Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolderlvaten der Formel
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worin R ein C-alkylierter und/oder C-oxaalkylierter Thiomorpholinorest ist.
Alkylreste sind vor allem niedere Alkylreste, wie Methyl-, Sithyl-, iso- oder n-Propylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Oxa-alkylreste sind insbesondere Niederalkoxyniederalkylreste, vorzugsweise Reste mit nicht mehr als 6 C-Atomen, z. B. solche, die sich von den oben genannten niederen Alkylresten ableiten, wie Methoxym ethyl-, Athoxymethyl-, n-Propoxymethyl oder n-Butoxymethyl- oder -äthylreste. Die Substitution kann ein-, zwei- oder mehrfach sein.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer trichomonadenhemmenden Wirkung insbesondere eine amoebicide Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 100-200 mg/kg an mit E. histolytica infizierten Hamstern zeigt. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegenüber Schistosomen, insbesondere S. mansoni und S. japonicum, wie sich in Versuchen an mit Schistosomen infizierten Mäusen und Hamstern, beispielsweise bei oraler oder subcutaner Verabreichung von 100 mg/kg zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als antiparasitäre Mittel, vor allem als Chemotherapeutika gegen Schistosomen und Amoeben Verwendung finden. Die neuen Verbindungen besitzen auch antibakterielle Wirkung, vor allem gegen gram-negative Keime, z.
B. Salmo nellen, und können demnach als antibakterielle Mittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, z. B. der in der schweiz. Patentschrift unserer Patentanmeldung G. Nr. 18667/68 (Case 6623) beschriebenen 4-[N-(5-Nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl]-thiomorpholin- 1 -oxy- de und -l,l-dioxyde, die ebenfalls eine Wirkung gegen Amoeben und Schistosomen besitzen. Die Umwandlung erfolgt durch Oxydation der Mercaptogruppe z. B. mittels Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin Ro und R1 für niedere Alkylreste, vor allem Methylreste, oder niedere Alkoxyalkylreste, vor allem Methoxymethylreste stehen und der Rest Rx auch Wasserstoff bedeuten kann, vor allem die Verbindungen der Formel
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worin R' und R" niedere Alkylreste, z. B. Methylreste, bedeuten.
Speziell wertvoll ist das cis-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2- thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin der Formel
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welches beispielsweise bei oraler oder subcutaner Gabe von 100 mg/kg an mit S. mansoni infizierten Mäusen und Hamstern eine deutliche schistosomizide Wirkung aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon mit einem Amin oder Formel H-R oder einem Salz davon umsetzt, wobei X ein austauschbarer Rest ist und R die oben angegebene Bedeutung hat.
Der austauschbare Rest X ist insbesondere ein verätherte Hydroxygruppe, z. B. eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierte Hydroxygruppe, wie eine Alkoxygruppe, z. B. eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Äthoxygruppe oder Methoxygruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, wie eine Benzyloxygruppe, eine Mercaptogruppe, wiez. B. eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, z. B. eine den oben genannten verätherten Hydroxygruppen entsprechende verätherte Mercaptogruppe, eine Aminogruppe, z. B. eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe, wie eine Diniederalkylaminogruppe, z. B. eine Dimethylaminogruppe, eine Ammoniumgruppe, z. B. eine von den genannten Aminogruppen abgeleitete Ammoniumgruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe.
Veresterte Hydroxygruppen sind z. B. mit einer Carbonsäure, z. B. einer aliphatischen Carbonsäure, wie Chlorameisensäure oder Chlorcarbonylameisensäure, oder einer aromatischen Carbonsäure, wie einer Benzoesäure, veresterte Hydroxygruppen oder vorzugsweise mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterteHydroxygruppen, wie mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, einer Sulfonsäure, z. B. einer Arylsulfonsäure, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Chlorsulfonsäure oder Chlorsulfinsäure, oder einer halogenierten Säure des Phosphors, wie dichlorphosphoriger Säure, Dichlorphosphorsäure oder Tetrachlorphosphorsäure, oder gegebenenfalls mit entsprechenden Bromverbindungen veresterte Hydroxylgruppen.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines basischen Kondensationsmittels, wie Pyridin oder eines Alkalicarbonats oder -acetats, wie Natriumcarbonat oder -acetat.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/ oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeu tisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfonoder Naphthalinsulfonsäuren.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B.
die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsfor- men des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt, oder bei denen ein Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches eingesetzt oder gegebenenfalls in Form eines Isomerenbzw. Racematgemisches bzw. ihrer Bestandteile verwendet wird.
So kann man beispielsweise die Amidine bzw. Amidiniu umsalze, die Enoläther oder Enolester der Formel II bzw. die
Kondensationsprodukte mit Lewis-Säuren in Form eines un ter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemi sches einsetzen.
Man kann z. B. eine Verbindung der Formel II in Form eines durch Umsetzen einer entsprechenden N-Formylverbin dung mit dem Amin der Formel H-R in Gegenwart eines Säu rehalogenids der angegebenen Säuren, oder einer Lewis-Säure erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzen.
Ferner kann man einen N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-ameisen säure-iminoäther in Form eines durch Umsetzen von 2-Ami n o-5-nitrothiazol mit Orthoameisensäuretriäthylester erhältli chen Reaktionsgemisches einsetzen.
Ferner kann man z. B. einen Iminoester der Formel II in
Form eines durch Umsetzen eines N-Formyl-N-[5-nitrothia zolyl-(2)]-sulfonamids mit einem Salz eines Amins der For mel H-R, z. B. mit dem Salz einer Benzolsulfonsäure, erhält lichen Reaktionsgemisches einsetzen. Die Sulfonamide sind hierbei vorzugsweise aromatische Sulfonamide, z. B. Benzol oder p-Toluolsulfonamide.
Die neuen Verbindungen können je nach Grad der Substi tution als cis- und trans-Isomere oder gegebenenfalls als Ra cemate bzw. als optische Antipoden vorkommen. Die erhal tenen Racemate bzw. Isomerengemische können, falls er wünscht, in üblicher Weise aufgetrennt werden.
Isomeren- bzw. Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen 13nterschiede der Bestandteile in be kannter Weise in die reinen Bomeren bzw. reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Me thoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungs mittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Um setzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bil denden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese
Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen
Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipo den durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise isoliert man den Wirksameren der Bestandteile.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der cis- oder trans-Isomeren, Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man die Amine der Formel H-R in Form der cis- oder trans-Isomeren, Racemate bzw.
optischen Antipoden einsetzt.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Präparaten verwendet werden, welche die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Anwendung geeignet sind, enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,0 g N,N-Dimethyl-N'-(5-nitro-2-thiazolyl)-formamidin und 1,3 g cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholin in 30 ml Dimethylformamid wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum (zuletzt ca. 0,1 Torr) zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand an der 50fachen Mende Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit einem Toluol-Chloro form-Gemisch (10 : 1). Die Einheitlichkeit der anfallenden Fraktionen wird mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert.
Die Fraktionen mit einem Rf-Wert von ungefähr 0,6 (System: Chloroform-Aceton 4: 1) werden vereinigt und aus 35 ml Isopropanol umlristallisiert. Man erhält so das 2,6-cis-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thio- morpholin vom F. 116-1170 (nach zweimaliger Umkristal lisation aus Isopropanol) und der Formel
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Beispiel 2
14,5 g 2-Amino-5-nitro-thiazol und 75 ml Orthoameisensäuretriäthylester werden im Ölbad bei einer Aussentemperatur von 1200 2 Stunden gerührt. Den entstehenden Alkohol lässt man gleichzeitig über einen Bogen abdestillieren.
Man lässt das Reaktionsgemisch auf ca. 60-700 abkühlen, versetzt mit einer Lösung von 13,1 g trans-2,6-Dimethylthiomorpholin in 20 ml Orthoameisensäuretriäthylester und rührt anschliessend noch 1 Stunde bei 1000. Nach dem Erkalten wer den die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und zum Schluss mit Isopropanol gewaschen. Man erhält so reines trans-2,6 Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomor- pholin der Formel
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vom F. 146-147.
Beispiel 3
14,5 g 2-Amino-5-nitro-thiazol und 75 ml Orthoameisensäuretriäthylester werden im Ölbad bei einer Aussentemperatur von 1200 2 Stunden gerührt. Den entstehenden Alkohol lässt man gleichzeitig über einen Bogen abdestillieren. Nachdem das Reaktionsgemisch sich etwas abgekühlt hat, versetzt man mit 13,1 g cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholin und rührt anschliessend noch 2 Stunden bei 1000. Das Reaktionsgemisch wird danach auf dem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Methanol zerrieben und dann aus 110 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so reines cis-2,6-Dimethyl-(4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]- thiomorpholin vom F. 116-1170, welches mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 4
Tabletten enthaltend 500 mg 2,6-cis-Dimethyl-4-[N-(5 nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin können in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: pro
Tablette 2,6-cis-Dimethyl-4- [N-(5-nitro-2-thiazolyl)- formimidoyl]-thiomorpholin 500,0 mg Weizenstärke 70,0 mg Kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke 30,0 mg Magnesiumstearat 6,0 mg Talk 19,0 mg
625,0 mg
Herstellung
Die Hälfte der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der 4fachen Menge Wasser verkleistert. Der Wirkstoff wird mit diesem Kleister geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke portionenweise eingearbeitet. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von 4-5 mm Maschenweite getrieben und bei 450 C getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8-1,4 mm Maschenweite geschlagen und die restlichen Spreng-, Gleit- und Schmiermittel zugesetzt. Nach erneuter Homogenisation werden auf übliche Weise Tabletten mit 11,5 mm Durchmesser und einem Gewicht von 625 mg gepresst.
The invention relates to a process for the preparation of thiazole derivatives of the formula
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wherein R is a C-alkylated and / or C-oxaalkylated thiomorpholino radical.
Alkyl radicals are above all lower alkyl radicals such as methyl, sithyl, iso- or n-propyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals connected in any position. Oxa-alkyl radicals are in particular lower alkoxy-lower alkyl radicals, preferably radicals having no more than 6 carbon atoms, e.g. B. those which are derived from the lower alkyl radicals mentioned above, such as methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl or n-butoxymethyl or -äthylreste. The substitution can be one, two or more than one.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In addition to a trichomonad-inhibiting effect, they especially have an amoebicidal effect, as shown in animal experiments, e.g. B. when administered orally in doses of 100-200 mg / kg to hamsters infected with E. histolytica shows. They also have an effect on schistosomes, in particular S. mansoni and S. japonicum, as shown in tests on mice and hamsters infected with schistosomes, for example when 100 mg / kg are administered orally or subcutaneously. The new compounds can therefore be used as antiparasitic agents, especially as chemotherapeutic agents against schistosomes and amoebas. The new compounds also have an antibacterial effect, especially against gram-negative germs, e.g.
B. Salmo nella, and can therefore be used as antibacterial agents. The new compounds are also valuable intermediates for the production of other useful substances, e.g. B. the one in Switzerland. Patent specification of our patent application G. No. 18667/68 (Case 6623) described 4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholine-1-oxides and -l, l-dioxyde, which also have an effect against amoebas and schistosomes. The conversion takes place by oxidation of the mercapto group z. B. by means of peracids such as m-chloroperbenzoic acid.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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where Ro and R1 stand for lower alkyl radicals, especially methyl radicals, or lower alkoxyalkyl radicals, especially methoxymethyl radicals and the radical Rx can also mean hydrogen, especially the compounds of the formula
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where R 'and R "mean lower alkyl radicals, for example methyl radicals.
The cis-2,6-dimethyl-4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholine of the formula is particularly valuable
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which, for example, when 100 mg / kg is administered orally or subcutaneously to mice and hamsters infected with S. mansoni, has a marked schistosomicidal effect.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
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or a salt thereof is reacted with an amine or formula H-R or a salt thereof, where X is an exchangeable radical and R has the meaning given above.
The exchangeable radical X is in particular an etherified hydroxyl group, e.g. B. a substituted by an aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical hydroxy group, such as an alkoxy group, e.g. B. a lower alkoxy group such as an ethoxy group or methoxy group, or an optionally substituted aralkoxy group such as a benzyloxy group, a mercapto group, such as. B. a free or etherified mercapto group, e.g. B. an etherified mercapto group corresponding to the above etherified hydroxy groups, an amino group, e.g. B. a mono- or disubstituted amino group, such as a di-lower alkylamino group, e.g. B. a dimethylamino group, an ammonium group, e.g. B. an ammonium group derived from said amino groups or an esterified hydroxy group.
Esterified hydroxyl groups are e.g. B. with a carboxylic acid, e.g. An aliphatic carboxylic acid such as chloroformic acid or chlorocarbonylformic acid, or an aromatic carboxylic acid such as a benzoic acid, esterified hydroxyl groups or, preferably, hydroxyl groups esterified with a strong inorganic or organic acid, such as a hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric or hydrobromic acid, a sulfonic acid, e.g. B. an arylsulfonic acid such as benzene or toluenesulfonic acid, chlorosulfonic acid or chlorosulfinic acid, or a halogenated acid of phosphorus, such as dichlorophosphorous acid, dichlorophosphoric acid or tetrachlorophosphoric acid, or optionally esterified with corresponding bromine compounds hydroxyl groups.
The reaction can be carried out in a customary manner, if appropriate in the presence of a condensing agent, e.g. B. a basic condensing agent such as pyridine or an alkali carbonate or acetate such as sodium carbonate or acetate.
The reactions mentioned can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents and / or catalytic agents at a reduced, normal or elevated temperature, optionally in a closed vessel and / or under an inert gas atmosphere.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral, acidic or mixed salts, optionally also hemi-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Of the latter, salts can be obtained by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for the formation of therapeutically usable salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic or aromatic sulfonic acids, such as methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid, halobenzenesulfonic, toluenesulfonic or naphthalenesulfonic acids.
These or other salts of the new compounds, such as. B.
the picrates can also be used to purify the bases obtained by converting the bases into salts, separating them off and in turn liberating the bases from the salts. As a result of the close relationships between the bases in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood appropriately and appropriately, if appropriate also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate product at any stage of the process and carries out the missing process steps, or in which a starting material is used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions or optionally in the form of an isomer or Racemic mixture or its components is used.
For example, the amidines or amidiniu salts, the enol ethers or enol esters of the formula II or the
Use condensation products with Lewis acids in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions.
You can z. B. use a compound of formula II in the form of a reaction mixture obtainable by reacting a corresponding N-Formylverbin with the amine of the formula H-R in the presence of an acid rehalide of the specified acids, or a Lewis acid.
It is also possible to use an N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formic acid iminoether in the form of a reaction mixture obtainable by reacting 2-amino-5-nitrothiazole with triethyl orthoformate.
Furthermore, you can z. B. an iminoester of formula II in
Form of a by reacting an N-formyl-N- [5-nitrothia zolyl- (2)] - sulfonamids with a salt of an amine of the formula H-R, z. B. with the salt of a benzenesulfonic acid, use union reaction mixture. The sulfonamides are preferably aromatic sulfonamides, e.g. B. benzene or p-toluenesulfonamides.
Depending on the degree of substitution, the new compounds can occur as cis and trans isomers or, if appropriate, as racemates or as optical antipodes. The racemates or isomer mixtures obtained can, if desired, be separated in the usual way.
Mixtures of isomers or racemates can be separated into the pure bomers or pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences in the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can also be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent or with the aid of microorganisms, or by converting with an optically active acid forming salts with the racemic compound and separating the this
Way obtained salts, e.g. B. due to their different
Solubilities, in the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is preferred to isolate the more active ingredient.
According to the invention, however, the end products can also be obtained in the form of the cis or trans isomers, racemates or optical antipodes by using the amines of the formula H-R in the form of the cis or trans isomers, racemates or
optical antipodes used.
For the reactions according to the invention, those starting materials are primarily used which give the preferred compounds mentioned above.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The new compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical or veterinary preparations, which the new compounds in free form or in the form of their salts, especially the therapeutically useful acid addition salts, together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers for enteral, e.g. B. oral, or parenteral use are suitable.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 1.0 g of N, N-dimethyl-N '- (5-nitro-2-thiazolyl) -formamidine and 1.3 g of cis-2,6-dimethyl-thiomorpholine in 30 ml of dimethylformamide is refluxed for one hour cooked. The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo (finally about 0.1 torr) and the evaporation residue is chromatographed on 50-fold Mende silica gel. It is eluted with a toluene-chloroform mixture (10: 1). The uniformity of the fractions obtained is checked by means of thin-layer chromatography.
The fractions with an Rf value of approximately 0.6 (system: chloroform-acetone 4: 1) are combined and recrystallized from 35 ml of isopropanol. The 2,6-cis-dimethyl-4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thio- morpholine of F. 116-1170 (after two recrystallization from isopropanol) and the formula is obtained
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Example 2
14.5 g of 2-amino-5-nitro-thiazole and 75 ml of triethyl orthoformate are stirred in an oil bath at an external temperature of 1200 for 2 hours. The alcohol produced is allowed to distill off at the same time through an arc.
The reaction mixture is allowed to cool to about 60-700, mixed with a solution of 13.1 g of trans-2,6-dimethylthiomorpholine in 20 ml of triethyl orthoformate and then stirred for a further 1 hour at 1000. After cooling, the precipitated crystals are suction filtered and finally washed with isopropanol. Pure trans-2,6-dimethyl-4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholine of the formula is obtained in this way
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from F. 146-147.
Example 3
14.5 g of 2-amino-5-nitro-thiazole and 75 ml of triethyl orthoformate are stirred in an oil bath at an external temperature of 1200 for 2 hours. The alcohol produced is allowed to distill off at the same time through an arc. After the reaction mixture has cooled somewhat, 13.1 g of cis-2,6-dimethyl-thiomorpholine are added and the mixture is then stirred for a further 2 hours at 1000. The reaction mixture is then evaporated to dryness on a rotary evaporator, the residue is triturated with methanol and then recrystallized from 110 ml of isopropanol. Pure cis-2,6-dimethyl- (4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholine with a melting point of 116-1170 which is identical to the product obtained in Example 1) is thus obtained.
Example 4
Tablets containing 500 mg of 2,6-cis-dimethyl-4- [N- (5 nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholine can be produced in the following composition: pro
Tablet 2,6-cis-dimethyl-4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) - formimidoyl] thiomorpholine 500.0 mg wheat starch 70.0 mg colloidal silicic acid with hydrolyzed starch 30.0 mg magnesium stearate 6.0 mg talc 19.0 mg
625.0 mg
Manufacturing
Half of the wheat starch is gelatinized on the water bath with 4 times the amount of water. The active ingredient is kneaded with this paste until a plastic mass is formed. Then the colloidal silica is incorporated in portions with hydrolyzed starch. The plastic mass is forced through a sieve with a mesh size of 4-5 mm and dried at 450.degree.
The dried granulate is passed through a sieve with a mesh size of 0.8-1.4 mm and the remaining disintegrants, lubricants and lubricants are added. After another homogenization, tablets with a diameter of 11.5 mm and a weight of 625 mg are pressed in the usual way.