMI3.1 worin X eine Hydroxymethylen-, eine Carbonyl- oder eine ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet und worin die Was serstoffatome in 8-, 9- und 14-Stellung zu der 13-Athylgruppe entsprechend der trans-/anti-trans-Konfiguration und das Wasserstoffatom in 10-Stellung zu der Äthylgruppe entsprechend der cis-Konfiguration angeordnet sind, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel EMI3.2 worin Hal ein Halogenatom in a- oder p-Stellung bedeutet und das Wasserstoffatom in 5-Stellung sowie die Gruppe in 17-Stellung eine beliebige Konfiguration aufweisen und die Wasserstoffatome in 8-, 9- und 14-Stellung zu der 13-Äthylgruppe entsprechend der trans- 1 antitrans-Konfig Iration angeordnet sind,

Halogenwasserstoff abspaltet, wodurch eine 4,5 Doppelbindung entsteht.

UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 17p-Acetyl-13w-äthyl-gon-4-en-3-on herstellt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man, falls im erhaltenen Produkt X eine Carbonylgruppe bedeutet, diese ketalisiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man, falls im erhaltenen Produkt X eine Carbonylgruppe bedeutet, diese zu einer Hydroxymethylengruppe reduziert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man, falls im erhaltenen Produkt X eine ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet, diese freilegt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1, welche eine 17-Acetylseitenkette cis zu der 13-Äthylgruppe aufweist, zu einer entsprechenden Verbindung mit einer trans zu der 13 Äthylgruppe liegenden 17-Acetylgruppe isomerisiert.