CH551943A - N-(Lower alkyl)-phenylisopropylamines - Google Patents

Description

  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her  stellung von neuen, in der Pharmazie verwendbaren     N-Phe-          nylisopropylalkylaminen    der allgemeinen Formel  
EMI0001.0002     
    worin     R1    eine niedere     Alkylgr,ippe    bedeutet,     R2    für Wasser  stoff, eine     Propyl-,        Propenyl-    oder     Propargylgruppe    steht,  welche mit einem Halogenatom oder einer     Hydroxylgruppe     substituiert sein kann,     R3    Wasserstoff, Halogen oder eine       Nitro-,

          Amino-    oder     Diazoniumgruppe    darstellt,     R4    Fluor,  Brom, Jod oder     eine        Nitro-,        Diazonium-    oder     Aminogruppe     bedeutet, wobei, falls     R'3    nicht für Wasserstoff steht, die Be  deutung von     R     auch Wasserstoff sein kann, und deren Salzen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel  
EMI0001.0021     
    einer     N-Niederalkylierung    unterwirft und die erhaltenen Ba  sen in Salze mit anorganischen oder organischen Säuren über  führt oder aus solchen freisetzt.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren kann z. B. durch     reduk-          tive        Alkylierung    durchgeführt werden, wobei insbesondere  die     Methylgruppe    eingeführt werden kann. Zum Beispiel kann  eine Verbindung der Formel     II    mit Ameisensäure in das     For-          myl-Derivat    übergeführt und dieses reduziert werden. Die  Reduktion des     Formyl-Derivats    kann zweckmässig mit einem       Alkalimetall,    wie Natrium, oder mit einem komplexen     Me-          tallhydrid,    wie z.

   B.     Lithiumaluminiumhydrid,    durchgeführt  werden. Die Umsetzung mit Ameisensäure erfolgt     zweck-          mässig    bei erhöhter Temperatur.  



  Die reduktive Einführung der     Methylgruppe    kann auch  dadurch vollzogen werden, dass man die Verbindung der For  mel     II    mit Formaldehyd umsetzt und das erhaltene Produkt  einer Reduktion unterwirft. Das Formaldehyd wird     zweck-          mässig    in Form einer wässrigen Lösung zugesetzt. Die Reduk  tion wird vorteilhaft durch katalytische Hydrierung, z. B. in  Gegenwart von     Raney-Nickel    als Katalysator, durchgeführt.  



  Zur Einführung von mehr als ein     Kohlenstoffatom    enthal  tenden     Alkylgruppen    können die entsprechenden     Carbon-          säuren,    wie Essigsäure,     Propionsäure    usw. angewendet wer  den.  



  Nach einer anderen Ausführungsform des     erfindungs-          gemässen    Verfahrens werden die Verbindungen der allgemei  nen Formel 1 dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung  der allgemeinen Formel     II    durch Umsetzung mit niedrigen       Alkylhalogeniden,    wie     Methyl-,    Äthyl- oder     Propylchlorid-,          -bromid    oder     -jodid,    niedrigen     Alkylsulfonsäureestern,    z. B.

    Methan- oder     Äthansulfonsäureester,    oder niedrigen Alkyl-         sulfaten,    wie     Dimethylsulfat    oder     Diäthylsulfat,        älkyliert.    Die       Akylierung    wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.  Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungs  mittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel gelangen  z. B.     Kohlenwasserstoffe,    wie Benzol oder     Toluol,    zur An  wendung. Die     Alkylierung    kann     vorteilhaft    in Gegenwart  eines Säurebindemittels erfolgen. Zu diesem Zweck können  z.

   B.     Alkalicarbonate,    z: B. Natrium- oder     Kaliumcarbonat,     oder organische Basen, wie     Pyridin,    verwendet werden. Die  Umsetzung kann vorteilhaft mit einem Überschuss an der zu       alkylierenden    Base der Formel     II    durchgeführt werden, wobei  diese Verbindung gleichzeitig als Säurebindemittel dient. Die       Alkylierung    kann z. B. bei einer     Temperatur    zwischen 0 und  <B>100'C</B> vollzogen werden.  



  Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach an  sich bekannten Methoden, je nach den Eigenschaften der  Ausgangs- und Endprodukte.  



  Die bei dem Verfahren erhältlichen     primären,    sekundären  und tertiären Amine können voneinander durch fraktionierte  Destillation und/oder fraktionierte     Kristallisierung    der Base  oder deren Salze getrennt werden. Im Falle von sekundären  und tertiären Aminen kann man auch so verfahren, dass man  das Gemisch der erhaltenen sekundären und tertiären Basen  einer     Acylierung    unterwirft, wobei die sekundären Amine       acyliert    und in verdünnten Säuren unlösbar werden, während  die tertiären Amine aus dem Gemisch mit verdünnten Säuren  gelöst werden können.

   Von den     Halogenalkyl-    und Halo  genalkylaminen kann mittels basischer     Reagentien    (tertiäre  Amine, wässrige alkoholische Base usw.) eine     Halogenwas-          serstoffsäure        angespalten    werden, wobei ungesättigte Derivate  entstehen.  



  Die erhaltenen     p-substituierten    Verbindungen verfügen  über eine     10-20mal    höhere     halluzinogene    Wirkung als das       Mezcalin    und haben eine antidepressive bzw.     analgetische     Wirkung, die der des     Tetrabenazins    gleicht. Diese Verbindun  gen zeigen jedoch nicht die Nebenwirkungen der vorher ge  nannten Verbindungen (z: B. besteht keine Gefahr der Ge  wöhnung).  



  Die     o-substituierte    Verbindung weist eine starke und lang  dauernde     Coronaria-erweiternde    Wirkung auf.  



  Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den folgenden  Beispielen zu entnehmen:    Beispiel 1  2,14 g     o-Bromphenylisopropylamin    werden mit 10 ml  98     %iger    Ameisensäure 6 Stunden lang erhitzt, wonach das  Gemisch eingeengt wird. Die Spuren der Ameisensäure wer  den unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird  in 20 ml wasserfreiem Äther gelöst und der Lösung werden  bei 0   C 0,38 g     Lithiumaluminiumhydrid    zugegeben. Das  Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt, worauf unter     einer     Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen tropfenweise 10 ml  Wasser zugefügt werden.

   Das Gemisch wird in einen Tropf  trichter gegossen, die wässrige Phase wird abgelassen und die  ätherische Lösung mit 10 ml einer 10     %igen    Lauge und danach  viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die ätherische  Lösung wird über     Magnesiumsulfat    getrocknet und einge  dampft. Der Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, die  Lösung mit     äthanolischer    Salzsäure angesäuert. Bis zum Auf  treten einer Trübung wird     Äthylacetat    zugegeben. Die aus  geschiedenen Kristalle werden isoliert, mit einem     1:3-Ge-          misch    von Äthanol und     Äthylacetat    gewaschen und getrock  net.

   Das erhaltene     o-Bromphenylisopropyhnethylamin-hydro-          chlorid    schmilzt bei     159-160'C.       Beispiel 2  Einer Lösung von 21,4 g     o-Bromphenylisopropylamin    in  20 ml Äthanol werden 66 ml einer 30     %igen    Formaldehyd-           lösung    zugegeben, worauf das Gemisch mit 5 g     Raney-Nickel     unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt wird. Nach       Aufnahme    von 2200 ml Wasserstoff wird der Katalysator ab  filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird  einer fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck  unterworfen.

   Die bei     75-75'C/0,1    mm     Hg    siedende Haupt  fraktion besteht aus     o-Bromphenylisopropylmethylamin;          nD2o    = 1,549. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt  159-160   C.  



  Beispiel 3  Das     o-Bromphenylisopropylmethylamin    wird wie im Bei  spiel     lbeschrieben    hergestellt. Die destillierte     o-Bromphenyl-          isopropylmethylamin-Base    siedet bei     72-76'C/0,1    mm     Hg,          nD2     = 1,5452.     Fp:    des Bromhydrats: 174-175   C. Analyse:  N% = 4,25;     Br%    = 52,4;C% = 26,0     (ber.    4,54; 51,8; 25,9).  



  Das Produkt verursacht in Dosen von     EDso    = 6,3 mg/kg  bei narkotisierten Katzen     eine    50%ige Blutdrucksenkung.  An Hunden wird bei Verabreichung von     1-mg/kg-Dosen     nacht Minuten eine 56%ige, nach 10 Minuten eine 38%ige  und nach 30 Minuten eine     30%ige    Erhöhung der     Coronarien-          Durchströmung    beobachtet. Die     Coronarien-Zirkulation     wurde bei künstlicher Atmung, in     heroinisierter,    mit 1 mg/kg  Morphin vorbehandelter, mittels 30 mg/kg     Evipan-Na    erzeug  ter Narkose geprüft.  



  Beispiel 4  10,77 g     p-Nitrophenylisopropylmethylanlinwerden    in  13 ml wasserfreiem     Toluol    gelöst, wonach 3,31 g     Propargyl-          bromid    binnen 10 Minuten     zugetropft    werden. Die Tempera  tur des Gemisches steigt auf     37'C.    Das Produkt wird 3 Stun  den lang bei 60 C gerührt, abgekühlt, und es werden 14 ml       30%ige    Natronlauge zugefügt.

   Nach 5-10 Minuten langem  Umrühren werden binnen 10 Minuten unter Kühlung 10,29 g       Chlorameisensäureäthylester    bei einer maximalen Tempera  tur von<B>50'C</B>     zugetropft.    Es wird eine halbe Stunde lang bei       50-60 C    umgerührt, worauf auf Zimmertemperatur abge  kühlt wird und die Phasen getrennt werden.

   Die     Toluollösung     wird so lange mit     10%iger    Salzsäure extrahiert, bis der salz  saure Extrakt auf     Alkalisierung    keinen Niederschlag     aufweist.     Die salzsauren Extrakte werden     alkalisiert,    das ausgeschie  dene Öl mit Benzol extrahiert, die     Benzollösung    getrocknet  und eingeengt.

   Der Rückstand wird mit salzsaurem Äthanol  in das Chlorhydrat übergeführt, welches aus wasserfreiem  Äthanol umkristallisiert wird.     Fp.        164-166'C.    Das Produkt  ist     p-Nitrophenylisopropylmethylpropinylaminchlorhydrat.     Analyse:     N%    = 10,56;     C1%    = 12,75     (ber.    10,45; 13,23).  



  Die Verbindung weist eine psychostimulierende Wirkung  auf, ohne aber eine für das     Phenylisopropylamin    charakteri  stische akute stimulierende Wirkung zu haben. Das Produkt  lähmt die     Monoamino-oxydase,    senkt den Blutdruck und stei  gert den     Stoffwechsel.     



  Beispiel 5  20 g     p-Bromphenylisopropylmethylamin    werden in 25     ml     wasserfreiem     Toluol    gelöst, worauf unter Umrühren unterhalb  50   C 3,45 ml     Propargylbromid    tropfenweise zugefügt wer  den. Das Reaktionsgemisch wird bei 80 C 2 Stunden lang  gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 5     %iger     Salzsäure so lange ausgeschüttelt, bis aus dem salzsauren Ex  trakt auf     Alkalisierung    keine Ausscheidung erfolgt.  



  Die salzsauren Extrakte werden vereinigt, mit Natron  lauge     alkalisiert,    das abgeschiedene Öl wird mit Benzol extra  hiert, die     Benzolphase    wird über     Kaliumcarbonat    getrocknet  und die getrocknete Lösung wird eingeengt. Der Rückstand  wird unter vermindertem Druck fraktioniert.  



  Als     Vordestillat    wird bei einer Temperatur von 74-80  C/  0,1 mm     Hg        p-Bromphenylisopropylmethylamin    erhalten;  <B>11D20</B> =<B>1,5502.</B>  



  Als Hauptdestillat läuft bei 95-102<B>0</B>     C/0,1    mm     Hg    N-(p-         Bromphenylisopropyl)-N-methylpropinylamin    ab;     nD2o    =  1,5502.  



  Davon wird mit     Bromwasserstoffsäure    das Bromhydrat  hergestellt, welches aus 20% wasserfreies Äthanol enthalten  dem     Äthylacetat    kristallisiert wird;     Fp.        167-168'C.    Analyse:  C% = 45,13;H% =     4,98;Br%    = 23,5     (ber.45,0;4,92;23,0).     



  Beispiel 6  8,8 g     o-Bromphenylisopropylmethylamin-Base    werden in  11 ml     Toluol    gelöst, worauf 1,53 ml     Propargylbromid    zuge  fügt werden. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei einer  Temperatur von 80 C gerührt, worauf 5,05 ml     Triäthyl-          amin    zugegen werden und das Rühren bei<B>80'C</B> 15 Minuten  lang fortgesetzt wird. Nach Zugabe von weiteren 1,53 ml       Propargylbromid    wird das Reaktionsgemisch bei<B>80'C</B>  2 Stunden lang weitergerührt, abgekühlt, die     Toluolphase    mit  5%iger Salzsäure so lange extrahiert, bis aus der salzsauren  Lösung bei     Alkalisierung    kein Niederschlag erscheint.

   Die  vereinigten salzsauren Extrakte werden     alkalisiert,    das ab  geschiedene<B>Öl</B> wird mit Benzol extrahiert, die     Benzollösung     getrocknet und eingeengt.  



  Zum Rückstand werden unter Rühren bei einer Tempe  ratur von 50 C gleichzeitig 9,5 ml     Benzoylchlorid    und 66 ml  10%ige wässrige     Natriumhydroxydlösung    tropfenweise zuge  fügt.  



  Hierauf wird das Gemisch eine Stunde lang bei<B>50'C</B> ge  rührt und mit Benzol extrahiert. Die     Benzollösung    wird mit  5     %iger    Salzsäure so lange geschüttelt, bis aus der salzsauren  Lösung nach     Alkalisierung    kein Niederschlag ausscheidet.  Die     salzsauren    Extrakte werden     alkalisiert,    das geschiedene  Öl wird mit Benzol extrahiert, die     Benzollösung    über     Kalium-          carbonat    getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt  und der Rückstand schliesslich im Vakuum     abdestilliert.     



  Bei     110'C/0,15    mm     Hg    wird     N-(o-Bromphenylisopro-          pyl)-N-methylpropiitylaniin    erhalten;     nD2     = 1,55525.  



  Das     Biotnhydrat    wird aus einem     Alkohol-Äther-Gemisch     erhalten. Das Produkt sintert bei 89   C und schmilzt bei 97   C.  Analyse:     N%    = 4,2;     Br%    = 23,1     (ber.    4,05; 23,0).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisopropyl- aminen der allgemeinen Formel 1 EMI0002.0107 worin R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine Propyl-, Propenyl- oder Propargylgruppe bedeutet, welche mit einem Halogenatom oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, Halogen oder eine Nitro-,

   Amino- oder Diazoniumgruppe dargestellt; R' Fluor, Brom, Jod oder eine Nitro-, Amino- oder Diazoniumgruppe bedeutet, wobei, falls R3 nicht für Wasserstoff steht, die Be deutung von R' auch Wasserstoff sein kann, oder von Salzen dieser Amine, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver bindung der allgemeinen Formel EMI0003.0000 einer N-Niederalkylierung unterwirft und die so erhaltenen Basen als solche oder in Form ihrer Salze mit organischen oder anorganischen Säuren isoliert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allge meinen Formel II verwendet, worin R3 Brom und R4 Was serstoff bedeuten. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass die Alkylierung mit Niederalkylhalogeniden oder Niederalkylsulfonsäureestern durchgeführt wird.

   Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.