CH553821A

CH553821A - Verfahren zur herstellung von acylaminoverbindungen.

Info

Publication number: CH553821A
Application number: CH1745073A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-04-21
Filing date: 1971-04-21
Publication date: 1974-09-13

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure der Formel I
EMI1.1
worin R1 einen Aminopyridiniumrest bedeutet und R2 ein über ein Kohlenstoffatom an den Schwefel gebundener heterocyclischer Rest aromatischen Charakters ist, der im heterocyclischen Ring 5 oder 6 Atome aufweist und der mindestens 2 Stickstoffatome oder mindestens 2 Stickstoffatome und ausserdem ein weiteres Heteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel als Ringatome enthält, und ihrer Ester. Der Pyridiniumrest enthält die Aminogruppe in ortho-, meta- oder vorzugsweise in para Stellung. Er kann noch weitere Substituenten aufweisen, vor allem niedere Alkylgruppen, wie z.B. Methyl- oder Aethylreste.

Der heterocyclische Rest R2 weist vorzugsweise 5 Ringatome auf, kann aber mit einem ankondensierten Benzolring verbunden sein. Beide Ringe können durch aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, besonders Niederalkylreste wie Methyl, Aethyl, Propyl, isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Niederalkylthioreste, Cycloalkylreste wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder durch Arylreste wie Phenyl oder substituiertes Phenyl, z. B. durch eine oder mehrere Nitrogruppen oder Halogenatome oder Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiertes Phenyl, oder durch Thienyl, besonders Thienyl(2), substituiert sein.

Als Beispiele für den Heterocyclylrest sind zu nennen: 1H-1,2,3-Triazol-5-yl, 1,3,4-Triazol- l-yl, 5-Methyl- 1,3,4triazol-2-yl, 1H- 1 ,2,4-Triazol-5 -yl, 1-Phenyl-3-methyl- 1H- 1, 2, 4-triazol-5-yl, 4,5-Dimethyl-4H-1,2, 4-triazol-3-yl, 4 Phenyl-4H- 1 ,2,4-triazol-3-yl, 1 H-Tetrazol-5-yl, 1 -Methyl lH-tetrazol-5-yl, 1-Aethyl-lH-tetrazol-5-yl, 1 -n-Propyl- 1 H- tetrazol-5-yl, I-Isopropyl- lH-tetrazol-5-yl, 1-n-Butyl- 1 Htetrazol-5-yl,

1-Cyclopentyl-lH-tetrazolyl-5-yl, 1-Phenyl-lH- tetrazol-5-yl, 1-p-Chlorphenyl- lH-tetrazol-Syl, 1,2,3-Thiadia- zol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4. Thiadiazol-5-yl, 3 -Methyl- 1 ,2,4-thiazol-5-yl, 2-Methyl- 1,3,4 Thiadiazol-5-yl, 2-Methylthio- 1,3 ,4-thiadiazol-5-yl, 2-Aethyl 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 2-n-Propyl-1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 2 Isopropyl-1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 2-Phenyl- 1,3 ,4-thiadiazol-5- yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,3-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-5-yl, 2-Methyl- 1,3 ,4-Oxadiazol-5-yl, 2-Aethyl-1,3,4 Oxadiazol-5-yl, 2-Phenyl-1,3,4-Oxadiazol-5-yl,

2-p-Nitrophenyl- 1 ,3,4-oxadiazol-5-yl, 2[Thienyl(2)1- 1 ,3,4-oxadiazol-5-yl, Thiatriazol-5-yl, sowie entsprechende Reste mit 6 Ringatomen.

Die neuen Verbindungen weisen eine besonders gute antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegenüber grampositiven wie vor allem auch gegenüber gram-negativen Bakterien wirksam, z.B. gegen Staphylococcus aureus penicillinresistent, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Salmonella typhosa, wie sich auch im Tierversuch, z. B. an Mäusen, zeigt. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, in denen R1 der para-Aminopyridiniumrest und R2 ein gegebenenfalls z.B. durch Methyl substituierter Tetrazol-5-yl oder 1,2,4- oder 1 ,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest ist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So werden sie erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2
worin R'1 eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und R'2 für S-R2 steht, oder einen Ester dieser Verbindung mit einem Aminopyridin umsetzt. Wenn erwünscht, kann man eine gegebenenfalls im Endprodukt vorhandene Estergruppe spalten. Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist vor allem eine mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, oder mit starken organischen Sulfonsäuren, wie Niederalkyl- oder Aryl-, z. B. Toluolsulfonsäuren, veresterte Hydroxylgruppe. Vor allem ist sie eine durch Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluor-, Chlor-, Jod- oder insbesondere Bromwasserstoffsäure veresterte Hydroxygruppe.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Verbindungen der Formel II, worin R'1 für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z. B. für Halogen, besonders Brom, und R'2 für S-R2 steht, werden z. B.

erhalten, indem man 7-Aminocephalosporansäure in gleicher Weise wie in der Anmeldung Nr. 5768/71 für 7-Aminopyridiniumacetyl- aminocephalosporansäure angegeben mit einem Thiol bzw. Salz umsetzt und die erhaltene Verbindung dann an der 7-Aminogruppe durch einen Halogenacetyl-, besonders Bromacetylrest substituiert.

Ester von Verbindungen der Formel II sind solche, in denen die Carboxylgruppe in 4-Stellung des Dihydrothiazinringes verestert ist. Da die Estergruppe, wenn erforderlich oder erwünscht, abgespalten werden soll, kommen in erster Linie Ester in Betracht, die leicht, z. B. solvolytisch, hydrogenolytisch, reduktiv, durch nucleophilen Austausch oder fotolytisch zur freien Carbonsäure gespalten werden können.

Reduktiv, z.B. durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff in die freie Carboxylgruppe überführen lassen sich z. B.

gewisse veresterte Carboxylgruppen, insbesondere Carboniederalkoxygruppen, in welchen Niederalkyl in ss-Stellung Halogen-, insbesondere Chloratome, enthält, und insbesondere die Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-, sowie Carbo-2-jodäthoxygruppe. Sie können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise beim Behandeln mit nascierendem Wasserstoff, unter sauren oder neutralen Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart einer geeigneten Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, insbesondere leicht verdünnter, z. B. 90 %iger Essigsäure, oder mit einem stark reduzierenden Metallsalz, wie Cobalt-II-acetat in Gegenwart von wässerigen Medien, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden.

Eine Carbo-niederalkoxygruppe, in welcher Niederalkyl in a-Stellung polyverzweigt ist und/oder in a-Stellung Reste aromatischen Charakters, wie gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, z. B. Phenylreste, oder heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters, wie die 2 Furylgruppe, enthält, z. B. die Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.-pentyloxygruppe, oder die Carbo-diphenylmethoxy- oder Carbo-2-furfuryloxygruppe, sowie eine Carbocycloalkoxygruppe, worin Cycloalkyl einen polycyclischen Rest darstellt, wie die Carbo-adamantyloxygruppe, lässt sich durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie einer starken, organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer halogenhaltigen Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Trifluoressigsäure, in die freie Carboxylgruppe umwandeln.

Ebenfalls leicht und unter milden Bedingungen in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppen sind silylierte, sowie stannylierte Carboxylgruppen. Dies sind Gruppen, die sich beim Behandeln von Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, sowie Salzen, wie Alkalimetall-, z. B.

Natriumsalzen davon, mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Triniederalkyl-silyl-halogenid, z. B. Trimethylsilylchlorid, oder einem N- (Tri-niederalkyl-silyl) -N-Ra-N-Rb- amin, worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und Rb ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Tri-niederalkyl-silylgruppe darstellt (siehe z. B.

britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis- (tri-niederalkyl-zinn)oxyd, z. B. Bis- (tri-n-butyl-zinn-oxyd, einem Tri-niederalkylzinnhydroxyd, z. B. Tri-äthyl-zinnhydroxyd, einer Tri-niederalkyl- niederalkoxy-zinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinnhalogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B.

holländische Auslegeschrift 67/17107), bilden lassen. Die obgenannten Ausgangsstoffe mit silylierten und stannylierten Carboxylgruppen lassen sich z. B. durch Behandeln mit einem, vorzugsweise neutralen, wasserstoffabgebenden Mittel, insbesondere Wasser oder einem Alkohol, wie Niederalkanol, z. B. Aethanol, in die erwünschten Verbindungen mit freier Carboxylgruppe überführen.

Die Umsetzung der Verbindung II, worin R'2 für S-R2 und R'1 für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einem Aminopyridin findet bei Zimmertemperatur oder bei leicht erhöhter oder erniedrigter Temperatur, vorzugsweise bei 2040 "C, statt. Sie wird vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z.B. eines tertiären Amins, besonders eines Triniederalkylamins, vorzugsweise Diisopropyläthylamin (Hünigbase), vorgenommen.

Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den erwähnten besonders wirksamen Endprodukten führen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

In der Dünnschichtchromatographie werden folgende Systeme verwendet: System 52A = n-Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23) System 101 = n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38:24:8:30) System 101D = n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (34:24:12:30) System 110 = n-Butanol-Essigester-Pyridin-Eisessig-
Wasser (42:21:21:6:10) System 69 = Essigester-Eisessig-Wasser (60:20:20)
Beispiel 1
2,2 g 7-Bromacetylamino-3- (1-methyl-tetrazol-5-ylthio) methyl-ceph-3-em- 4-carbonsäure werden in 20 ml trockenem Methanol gelöst und mit 0,56 ml N,N-Diisopropyläthylamin versetzt. Man gibt 465 mg 4-Amino-pyridin dazu und lässt während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Durch Zugabe von 20 ml Essigester erhält man ein Rohpräcipitat.

Dieses wird nach Entfernung des Dekantates mit 20 ml eines Gemisches von Wasser und Methanol (1:1) verrieben. Dabei setzt sich ein Harz an den Gefässwänden ab. Die überstehende Lösung wird abgetrennt, mit 200 ml absolutem Aethanol versetzt und mehrere Stunden bei -10 0stehen gelassen. Man erhält so die 7- [(para-Aminopyridinium) -acetylamino]-3- (1methyl-tetrazol-5-ylthio) methyl-ceph-3-em- 4-carbonsäure als farbloses Pulver. Im Ultraviolett-Spektrum (in Wasser) ist Ämax = 271 nm.

Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rfs2A = 0,08, Ruf,,, = 0,37, RflOlD = 0,48 und Ruf110 = 0,07. (Anfärben durch Jodspray).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) 50 g 7-Aminocephalosporansäure und 25,75 g 5 Mercapto-1-Methyltetrazol werden in einem Gemisch aus 300 ml Wasser und 500 ml Aceton suspendiert. Durch allmähliche Zugabe von 370 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung werden die Substanzen in Lösung gebracht (pH = 6,8).

Dann wird das Reaktionsgemisch während 51 Stunden unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre auf 60 C erwärmt.

Nach dem Abkühlen wird das Aceton im Vakuum abgedampft und die wässerige Lösung durch Zugabe von ca. 60 ml 4n Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Man lässt über Nacht im Kühlraum stehen, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit wenig kaltem Wasser und dann mit viel Aceton nach. Das so erhaltene Rohpräcipitat wird zur weiteren Reinigung nochmals mit Natriumbicarbonat in Wasser gelöst (pH 7) durch Norit und Celite filtriert und mittels Salzsäure gefällt (pH 4). Das Produkt wird direkt für die Weiterreaktion verwendet.

b) 20 g 7-Amino-3- (1-methyl-tetrazol-5-ylthio) methylceph-3-em- 4-carbonsäure werden in 460 ml Dimethylformamid und 15,7 ml Triäthylamin gelöst. Diese Lösung wird während 25 Minuten unter starkem Rühren in eine auf vorgekühlte Lösung von 14,1 g Bromacetylbromid in 115 ml Methylenchlorid eingetropft. Während der Zugabe wird die Temperatur tief gehalten, dann lässt man den Ansatz sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt schliesslich noch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Darauf wird das Reaktionsgemisch durch eine Schicht Celite filtriert und im Hochvakuum gegen einen Kühler von Trockeneis/Aceton zur Sirupdicke eingeengt. Diesen Rückstand nimmt man in 160 ml 10%igem Phosphatpuffer von pH 6,7 und 500 ml Essigester auf.

Unter Rühren und Zugabe von insgesamt 37 ml 20%iger Dikaliumhydrogenphosphatlösung stellt man ein pH von 6,0 ein. Nach der Phasentrennung wird die wässerige Phase nochmals mit 500 ml Essigester nachextrahiert. Die organischen Phasen werden verworfen. Die wässerige Phase wird nun mit 1,5 Liter Essigester überschichtet und mit starker säure auf pH 2,8 gebracht. Nach der Phasentrennung wird die wässerige Phase mit 1,2 und 1,0 Liter Essigester nachextrahiert. Die organi schen Phasen werden sukzessive mit zweimal 100 ml gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das hellgefärbte Harz wird in 60 ml Aceton gelöst. Durch Zugabe von 70 ml absolu tem Aether wird eine Verunreinigung ausgefällt.

Das Dekantat wird unter intensivem Rühren mit 600 ml Aether und 700 ml
Pentan versetzt. Man erhält die 7-Bromacetylamino-3- (1 methyl-tetrazol-5-ylthio) methyl-ceph-3-em- 4-carbonsäure als nahezu farbloses Präcipitat, das sich direkt weiter verwenden lässt.

In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
7- [(para-Aminopyndinium) acetylamino] -3- (2-methyl 1 ,3,4-thiadiazol-5-ylthio) methylceph-3- em-4-carbonsäure; farblose Kristallnadeln mit Zersetzungspunkt 1700(im
Vakuum eingeschmolzen).

Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rfs2A =
0,07, Rf101 = 0,35 und Rf110 = 0,05 (Anfärbung durch
Jodspray).

Im Ultraviolettspektrum (in Wasser-Methanol 2:1) ist ilmax 272 nm (e= 36 200). Die optische Drehung [&alpha;] 20 = +30
D :110 (c= 1,2 in Wasser-Methanol 2:1).

7-[(para-Aminopynmidinium)acetylamino] -3- (1,3,4thiadiazol-2-ylthio) methylceph-3-em- 4-carbonsäure.

Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,11, Rf101 = 0,31 und Rf110 = 0,06 (Anfärbung durch Jodspray).

Im Ultraviolettspektrum (in Wasser-Methanol 2:1) ist Amax 269 nm (E= 34 200). Die optische Drehung [] 20 = +26"
D + 1 (c=0,89 in Wasser-Methanol 2:1).

7- [(para-Aminopyndinium) acetylamino] -3- (2-methyl1,3,4-oxadiazol-5-ylthio) methylceph-3-em- 4-carbonsäure; farblose Kristalle mit Zersetzungspunkt 183 (im Vakuum eingeschmolzen).

Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rfs2A = 0,10, Rf,ol = 0,36 und Rf110 = 0,05 (Anfärbung durch Jodspray).

Im Ultraviolettspektrum (in Wasser) ist Ämax 270 nm
20 (e=34 200). Die optische Drehung [a] D = +3 +2 (c=0,54 in 0,1 mol. NaHCO3).

7- [(para-Aminopyridinium) acetylamino] -3- (3-methyl 1,2,4-tnazol-5-ylthio) methylceph-3-em- 4-carbonsäure; farblose Kristallnadeln mit Zersetzungspunkt 210 (im Vakuum eingeschmolzen).

Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,15, Rf1ol = 0,36 und Rf1lo = 0,06 (Anfärbung durch Jodspray).

Im Ultraviolettspektrum (in 0,01n-Salzsäure) ist man 263 nm (#=36 700). Die optische Drehung zur 20 = +70"
D :110 (c= 0,98 in 0,05 n-Salzsäure).

7- [(para-Aminopyridinium)acetylamino] -3- (3-methyl1,2,4-thiadiazol-5-ylthio) -methyl-ceph-3-em- 4-carbonsäure; farblose Kristallnadeln mit Zersetzungspunkt 1720 (im Vakuum eingeschmolzen). Die Kristalle enthalten 0,5 Mol Chloroform sehr fest gebunden.

Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,14, Rf69 (Essigester-Essigsäure-Wasser 60:20:20) = 0,21, Rf10l = 0,41 und Rfllo = 0,10 (Anfärbung durch Jodspray).

Im Ultraviolettspektrum (in Methanol-Wasser 2:1) ist Amax 273 nm (e=34 500). Die optische Drehung [a] 20 273 nm D = +260 :110 (c= 1,14 in Methanol-Wasser 2:1).

365 PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der Formel
EMI3.1
worin R1 einen Aminopyridiniumrest bedeutet und R2 ein über ein Kohlenstoffatom an den Schwefel gebundener heterocyclischer Rest aromatischen Charakters ist, der im heterocyclischen Ring 5 oder 6 Atome aufweist und der mindestens 2 Stickstoffatome orier minolegte.ne 7 Stickstoffatome Imli ausserdem ein weiteres Heteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel als Ringatome enthält, oder Ester dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI3.2

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Essigester überschichtet und mit starker säure auf pH 2,8 gebracht. Nach der Phasentrennung wird die wässerige Phase mit 1,2 und 1,0 Liter Essigester nachextrahiert. Die organi schen Phasen werden sukzessive mit zweimal 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das hellgefärbte Harz wird in 60 ml Aceton gelöst. Durch Zugabe von 70 ml absolu tem Aether wird eine Verunreinigung ausgefällt. Das Dekantat wird unter intensivem Rühren mit 600 ml Aether und 700 ml Pentan versetzt. Man erhält die 7-Bromacetylamino-3- (1 methyl-tetrazol-5-ylthio) methyl-ceph-3-em- 4-carbonsäure als nahezu farbloses Präcipitat, das sich direkt weiter verwenden lässt.

In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 7- [(para-Aminopyndinium) acetylamino] -3- (2-methyl 1 ,3,4-thiadiazol-5-ylthio) methylceph-3- em-4-carbonsäure; farblose Kristallnadeln mit Zersetzungspunkt 1700(im Vakuum eingeschmolzen).

Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rfs2A = 0,07, Rf101 = 0,35 und Rf110 = 0,05 (Anfärbung durch Jodspray).

Im Ultraviolettspektrum (in Wasser-Methanol 2:1) ist ilmax 272 nm (e= 36 200). Die optische Drehung [α] 20 = +30 D :110 (c= 1,2 in Wasser-Methanol 2:1).

7-[(para-Aminopynmidinium)acetylamino] -3- (1,3,4thiadiazol-2-ylthio) methylceph-3-em- 4-carbonsäure.

Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,11, Rf101 = 0,31 und Rf110 = 0,06 (Anfärbung durch Jodspray).

Im Ultraviolettspektrum (in Wasser-Methanol 2:1) ist Amax 269 nm (E= 34 200). Die optische Drehung [] 20 = +26" D + 1 (c=0,89 in Wasser-Methanol 2:1).

7- [(para-Aminopyndinium) acetylamino] -3- (2-methyl1,3,4-oxadiazol-5-ylthio) methylceph-3-em- 4-carbonsäure; farblose Kristalle mit Zersetzungspunkt 183 (im Vakuum eingeschmolzen).

Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rfs2A = 0,10, Rf,ol = 0,36 und Rf110 = 0,05 (Anfärbung durch Jodspray).

Im Ultraviolettspektrum (in Wasser) ist Ämax 270 nm 20 (e=34 200). Die optische Drehung [a] D = +3 +2 (c=0,54 in 0,1 mol. NaHCO3).

7- [(para-Aminopyridinium) acetylamino] -3- (3-methyl 1,2,4-tnazol-5-ylthio) methylceph-3-em- 4-carbonsäure; farblose Kristallnadeln mit Zersetzungspunkt 210 (im Vakuum eingeschmolzen).

Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,15, Rf1ol = 0,36 und Rf1lo = 0,06 (Anfärbung durch Jodspray).

Im Ultraviolettspektrum (in 0,01n-Salzsäure) ist man 263 nm (#=36 700). Die optische Drehung zur 20 = +70" D :110 (c= 0,98 in 0,05 n-Salzsäure).

7- [(para-Aminopyridinium)acetylamino] -3- (3-methyl1,2,4-thiadiazol-5-ylthio) -methyl-ceph-3-em- 4-carbonsäure; farblose Kristallnadeln mit Zersetzungspunkt 1720 (im Vakuum eingeschmolzen). Die Kristalle enthalten 0,5 Mol Chloroform sehr fest gebunden.

Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,14, Rf69 (Essigester-Essigsäure-Wasser 60:20:20) = 0,21, Rf10l = 0,41 und Rfllo = 0,10 (Anfärbung durch Jodspray).

Im Ultraviolettspektrum (in Methanol-Wasser 2:1) ist Amax 273 nm (e=34 500). Die optische Drehung [a] 20 273 nm D = +260 :110 (c= 1,14 in Methanol-Wasser 2:1).

365 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der Formel EMI3.1 worin R1 einen Aminopyridiniumrest bedeutet und R2 ein über ein Kohlenstoffatom an den Schwefel gebundener heterocyclischer Rest aromatischen Charakters ist, der im heterocyclischen Ring 5 oder 6 Atome aufweist und der mindestens 2 Stickstoffatome orier minolegte.ne 7 Stickstoffatome Imli ausserdem ein weiteres Heteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel als Ringatome enthält, oder Ester dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2

worin R' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und R'2 für S-R2 steht, oder einen Ester dieser Verbindung mit einem Aminopyridin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in als Endstoff erhaltenen Estern die Carboxylgruppe freisetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 der para-Aminopyridiniumrest ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R', für ein Halogenatom steht, mit einem Aminopyridin umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R; für ein Bromatom steht, mit einem Aminopyridin umsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R2 für einen entsprechenden gegebenenfalls substituierten Heterocyclylrest mit 5 Ring atomen steht.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteran sprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel T herstellt, worin R2 für einen gegebenenfalls substituierten Thiadiazolrest steht.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem derUnteran sprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R2 für einen gegebenenfalls substituierten Tetrazofrest steht.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R2 für einen gegebenenfalls substituierten 1,3,4- oder 1,2,4-Thiadiazolrest steht.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R2 ein entsprechendes, durch Niederalkyl substituiertes Heterocyclylrest mit 5 Ringatomen ist.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R2 ein entsprechendes, durch Niederalkylthio substituierter Heterocyclylrest mit 5 Ringatomen ist.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R2 für 2-Methyl1,3,4-thiadiazol-5-yl steht.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R2 für 3-Methyl 1 ,2,4-thiadiazol-5-yl steht.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 7 [(para-Aminopyridinium) -acetylamino] -3- (1-methyltetrazol-5-ylthio) methyl-ceph- 3-em- 4-carbonsäure herstellt.