Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der Formel
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worin R ein S-oxydierter Thiomorpholinorest ist.
Unter S-oxydierten Thiomorpholinoresten sind S-monooxydierte und S,S-dioxydierte Thiomorpholinoreste zu verstehen. Die S-oxydierten Thiomorpholinoreste können an den Ringkohlenstoffatomen unsubstituiert oder ein-, zweioder mehrfach substituiert sein.
Als Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen. Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Alkylund Alkenylreste.
Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, iso- oder n-Propylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Alkenylreste sind vor allem niedere Alkenylreste, z. B. Allyl, Methallyl; Crotyl oder 3-Butenylreste.
Als Substituenten der genannten Kohlenwasserstoffreste seien vor allem Alkoxygruppen erwähnt.
Alkoxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxygruppen, z. B. die, die sich von den genannten niederen Alkylgruppen ableiten.
Wenn die Niederalkoxygruppen Alkylgruppen substituieren, bilden sie mit diesen vorzugsweise Niederalkoxyniederalkylreste, wie Methoxymethyl-, Athoxymethyl-, n-Propoxymethyl- oder n-Butoxymethyl- oder -äthylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer trichomonadenhemmenden Wirkung insbesondere eine amoebicide Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 100-200 mg/kg mit E. hystolytica infizierten Hamstern zeigt. Ferner weisen sie eine Wirkung gegenüber Schistosomen auf, insbesondere S. mansoni, wie sich in Versuchen an der mit Schistosomen infizierten Maus, beispielsweise bei oraler oder subcutaner Verabreichung von 100 mg/kg zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als antiparasitäre Mittel, vor allem als Chemotherapeutika gegen Schistosomen und Amoeben Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, z. B. der in der schweiz.
Patentschrift NL. unserer Patentanmeldung G.Nr. 18 666/68 (case 6622) beschriebenen 4-[N-(5-Nitro-2thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholine, die ebenfalls eine Wirkung gegen Amoeben und Schistosomen besitzen. Die Umwandlung geschieht durch selektive Reduktion der Sulfoxydgruppe, z. B. mittels Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff oder mittels Thioglykolsäure.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin n für 1 oder 2 und Ro und Rx für niedere Alkylreste, vor allem Methylreste, oder niedere Alkoxyalkylreste, vor allem Methoxymethylreste, stehen und der Rest Rx auch Wasserstoff bedeuten kann, und vor allem die Verbindungen der Formel
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worin n 1 oder 2 und R' und R" niedere Alkylreste, z. B.
Methylreste bedeuten.
Speziell wertvoll sind das 4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-form- imidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd der Formel
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das 3- (Methoxymethyl)-4-N- (5-ritro-24hiazolyl)-formimido- yl]-thiomorpholin-1 , 1-dioxyd der Formel
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und vor allem das cis-2,6-Dirnethyl-4-[N-(S-nitro-2-thiazolyl)- formimidoyl] -thiomorpholin-1, 1-dioxyd der Formel
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welches beispielsweise an der mit S. mansoni infizierten Maus eine deutliche schistosomizide Wirkung und an mit E. hystolytica infizierten Hamsetern eine deutliche Wirkung gegen den Amoeben-Leberabszess aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon oxydiert, wobei R' einen dem oben definierten Rest R entsprechenden, nicht oxydierten Thiomorpholinorest bedeutet.
Diese Oxydation kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffsuperoxyd, Persäuren, wie besonders Peressigsäure, Perbenzoesäuren oder Phthalmonopersäuren, die auch substituiert sein können, z. B. durch Halogenatome, Chromsäure, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure und dgl.
Bei dieser Umsetzung erhält man bei tieferen Temperaturen, d. h. bei guter Kühlung, oder bei Verwendung von nur einem Moläquivalent des Oxydationsmittels die Monoxyde, während bei Erwärmen und/oder Verwendung von mindestens 2 Moläquivalenten des Oxydationsmittels die Dioxyde erhalten werden.
Die Oxydation kann in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit starken organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon- oder Naphthalinsulfonsäuren.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff in Form eines Isomeren- bzw. Racematgemisches bzw. ihrer Bestandteile verwendet wird.
Die neuen Verbindungen können je nach Grad der Substitution imThiomorpholinring als cis- und trans-Isomere oder gegebenenfalls als Racemate bzw. als optische Antipoden vorliegen. Die erhaltenen Racemate bzw. Isomerengemische können, falls erwünscht, in üblicher Weise aufgetrennt werden.
Isomeren- bzw. Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in -die reinen Isomeren bzw. reinen Racemate aufgetrenntwerden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise isoliert man den wirksameren der Bestandteile.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der cis- oder trans-Isomeren, Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man die den substituierten Thiomorpholinring enthaltenden Ausgangsstoffe in Form der cis- oder trans-Isomeren, Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischcn oder veterinärmedizinischen Präparaten verwendet werden, welche die neuen Verbindungen in -freier Form oder in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Anwendung geeignet sind, enthalten. In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 9,0 g 850/oiger m-Chlorperbenzoesäure in 250 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten unter Rühren bei 20-250 einer Lösung von 5,7 g cis-2,6-Dimethyl 4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin in 100 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt anschliessend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und schüttelt dann das klare Reaktionsgemisch zuerst mit 100 ml, das noch zweimal mit je 50 mi 0,5-n wässriger Natriumbicarbonatlösung und zuletzt noch zweimal mit je 50 ml Wasser aus. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand wird aus 75 ml 2-Äthoxyäthanol umkristallisiert.
Man erhält so das cis-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)- formimidoyl] -thiomorpholin-1 , 1-dioxyd der Formel
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<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> fi <SEP> II <SEP> u
<tb> <SEP> ll-N
<tb> O2N <SEP> S <SEP> ¹
<tb> <SEP> CH3
<tb> vom F. 228-2290.
Das als Ausgangsmaterial verwendete cis-2,6-Dimethyl-4 [N-(5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl]-thiomorpholin kann wie folgt hergestellt werden:
131 g cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholin und 200 g Dimethylformamid-diäthylacetal werden 3 Stunden bei einer öl- badtemperatur von ungefähr 1400 gerührt. Während der ersten Stunde destillieren ungefähr 50 ml tiefsiedende Anteile ab. Nach dreistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch einer fraktionierten Destillation unterworfen. Man erhält so das 2,6-cis-Dimethyt-4-formyl-thiomorpholin-diäthylacetal vom Kp. 112-1170J8 Torr.
Zu einer Lösung von 23,3 g 2,6-cis-Dimethyl-4-formylthiomorpholin-diäthylacetal in 50 ml absolutem Dioxan wird eine Lösung von 14,5 g 2-Amino-5-nitro-thiazol in 300 ml absolutem Dioxan gegeben. Man kocht anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss und dampft dann die klare Lösung im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird zuerst aus 150 ml Methanol und dann nochmals aus 70 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 2,6-cis-Dimethyl-4-[N-(5 nftru-2-thiazolyD-formimidoyl4hlomorpholin vom Fp. 116 bis 1170.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10,0 g m-Chlor-perbenzoesäure in 300 ml Methylenchlorid wird während einer Stunde unter Rühren bei 20-250 einer Lösung von 12,9 g 4-iN-(5-Nftro-2-thl- azolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin in 250 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur und schüttelt dann das Reaktionsgemisch mit 150 ml 1-n. wässriger Natriumbicarbonatlösung. Das in Suspension gebildete Festprodukt wird abgenutscht, gewaschen und getrocknet. Man erhält so das 4-[N-(5-Nitro-2-thiazol yl)-formimidoyl]-thiomorpholin-1-oxyd der Formel
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vom F. 2590 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4- [N- (5-Nitro-2- thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin kann in folgender Weise hergestellt werden: wo0,8 g Thiomorpholin und 150 g Dimethylformamiddimethylacetal werden 4 Stunden bei einer allmählich von 1200 bis auf 1500 steigenden ölbadtemperatur gerührt. Während der ersten Stunde destillieren 110 ml tiefsiedendeAnteile ab. Nach vierstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch fraktioniert. Man erhält so das 4-Formyl-thiomorpholin-dimethylacetal vom Kp. 111-1160/15 Torr.
Zu einer Lösung von 57,2 g 4-Formylthiomorpholin- dimethylacetal in 100 ml absoluten Dioxan wird eine Lösung von 47,0 g 2-Amino-5-nitro-thiazol in 1000 ml absolutem Dioxan gegeben. Man kocht anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss und dampft dann die Lösung ein. Der Eindampfrückstand wird zuerst aus 350 ml Toluol und dann nochmals aus 250 ml 2-Athoxyäthanol umkristallisiert.
Man erhält so das 4-N- (5-Nitro-2-thiazolyl)-formimidoylj-thlomorpholin der Formel
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vom F. 168-1700
Beispiel 3
Eine Lösung von 12,9 g 4- [N-(5-Nitro-2-thiazolyl) -form- imidoyl]-thiomorpholin in 250 ml Methylenchlorid wird während 10 Minuten bei 17-320 einer Lösung von 25 g m Chlorperbenzoesäure in 500 ml Methylenchlorid zugetropft.
Man rührt anschliessend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, zerstört nachfolgend die überschüssige Persäure durch Zutropfen einer 100/0eigen wässrigen Lösung von Natriummetabisulfit, schüttelt dann das Reaktionsgemisch mit 300 ml l-n. wässriger Natriumbicarbonatlösung aus, nutscht ab, wäscht und trocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird zuerst aus 75 ml, dann nochmals aus 40 ml Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält so das 4-[N-(5-Nitro-2-thiazolyl)- formimidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd der Formel
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vom F. 2670 (Zers.).
Beispiel 4
Eine Lösung von 15,0 g 850/oiger m-Chlor-perbenzoesäure in 400 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten unter Rühren bei 20-250 einer Lösung von 21,2 g cis-2,6-Dime thyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholin in 400 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt anschliessend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und schüttelt dann das Reaktionsgemisch zuerst zweimal mit je 300 ml 0,5-n.
wässriger Natriumbicarbonatlösung und zuletzt noch zweimal mit je 200 ml Wasser aus. Die Methylenchloridlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus 100 ml 2 Äthoxyäthanol umkristallisiert. Man erhält so das cis-2,6-Di methyl-4- [N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoylj-thiomorpho- lin-1-oxyd der Formel
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vom F. 193-1950.
Beispiel 5
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 3 beschrieben, kann auch das 3-Methoxymethyl-4-[N-(5-nitro-2- thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd, F. 227 bis 2280, und das trans-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)- formnnidoylj-thiomorpholln-1, 1-dioxyd hergestellt werden.
Beispiel 6
Tabletten, enthaltend 500 mg 2,6-cis-Dimethyl-4-[N-(5nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd können in folgenderZusammensetzung hergestellt werden: pro Tablette 2,6-cis-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)- formimidoyli -thiomorpholin-1 1 -dioxyd 500,0 mg Weizenstärke 70,0 mg Kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke 30,0 mg Magnesiumstearat 6,0 mg Talk 19,0 mg
625,0 mg
Herstellung
Die Hälfte der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der 4fachen Menge Wasser verkleistert. Der Wirkstoff wird mit diesem Kleister geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke portionenweise eingearbeitet.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von 4-5 mm Maschenweite getrieben und bei 450 C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8-1,4 mm Maschenweite geschlagen und die restlichen Spreng-, Gleit- und Schmiermittel zugesetzt. Nach erneuter Homogenisation werden auf übliche Weise Tabletten mit 11,5 mm Durchmesser und einem Gewicht von 625 mg gepresst.
The invention relates to a process for the preparation of thiazole derivatives of the formula
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wherein R is S-oxidized thiomorpholino.
S-oxidized thiomorpholino radicals are to be understood as meaning S-monooxidized and S, S-dioxydated thiomorpholino radicals. The S-oxidized thiomorpholino radicals can be unsubstituted or substituted one, two or more times on the ring carbon atoms.
Examples of substituents that may be mentioned are optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals. Aliphatic hydrocarbon radicals are in particular alkyl and alkenyl radicals.
Alkyl radicals are in particular lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, iso- or n-propyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals connected in any position. Alkenyl radicals are mainly lower alkenyl radicals, e.g. E.g., allyl, methallyl; Crotyl or 3-butenyl radicals.
Alkoxy groups in particular may be mentioned as substituents of the hydrocarbon radicals mentioned.
Alkoxy groups are primarily lower alkoxy groups, e.g. B. those derived from said lower alkyl groups.
If the lower alkoxy groups substitute alkyl groups, they preferably form lower alkoxy lower alkyl groups with these, such as methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl or n-butoxymethyl or -ethyl groups.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In addition to a trichomonad-inhibiting effect, they especially have an amoebicidal effect, as shown in animal experiments, e.g. B. when administered orally in doses of 100-200 mg / kg with E. hystolytica infected hamsters shows. They also have an effect on schistosomes, in particular S. mansoni, as shown in tests on mice infected with schistosomes, for example with oral or subcutaneous administration of 100 mg / kg. The new compounds can therefore be used as antiparasitic agents, especially as chemotherapeutic agents against schistosomes and amoebas. The new compounds are also valuable intermediates for the production of other useful substances, e.g. B. the one in Switzerland.
Patent specification NL. our patent application G.Nr. 18 666/68 (case 6622) described 4- [N- (5-nitro-2thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholines, which also have an effect against amoeba and schistosomes. The conversion takes place by selective reduction of the sulfoxide group, e.g. B. by means of triphenylphosphine in carbon tetrachloride or by means of thioglycolic acid.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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where n is 1 or 2 and Ro and Rx are lower alkyl radicals, especially methyl radicals, or lower alkoxyalkyl radicals, especially methoxymethyl radicals, and the radical Rx can also mean hydrogen, and especially the compounds of the formula
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wherein n is 1 or 2 and R 'and R "are lower alkyl radicals, e.g.
Mean methyl radicals.
The 4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -form-imidoyl] -thiomorpholine-1,1-dioxide of the formula are particularly valuable
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the 3- (methoxymethyl) -4-N- (5-ritro-24hiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholine-1,1-dioxide of the formula
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and above all the cis-2,6-dimethyl-4- [N- (S-nitro-2-thiazolyl) formimidoyl] thiomorpholine-1,1-dioxide of the formula
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which, for example, has a clear schistosomicidal effect on the mouse infected with S. mansoni and a clear effect against the amoebic liver abscess on hamseters infected with E. hystolytica.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
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or a salt thereof is oxidized, where R 'denotes an unoxidized thiomorpholino radical corresponding to the radical R defined above.
This oxidation can be carried out in a known manner, e.g. B. by reaction with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, peracids such as especially peracetic acid, perbenzoic acids or phthalic monopersacids, which can also be substituted, e.g. B. by halogen atoms, chromic acid, potassium permanganate or nitric acid and the like.
In this reaction, at lower temperatures, i. H. with good cooling, or when using only one molar equivalent of the oxidizing agent, the monoxides, while when heating and / or using at least 2 molar equivalents of the oxidizing agent, the dioxides are obtained.
The oxidation can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents and / or catalytic agents at reduced, normal or elevated temperature.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with strong organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic or aromatic sulfonic acids, such as methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic or naphthalenesulfonic acids.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the bases obtained by converting the bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts.
As a result of the close relationships between the bases in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood appropriately and appropriately, if appropriate also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of an isomer or racemate mixture or its constituents.
The new compounds can, depending on the degree of substitution in the thiomorpholine ring, exist as cis and trans isomers or, if appropriate, as racemates or as optical antipodes. The racemates or isomer mixtures obtained can, if desired, be separated in the customary manner.
Mixtures of isomers or racemates can be separated into the pure isomers or pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can also be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent or with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid that forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way , e.g. B. due to their different solubilities, into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is preferred to isolate the more effective of the ingredients.
According to the invention, however, the end products can also be obtained in the form of the cis or trans isomers, racemates or optical antipodes by using the starting materials containing the substituted thiomorpholine ring in the form of the cis or trans isomers, racemates or optical antipodes.
For the reactions according to the invention, those starting materials are primarily used which give the preferred compounds mentioned above.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The new compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical or veterinary preparations which contain the new compounds in -free form or in the form of their salts, especially the therapeutically usable acid addition salts, together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers, the for enteral, e.g. B. oral, or parenteral use are suitable. In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 9.0 g of 850% m-chloroperbenzoic acid in 250 ml of methylene chloride is added for 30 minutes with stirring at 20-250 to a solution of 5.7 g of cis-2,6-dimethyl 4- [N- (5-nitro -2-thiazolyl) formimidoyl] thiomorpholine in 100 ml of methylene chloride was added dropwise. The mixture is then stirred for a further 3 hours at room temperature and then the clear reaction mixture is shaken out first with 100 ml, then twice with 50 ml of 0.5N aqueous sodium bicarbonate solution each time and finally twice with 50 ml of water each time. The methylene chloride solution is dried with anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The remaining solid residue is recrystallized from 75 ml of 2-ethoxyethanol.
The cis-2,6-dimethyl-4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) formimidoyl] thiomorpholine-1,1-dioxide of the formula is obtained in this way
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<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> fi <SEP> II <SEP> u
<tb> <SEP> ll-N
<tb> O2N <SEP> S <SEP> ¹
<tb> <SEP> CH3
<tb> from F. 228-2290.
The cis-2,6-dimethyl-4 [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholine used as starting material can be prepared as follows:
131 g of cis-2,6-dimethyl-thiomorpholine and 200 g of dimethylformamide diethyl acetal are stirred at an oil bath temperature of approximately 1400 for 3 hours. About 50 ml of low-boiling components distill off during the first hour. After stirring for three hours, the reaction mixture is subjected to fractional distillation. The 2,6-cis-dimethyl-4-formyl-thiomorpholine diethylacetal of bp 112-1170J8 Torr is obtained in this way.
A solution of 14.5 g of 2-amino-5-nitro-thiazole in 300 ml of absolute dioxane is added to a solution of 23.3 g of 2,6-cis-dimethyl-4-formylthiomorpholine diethylacetal in 50 ml of absolute dioxane. It is then refluxed for 3 hours and the clear solution is then evaporated in vacuo. The evaporation residue is recrystallized first from 150 ml of methanol and then again from 70 ml of isopropanol. This gives 2,6-cis-dimethyl-4- [N- (5 nftru-2-thiazolyD-formimidoyl-chloromorpholine, melting point 116 to 1170).
Example 2
A solution of 10.0 g of m-chloroperbenzoic acid in 300 ml of methylene chloride is stirred for one hour at 20-250 a solution of 12.9 g of 4-iN- (5-Nftro-2-thl-azolyl) -formimidoyl ] thiomorpholine in 250 ml of methylene chloride was added dropwise. The mixture is then stirred overnight at room temperature and the reaction mixture is then shaken with 150 ml of 1-n. aqueous sodium bicarbonate solution. The solid product formed in suspension is filtered off with suction, washed and dried. This gives 4- [N- (5-nitro-2-thiazol yl) formimidoyl] thiomorpholine-1-oxide of the formula
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from F. 2590 (decomp.).
The 4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholine used as the starting material can be prepared in the following manner: where 0.8 g of thiomorpholine and 150 g of dimethylformamide dimethylacetal are added for 4 hours at a rate gradually from 1200 to 1500 stirred increasing oil bath temperature. During the first hour, 110 ml of low-boiling components distill off. After stirring for four hours, the reaction mixture is fractionated. The 4-formyl-thiomorpholine-dimethylacetal of boiling point 111-1160 / 15 Torr is obtained in this way.
A solution of 47.0 g of 2-amino-5-nitro-thiazole in 1000 ml of absolute dioxane is added to a solution of 57.2 g of 4-formylthiomorpholine dimethylacetal in 100 ml of absolute dioxane. It is then refluxed for 3 hours and then the solution is evaporated. The evaporation residue is recrystallized first from 350 ml of toluene and then again from 250 ml of 2-ethoxyethanol.
The 4-N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoylj-thlomorpholine of the formula is obtained in this way
EMI3.2
from F. 168-1700
Example 3
A solution of 12.9 g of 4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -form- imidoyl] -thiomorpholine in 250 ml of methylene chloride is for 10 minutes at 17-320 a solution of 25 gm of chloroperbenzoic acid in 500 ml of methylene chloride added dropwise.
The mixture is then stirred for a further 3 hours at room temperature, then the excess peracid is destroyed by adding dropwise a 100/0 aqueous solution of sodium metabisulphite, then the reaction mixture is shaken with 300 ml of 1-n. aqueous sodium bicarbonate solution, sucks off, washes and dries. The crude product obtained is recrystallized first from 75 ml, then again from 40 ml of dimethylformamide. The 4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholine-1,1-dioxide of the formula is obtained in this way
EMI3.3
from F. 2670 (decomp.).
Example 4
A solution of 15.0 g of 850 / oiger m-chloroperbenzoic acid in 400 ml of methylene chloride is stirred for 30 minutes at 20-250 a solution of 21.2 g of cis-2,6-dimethyl-4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) formimidoyl] thiomorpholine in 400 ml of methylene chloride was added dropwise. The mixture is then stirred for a further 3 hours at room temperature and the reaction mixture is then shaken first twice with 300 ml of 0.5-n each time.
aqueous sodium bicarbonate solution and finally twice with 200 ml of water each time. The methylene chloride solution is dried with anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The remaining residue is recrystallized from 100 ml of 2 ethoxyethanol. The cis-2,6-dimethyl-4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoylj-thiomorpholine-1-oxide of the formula is obtained in this way
EMI3.4
from F. 193-1950.
Example 5
In a manner analogous to that described in Examples 1 and 3, 3-methoxymethyl-4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) formimidoyl] thiomorpholine-1,1-dioxide, m.p. 227 to 2280 , and the trans-2,6-dimethyl-4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formnnidoylj-thiomorpholn-1,1-dioxide can be prepared.
Example 6
Tablets containing 500 mg of 2,6-cis-dimethyl-4- [N- (5nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholine-1,1-dioxide can be produced in the following composition: per tablet 2,6-cis- Dimethyl 4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) - formimidoyli -thiomorpholine-1 1 -dioxide 500.0 mg wheat starch 70.0 mg colloidal silica with hydrolyzed starch 30.0 mg magnesium stearate 6.0 mg talc 19 , 0 mg
625.0 mg
Manufacturing
Half of the wheat starch is gelatinized on the water bath with 4 times the amount of water. The active ingredient is kneaded with this paste until a plastic mass is formed. Then the colloidal silica is incorporated in portions with hydrolyzed starch.
The plastic mass is forced through a sieve with a mesh size of 4-5 mm and dried at 450.degree. The dried granulate is passed through a sieve with a mesh size of 0.8-1.4 mm and the remaining disintegrants, lubricants and lubricants are added. After another homogenization, tablets with a diameter of 11.5 mm and a weight of 625 mg are pressed in the usual way.