Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues und industriell interessantes Verfahren zur Herstellung von Benz azocinderivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R1 einen niederen Alk oxyrest und R2 einen niederen Alkylrest bedeuten, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
Es wurden bereits Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den nachstehend erwähnten Methoden synthetisiert und dabei festgestellt, dass diese Verbindungen starke nichtnarkotische, analgetische Wirkungen ausüben.
EMI1.2
<tb> <SEP> , < #/ <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> SH2+ <SEP> HaLogen-CH2cH2¯cOOcH3
<tb> Sture <SEP> (a)
<tb>
EMI1.3
EMI1.4
<tb> Grignard-Reagens
<tb> R2N.ha1ogen
<tb> <SEP> Stufe <SEP> (b)
<tb> <SEP> Ringschlussreaktion
<tb> <SEP> Stufe <SEP> (c)
<tb>
Es wurde aber festgestellt, dass, vom wirtschaftlichen und industriellen Standpunkt aus betrachtet, die vorgenannte Methode schwerwiegende Nachteile mit sich bringt. So hat man festgestellt, dass die vorgenannte Stufe (b) und die soeben genannte Stufe (c) einen Engpass bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I aufweisen.
Bei der Reaktionsstufe (b) muss man ein Grignard-Reagens verwenden, obzwar die Verwendung eines solchen Reagens, vom wirtschaftlichen Standpunkt aus betrachtet, nachteilig ist, weil ein solches Reagens bei seiner Handhabung schwierig ist und darüber hinaus bei dieser Arbeitsweise genau einzuhaltende Reaktionsbedingungen berücksichtigt werden müssen. Überdies ist in jenen Fällen, in denen der Buchstabe m die Zahl 1 in den obigen Formeln darstellt, die Reaktionsstufe (c) nur sehr schwierig durchzuführen, weshalb die Ausbeute an Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen m = 1 ist, ausserordentlich niedrig ist, sofern man die obengenannten Methoden anwenden muss.
Um diese Nachteile der bekannten Methode weitgehend zu beseitigen wurden ausführliche Studien vorgenommen, wobei man nun überraschenderweise festgestellt hat, dass Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI2.1
sich leicht durch Reduktion unter Bildung von Verbindungen der Formel I bei hoher Ausbeute cyclisieren lassen. Aufgrund dieser Erkenntnis wurde somit ein verbessertes Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I entwickelt. Gemäss der erfindungsgemässen Methode lassen sich Verbindungen der Formel I in hohen Ausbeuten ohne Verwendung eines Grignard-Reagens herstellen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen und verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei man hohe Ausbeuten erzielt und im übrigen in einfacher Weise bei niedrigen Kosten arbeiten kann.
Das gesteckte Ziel kann dadurch erreicht werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.2
in ein entsprechendes Säurehalogenid oder Alkylester überführt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.3
worin A ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest darstellt, erhält, worauf man die erhaltene Verbindung reduziert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.4
zu erhalten, worauf man die erhaltene Verbindung mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.5
worin X ein Halogenatom darstellt, zu erhalten, worautnian die erhaltene Verbindung mit einer Blausäureverbindung umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.6
zu erhalten.
Hierauf schliesst das erfindungsgemässe Verfahren an, indem man die Verbindung der Formel II unter reduzierenden Bedingungen einer Ringschlussreaktion unterwirft, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel I erhält.
Das obengenannte Verfahren und die Herstellung der hierfür verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel II und ihrer Vorstufen lassen sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:
EMI3.1
<SEP> O <SEP> iso- <SEP> O <SEP> Ringauf <SEP> # <SEP> C5H11ONO <SEP> # <SEP> NOH <SEP> spaltung <SEP> #COOH <SEP> Stufe <SEP> (1) <SEP> #COA
<tb> # <SEP> (R1)m-## <SEP> # <SEP> (R1)m-### <SEP> # <SEP> # <SEP> (R1)m-# <SEP> # <SEP> (R1)m-#
<tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> CH2CN <SEP> # <SEP> CH2CN
<tb> <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> # <SEP> Ueberführung <SEP> in <SEP> R2 <SEP> R2
<tb> <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> Säurehalogenid
<tb> <SEP> (III) <SEP> oder <SEP> Alkylester <SEP> (IV)
<tb> Herstellung <SEP> der <SEP> Ausgangsverbindung <SEP> Stufe <SEP> (2) <SEP> # <SEP> Reduktion
<tb> <SEP> #CH2OH
<tb> <SEP> (R1)m-#
<tb> <SEP> # <SEP> CH2CN
<tb> <SEP> (V) <SEP> R2 <SEP>
R2
<tb> <SEP> Stufe <SEP> (3) <SEP> # <SEP> Halogenie <SEP> rungsmittel
<tb> <SEP> Ringschlussbildung <SEP> unter <SEP> Blausäure <SEP> #NH <SEP> Reduktionsbedingungen <SEP> #CH2CN <SEP> verbindung <SEP> #CH2X
<tb> (R1)m-## <SEP> # <SEP> (R1)m-# <SEP> # <SEP> (R1)m-#
<tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> CH2CN <SEP> # <SEP> CH2CN
<tb> <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> Stufe <SEP> (5) <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> Stufe <SEP> (4) <SEP> R2 <SEP> R2
<tb> <SEP> (I) <SEP> (II) <SEP> (VI)
<tb>
In den obigen Formeln ist R1 ein niederer Alkoxyrest, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Ispbutoxy-, tert.-Butoxyrest usw. Dieser Alkoxyrest bzw. die beiden Alkoxyreste R1 haften in einer bzw. in zwei geeigneten Stellungen des Benzolringes.
Der Rest R2 ist ein niederer Al kyfrest und insbesondere ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butylrest usw. Die beiden Reste R2 sind gleiche oder verschiedene Reste. Das ein Halogenatom wiedergebende Symbol X kann ein Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratom sein, wobei man Chlor- und Bromatome vorzieht. Das Symbol A ist ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, wobei die beiden erstgenannten Atome bevorzugt werden, oder aber ein Alkoxyrest und insbesondere ein niederer Alkoxyrest, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxyrest usw.
Das Verfahren und seine allfällige Anwendung ausgehend von Verbindungen der Formel III werden nachstehend ausführlich anhand der verschiedenen Arbeitsstufen erläutert.
Gemäss der Stufe (1) der vorliegenden Methode werden Verbindungen der Formel III in die entsprechenden Säurehalogenide bzw. Alkylester übergeführt. Die erstgenannte Reaktion erfolgt dadurch, dass man Verbindungen der Formel III mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, wodurch Verbindungen der Formel IV erhalten werden, bei denen A ein Halogenatom darstellt. Als für diese Reaktionsstufe verwendbare Halogenierungsmittel kann man die an sich üblichen Mittel verwenden, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphorhalogenide, wie z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid usw., und dergleichen. Die zu verwendende Menge an Halogenierungsmittel schwankt je nach Art der Mittel und liegt im allgemeinen zwischen ungefähr 1 Mol bis ungefähr 100 Mol und vorzugsweise zwischen ungefähr 2 Mol bis ungefähr 20 Mol pro Mol der Verbindungen der Formel III.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie z.B. Diäthyläther, Chloroform, Benzol usw., ausgeführt werden. Die Reaktion kann durch Zugabe einer organischen Base, wie z.B. eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin usw., beschleunigt werden. Die Reaktionstemperatur für die Reaktion schwankt je nach dem Halogenierungsmittel und liegt im allgemeinen im Bereiche von ca. 30"C bis ungefähr 150C Man kann aber auch höhere oder niedrigere Temperaturen nach Wunsch anwenden.
Andererseits wird die Veresterungsreaktion so durchgeführt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Carbinol umsetzt. Das bei dieser Umsetzung verwendbare Carbinol kann ein beliebiges Carbinol sein, wie z.B.
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobu tanol, tertiäres Butanol usw. Ein l trberschuss an einem solchen Carbinol übernimmt im allgemeinen überdies die Rolle eines Lösungsmittels, doch kann man auch andere Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Chloroform, Benzol usw., gewünschtenfalls hinzufügen. Die für die Veresterungsreaktion im allgemeinen üblichen Temperaturen liegen im Bereiche von ungefähr 600C bis ungefähr 1200C. Dies hängt weitgehend von der Art der Verbindung der allgemeinen Formel III und vom verwendeten Carbinol ab. Man kann aber auch höhere oder niedrigere Temperaturen je nach Wunsch anwenden. Die Veresterung kann man durch Zugabe eines sauren Katalysators, wie z.B. einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw., beschleunigen.
Bei der obengenannten Arbeitsweise erhält man Verbindungen der Formel IV, worin A einen Alkoxyrest darstellt. Überdies ist es auch möglich, die Verbindungen der Formel IV, worin A ein Halogenatom darstellt, aus Verbindungen der Formel III, in welcher A ein Halogenatom bedeutet, zu erhalten, wenn man die so erhaltenen Verbindungen hierauf der genannten Veresterungsreaktion unterwirft, wobei man Verbindungen der Formel IV erhält, bei denen A einen Alkoxyrest darstellt.
Die bei der Stufe (1) erzeugten Verbindungen der Formel IV werden dann nach vorheriger Isolierung oder ohne vorherige Isolierung aus dem Reaktionssystem der anschliessenden Stufe (2) unterworfen. Die Isolierung der Verbindungen der Formel IV lässt sich in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Destillieren des Systems unter Verdampfung des Lösungsmittels, durchführen.
Bei der Stufe (2) des vorliegenden Verfahrens werden die bei der vorangehenden Stufe (1) erzeugten Verbindungen der Formel IV reduziert, wodurch man Verbindungen der Formel V erhält. Die Reduktion kann in irgendeiner Weise, welche die Gruppe -COA zur -CH2OH-Gruppe selektiv zu reduzieren vermag, durchgeführt werden. So kann man die Reduktion beispielsweise durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z.B. einem metallischen Hydrid, wie z.B. Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, durchführen. Die für die Reduktion anzuwendenden Bedingungen, wie z.B. Temperaturen, Zeitdauer, Mengen der metallischen Hydride usw., lassen sich in geeigneter Weise auswählen. Im allgemeinen wird die Reduktion in Gegenwart eines geeigneten, wasserfreien, inerten Lösungsmittels, wie z.B.
Dioxan, Diäthyläther, Äthylenglycoldi äthyläther usw., bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 0 C bis ungefähr 1250C durchgeführt.
In der oben erwähnten Weise werden die Verbindungen der Formel V erzeugt, welche anschliessend der Reaktionsstufe (3) bei vorheriger Isolierung oder ohne Isolierung vom Reaktionssystem unterworfen werden. Die Isolierung der Verbindungen der Formel V kann beispielsweise dadurch bewirkt werden, dass man das Reaktionsgemisch filtriert und hierauf destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Gemäss der Stufe (3) des vorliegenden Verfahrens werden die bei der vorangehenden Stufe (2) erhaltenen Verbindungen der Formel V mit einem Halogenierungsmittel zur Umsetzung gebracht. Die Reaktion bei dieser Stufe kann in praktisch ähnlicher Weise durchgeführt werden wie die Reaktion der Verbindungen der Formel III in der Stufe (1), welche weiter oben beschrieben worden ist.
Als Halogenierungsmittel kann man Halogenwasserstoffe, wie z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff usw., neben den in der Stufe (1) erwähnten Mitteln verwenden.
Arbeitet man in dieser Weise, so werden die Verbindungen der Formel VI erzeugt, die man der anschliessenden Stufe (4) mit oder ohne vorherige Isolierung unterziehen kann. Die Isolierung der Verbindungen kann beispielsweise durch Extrahieren mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, und durch Destillieren der organischen Schicht zwecks Verdampfen des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Bei der Arbeitsstufe (4) der vorliegenden Methode werden die bei der vorangehenden Stufe (3) erzeugten Verbindungen der Formel VI mit einer Blausäureverbindung umgesetzt, wobei man die Verbindungen der Formel II erhält. Die bei dieser Reaktion zu verwendenden Blausäureverbindungen sind beispielsweise Alkalimetallsalze der Blausäure, z.B. Natriumcyanid, Kaliumcyanid usw. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B.
Aceton, bei einer Temperatur im Bereiche von ca. 20"C bis ca. 1200C durchgeführt. Die Reaktion kann durch Zugabe einer katalytischen Menge von Natriumjodid zum System beschleunigt werden
Auf diese Weise erhält man die Ausgangsprodukte der Formel II, welche man dem Verfahren (Stufe 5) mit oder ohne Isolierung unterwerfen kann. Die Isolierung der Verbindungen der Formel II kann beispielsweise durch Destillieren erfolgen, wobei das Lösungsmittel verdampft wird.
Bei dem vorliegenden Verfahren werden die in der vorangehenden Stufe (4) erzeugten Verbindungen unter Reduktionsbedingungen einer Ringschlussreaktion unterworfen. Insbesondere können die Verbindungen der Formel II dadurch reduziert werden, dass man ein Alkalimetall, z.B. Natrium, Kalium, Lithium usw., und einen Alkohol, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol; Isopropanol, Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol usw., verwendet. Man kann aber auch die Verbindungen der Formel II einer katalytischen Reduktion unterziehen, wodurch die Verbindungen der Formel II reduziert und gleichzeitig einer Ringschlussreaktion unterzogen werden.
Die unter Verwendung eines Alkalimetalls und Alkohol durchzuführende Reduktion erfolgt in der Praxis so, dass man ein Alkalimetall einer Verbindung der Formel II, welches in einem Alkohol gelöst ist, unter Rückflusstemperatur zusetzt.
Die bei der katalytischen Reduktion verwendbaren Katalysatoren sind beliebige Katalysatoren, wie z.B. Palladium, Platinoxyd, Raneynickel, Kupferchromoxyd usw. Die Art und die Menge an Katalysator, sowie die anderen Bedingungen, wie z.B. Reaktionsdruck, Temperatur usw., hängen von der Art der zu verwendenden Ausgangsmaterialien ab. Im allgemeinen wird man die Reaktion bei erhöhter Temperatur und bei einem erhöhten Druck, beispielsweise bei einem Druck von ungefähr 50 bis 200 kg/cm2 und bei ungefähr 50 bis ungefähr 200"C durchführen. Das bei der Umsetzung verwendbare Lösungsmittel kann ein inertes Lösungsmittel, wie z.B.
Methanol, Äthanol, Wasser usw., sowie eine Mischung solcher Lösungsmittel sein. Die Zugabe von Ammoniak führt in gewissen Fällen zu besonders zufriedenstellenden Resultaten.
Die auf diese Weise erhältlichen Verbindungen der Formel I können in freier Form oder aber in Form von geeigneten Säureadditionssalzen gewonnen werden, indem man beispielsweise das Reaktionsprodukt filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und dann destilliert, um das Lösungsmittel zu beseitigen.
Die Säureadditionssalze lassen sich leicht, beispielsweise durch Neutralisieren oder durch doppelte Umsetzung, herstellen.
Die bei der Bildung solcher Säureadditionssalze verwendbaren Säuren sind die üblichen anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Rhodanwasserstoffsäure, Perchlorsäure usw., ferner die üblichen organischen Säuren, wie z.B. organische Carbonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Hydroxyfumarsäure, Apfelsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Zimtsäure, Diaminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Capronsäure, Palmitinsäure, Tanninsäure usw., ferner organische Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure, 2-Hydroxy äthansulfonsäure, Äthan-1,2-disulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Laurylsulfonsäure usw., sowie organische Phosphorsäuren, wie z.B.
Cytidylsäure, Guanylsäure, Inosinsäure usw.
Die auf diese Weise erhältlichen Verbindungen der Formel I sind nichtnarkotische Analgetika und eignen sich ebenfalls als Zwischenprodukte für die Synthese von anderen nichtnarkotischen Analgetika. So besitzen beispielsweise die durch Alkylieren gemäss (1) erhältlichen, in 3-Stellung substituierten 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzazocinderivate eine starke, nichtnarkotische, analgetische Wirkung.
Die für die gesamte Synthese verwendbaren Ausgangsverbindungen (III) können aus einem l-Tetralonderivat und zwar über 2-Oximino- 1 -tetralonderivate gewonnen werden.
Bei der Umsetzung für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III können kleine Mengen an Nebenprodukten der allgemeinen Formel:
EMI5.1
erzeugt werden. Solche Nebenprodukte müssen aber nicht abgetrennt werden, weil auch solche Nebenprodukte zu den Endprodukten der Formel I zusammen mit den Verbindungen der Formel III bei den obengenannten Arbeitsstufen (1), (2), (3), (4) und (5) führen können.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, wobei die Teile jeweils Gewichtsteile bedeuten, sofern nichts anderes ausgesagt wird.
Herstellung der Ausgangsprodukte Stufe I
Zu 5 Vol.-Teilen Thionylchlorid, welches mit Eis gekühlt worden ist, gibt man 1 Teil 2-(2-Cyano-l,1-dimethyläthyl)-4- -methoxybenzoesäure hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, wobei die Reaktion eintritt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Produkt destilliert.
Der Rückstand wird hierauf mit 3 Vol.-Teilen trockenem Benzol versetzt und anschliessend destilliert. Diese Zugabe von Benzol und das anschliessende Destillieren wird 5mal wiederholt. Durch diese Reihe von Arbeitsgängen wird das überschüssige Thionylchlorid vollständig entfernt, wobei man 1,0 Teil 2-(2-Cyano- 1,1 -dimethyläthyl)-4-methoxybenzoyl- chlorid als gelbes Öl erhält. Dieses Produkt kann als solches als Ausgangsmaterial für die anschliessende Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Elementaranalyse für Ct4H1lNO3:
Berechnet: C 68,00 H 6,93 N 5,66
Gefunden: C 68,12 H 7,05 N 5,83 Stufe I
Zu 3 Teilen 2-(2-Cyano4 1 -dimethyläthyl)-4-methoxy- benzoesäure gibt man 15 Vol.-Teile Thionylchlorid unter Eiskühlung hinzu. Die Temperatur wird allmählich auf Rückflusstemperatur erhöht und das Reaktionsgemisch während 2 Stunden auf diese Weise behandelt. Der Überschuss an Thionylchlorid wird durch Destillieren entfernt und der Rückstand in trockenem Benzol gelöst Die Lösung wird tropfenweise einer Mischung von 50 Vol.-Teilen trockenem Methanol und 5 Teilen Kaliumcarbonat unter Kühlen und unter Rühren hinzugegeben. Das überschüssige Methanol und das überschüssige Benzol werden ab destilliert, worauf man Wasser zusetzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch mittels Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Äthers durch Destillation erhält man 3,0 Teile 2-(2-Cyano-1,1-dimethyl- äther)-4-methoxybenzoesäure-methylester in Form eines blassgelblichen Öls. Durch Reinigung durch Vakuumdestillation gelangt man zu 1,6 Teilen der gewünschten Verbindung, welche bei 183 bis 190"C/6,5 mm Hg siedet.
Elementaranalyse für Cl4H,TNO:
Berechnet: C 68,00 H 6,93 N 5,66
Gefunden: C 68,12 H 7,01 N 5,83 Stufe 2
0,65 Teil Natriumborhydrid werden in trockenem Dioxan suspendiert, worauf man die Suspension unter Kühlen bei 0 bis 2"C mit Eis mit einer trockenen Dioxanlösung von 1,0 Teil 2-(2-Cyanotl,l-dimethyläthyl)-4-methoxybenzoylchlorid, hergestellt gemäss Beispiel 1, unter Rühren versetzt. Es wird dann während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man das Reaktionsgemisch über Nacht stehenlässt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde unter Rühren auf 65 bis 700C erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 25 Vol.-Teilen Äther. Hierauf gibt man unter Kühlen auf -8 bis -6"C mit Hilfe eines Kühlmittels Wasser hinzu, wodurch das Natriumborhydrid versetzt wird.
Das erhaltene Material wird mit 50 Vol.-Teilen versetzt und die Ätherschicht beiseite gestellt, während die wässrige Schicht 3mal mit jeweils 30 Vol.-Teilen Äther extrahiert wird.
Die abgetrennte Ätherschicht und die Ätherextrakte werden miteinander vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Entfernen des Äthers erhält man 0,85 Teil 2-(2-Cyano -l,l-dimethyläthyl)-4-methoxybenzylalkohol in Form eines blassgelblichen öles. Durch Kolonnenchromatographie in einer mit Siliciumdioxydgel beschickten Kolonne mittels Chloroform als Eluiermittel erhält man eine aktive Fraktion, welche eingeengt und getrocknet wird, wobei man 0,75 Teil der gewünschten Verbindung erhält. Dieses Produkt stellt eine farblose kristalline Substanz dar, welche bei 78 bis 81 0C schmilzt.
Maximale Infrarotabsorptionsspektren:
3450 cm-1 dank der OH-Gruppe,
2250 cm-l dank der CN-Gruppe.
Elementaranalyse für C1,37NO2:
Berechnet: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Gefunden: C 71,30 H 7,79 N 6,44 Stufe 2
In 10 Vol.-Teilen trockenem Äther löst man 0,4 Teil 2-(2 -Cyano -1,1 -dimethyläthyl) -4-methoxybenzoesäuremethylester, erhalten gemäss Beispiel 2, worauf man die Lösung in eine Suspension von 0,04 Teil Lithiumaluminiumhydrid in 20 Vol. Teilen trockenem Äther unter Rühren und Kühlen eintropfen lässt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 1 i Stunden unter Rückfluss erhitzt und hierauf gekühlt, worauf man wässrigen Äther und anschliessend Wasser hinzugibt, wodurch das Lithiumaluminiumhydrid versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird hierauf filtriert und der Filterkuchen mit Äther gewaschen.
Das Filtrat wird mit den Ätherwaschwassern vereinigt und das Gemisch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet u. eingeengt, wobei man 0,3 Teil 2-(2-Cyano-1,1 -dime- thyläthyl)-4-methoxybenzylalkohol in Form eines gelben öls erhält. Das ö1 wird in einer mit Siliciumdioxydgel beschickten Kolonne chromatographiert, worauf man die gewünschte Fraktion isoliert. Auf diese Weise erhält man 0,04 Teil farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 80 bis 81 C. Die Kristalle sind mit der Verbindung gemäss Beispiel 3 identisch, wie dies durch das Infrarotabsorptionsspektrum und die magnetische Kernresonanz bestätigt wird.
Elementaranalyse für ClssHlTNO2:
Berechnet: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Gefunden: C 71,50 H 7,88 N 6,27 Stufe 3
Zu 0,440 Teil 2-(2-Cyano-l,l-dimethyläthyl)-4-methoxybenzylalkohol, erhalten gemäss Beispiel 3 oder 4, gibt man 0,5 Vol.-Teil Chloroform und 0,370 Teil Dimethylanilin hinzu. Während man die Lösung mit Eiswasser kühlt, versetzt man die Lösung tropfenweise innerhalb vorn 2 Stunden mit einer Lösung von 0,360 Teil Thionylchlorid in 0,5 Vol.-Teil Chloroform. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man in 10 Vol.-Teile kalte n-Salzsäure giesst. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 10 Vol.-Teilen Chloroform extrahiert und der Extrakt 3mal mit jeweils 10 Vol.-Teilen kalter nSalzsäure extrahiert und hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Abdestillieren des Chloroforms erhält man 0,420 Teil 2-(2-Cyano-l,1-dimethyläthy -4-methoxybenzylchlorid in Form von gelben Kristallen.
Elementaranalyse für Cl,5H,6CINO:
Berechnet: C 65,68 H 6,79 N 5,89
Gefunden: C 65,42 H 6,55 N 5,68 Stufe 4
Zu 0,420 Teil 2-(2-Cyano-1,1 -dimethyläthyl)-4-methoxy- benzylchlorid, hergestellt nach den Angaben von Beispiel 5, gibt man 0,200 Teil pulvriges Kaliumcyanid, 0,030 Teil pulvriges Kaliumjodid und 15 Vol.-Teile trockenes Aceton hinzu, worauf man das Gemisch unter Rühren während 20 Stunden unter Rückfluss hält. Nach dem Kühlen filtriert man die anorganischen Materialien ab, worauf der Filterkuchen mit Aceton gewaschen wird. Hierauf wird das Aceton durch Abdestillieren entfernt. Der Rückstand wird in 10 Vol.-Teilen Benzol gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Benzol wird durch Destillation entfernt und der Rückstand in einer mit Sili- ciumdioxydgel beschickten Kolonne chromatographiert. Die Kolonne wird mit Chloroform eluiert und das Eluat eingeengt, wobei man eine kristalline Substanz erhält. Diese Substanz wird aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert, wobei man 0,320 Teil farblose Kristalle erhält, welche aus 2-(2-Cyano-l,l-dimethyläthyl)-4-methoxyphe- nylacetonitril vom Smp. 95 bis 96"C bestehen.
Elementaranalyse für C14H,6N2O:
Berechnet: C 73,66 H 7,06 N 12,2i
Gefunden: C 73,62 H 7,19 N 12,08
Beispiel 1 (Stufe 5)
In 70 Vol.-Teilen Methanol löst man 1,0 Teil 2-(2-Cyano -1,1 -dimethyläthyl)-4-methoxyphenylacetonitril, erhalten nach den Angaben von Stufe 4, worauf man die Lösung in einen Autoklaven fliessen lässt, welcher mit 0,5 Teil Raneynickel und 30 Vol.-Teilen flüssigem Ammoniak beschickt wird.
Dann wird der Autoklav bei 1000 mit Wasserstoff so lange behandelt, bis der Innendruck auf 118 kg/cm2 angestiegen ist.
Die Temperatur wird innerhalb von 30 Minuten auf 1000C erhöht und dann während 11% Stunden aufrechterhalten, worauf man das Reaktionsgemisch dem Autoklaven entnimmt.
Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat destilliert. Der gelbe, ölige Rückstand wird unter Verwendung einer mit Aluminiumoxyd beschickten Kolonne chromatographiert und mit Benzol eluiert. Durch Entfernen des Benzols durch Destillation erhält man 0,6 Teil 6,6-Dime thyl-8-methoxy-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzazocin in Form eines blassgelblichen Öls. Dieses Öl wird in Äthanol gelöst, worauf man mit Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, worauf man das Chlorhydrat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 2460C erhält.
Dieses Produkt ist identisch mit einer autentischen Probe, wie dies durch das Infrarotabsorptionsspektrum, durch ma gnetische Kernresonanz und durch Dünnschichtchromatographie feststellbar ist.
Elementaranalyse für C14H2,NO - HCI:
Berechnet: C 65,73 H 8,67 N 5,47
Gefunden: C 65,56 H 8,44 N 5,42
Beispiel 2 (Stufe 5)
In 200 Vol.-Teilen Äthanol löst man 3 Teile 2-(2-Cyano - 1,1 -dimethyläthyl) -4-methoxyphenylacetonitril, hergestellt nach den Angaben von Stufe 4, worauf man die Lösung in einen Autoklaven fliessen lässt, welcher mit 1,5 Teilen Raneynickel und 90 Vol.-Teilen flüssigem Ammoniak beschickt wird. Hierauf wird bei Zimmertemperatur Wasserstoffgas in den Autoklaven so lange eingeführt, bis der Innendruck auf 120 kg/cm2 angestiegen ist. Die Temperatur steigt innerhalb von 30 Minuten auf 100"C und wird während 1 2 Stunden aufrechterhalten, worauf man das Reaktionsgemisch dem Autoklaven entnimmt und destilliert. Hierauf wird der Rückstand mit Äther versetzt und das ausgeschiedene Nickel abfiltriert.
Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die Salzsäureschicht mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und hierauf mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird gründlich mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Äthers durch Destillation erhält man 1,2 Teile 6,6-Dimethyl-8-methoxy- 1,2,3 ,4,5,6-hexahydro-3 -benzazocin in Form eines gelblichen Öls.
Dieses Produkt ist mit dem Produkt gemäss Beispiel 1 identisch, wie dies durch das Infrarotabsorptionsspektrum und durch die magnetische Kernresonanz feststellbar ist.