CH554893A - Verfahren zur herstellung neuer 9-(4-piperidyliden)-thioxanthenderivate. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 9-(4-piperidyliden)-thioxanthenderivate.Info
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Description
Die Erfindung hetrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 9- (4-Piperidyliden) thioxanthenderivate der Formel 1, worin n für eine ganze Zahl von () bis 3 steht, R, Wasserstoff oder Chlor bedeutet, R2 für die ('vano-, eine C'OR,- oder COOR3 Gruppe. wobei R3 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, steht und R4 niederes Alkyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man die Verbindungen der Formel 11, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel 111, worin R2, R4 und n obige Bedeutung besitzen und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Vorzugsweise steht der Rest R2 für eine Alkylcarbonylgruppe. In dem Rest R2 enthaltene Alkylgruppen R besitzen vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl dar.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann z. B. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erfolgen. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel eignen sich z. B niedere Alkanole wie Aethanol, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform. aromatische Kohlen wasserstoffe wie Toluol oder auch Niederalkylamide niederer aliphatischer Monocarbonsäuren wie Dimethylformamid. Als siiurehindendes Mittel kann man z. B. Alkalimetallkarbonate wie Natrium- oder Kaliumkarhonat oder eine tertiäre Stick stoffbase wie Triäthylamin verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet X vorzugsweise Chlor, Brom. Jod oder den Säurerest einer organischen Sulfonsäure, z. B. den Methylsulfonyloxy- oder den p-Toluolsulfonyloxyrest.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man Ketone der Formel IV, worin Rl obige Bedeutung besitzt, mit der Grignard-Verbindung der Formel V umsetzt, den erhaltenen Komplex hydrolysiert, anschliessend Wasser abspaltet und aus den so erhaltenen Verbindungen der Formel IV, worin Rl obige Bedeutung besitzt, die Methylgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII und Hydrolyse des dabei gebildeten Urethans.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie schlaffördernde Eigenschaften. So führen sie im Schlafversuch nach der Methode von G. Stille, H. Lauener und E. Eichenberger (11 Farmaco Vol. 26, 10, 603-625 [1971]) bei Ratten in Dosen von ca. 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht p.o. zur Vermehrung des Schlafes. In Dosen von 0,1 bis 3,0 mg/kg Körpergewicht i.v. bewirken die Substanzen beim Kaninchen im Weckversuch nach der Methode von G. Stille, H. Ackermann, E. Eichenberger und H. Lauener (Int. J.
Neuropharma col.4*375-391[1965]) eine Steigerung der elektrographi- schen Weckschwelle.
Aufgrund ihrer schlaffördernden Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von Schlafstörungen und Unruhezuständen verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca.
0,7 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten, diese Dosis kann niitigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel l neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Ausserdem besitzen die Substanzen muskelrelaxierende Eigenschaften. So bewirken sie am Kaninchen in Dosen von ca.
0,01 l bis 1,0 mg/kg Körpergewicht i.v. eine Herabsetzung des Muskeltonus, wie sich bei Messungen des reflektorischen Muskeltonus nach der Methode von H. J. Teschendorf. R.
Kretzschmar und A. Ladous (Arch. exp. Pharmacol. 266, 467468 [19701) zeigt.
Aufgrund ihrer muskelrelaxierenden Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von Muskelspasmen Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 0,01 1 bis 7 mg/kg Körpergewicht erhalten, diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 60 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten diese Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I 9- (1 -Acetonyl-4-pipendyllclen) thioxanthen
Die Lösung von 10 g 9- (4-Piperidyliden) thioxanthen in 200 ml absolutem Aethanol wird mit 8,6 g Natriumkarbonat und 4 g Chloraceton versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird der Niederschlag abfiltriert und die Alkohollösung zur Trockne eingedampft. Niederschlag und Eindampfrückstand werden mehrmals mit Chloroform ausgekocht.
Die nach Eindampfen des Chloroformextraktes verbleibende kristalline rohe Titelverbindung wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 141 bis 143
Beispiel 2 9- [1 - (4- Oxopentyl) -4-plpendylldenj thioxanthen
Die Lösung von 20 g 9- (4-Piperidyliden) thioxanthen in 175 ml Chloroform wird mit 18,2 g wasserfreiem Natriumkarbonat und 14,2 g 5-Brom-2-pentanon versetzt und 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man filtriert noch heiss vom Niederschlag ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol, wobei das Hydrobromid der im Titel genannten Verbindung erhalten wird. Es wird nochmals aus Aethanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 222 bis 225 unter Zersetzung.
Das aus dem Hydrobromid über die ölige Base hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Kristallisation aus Aethanol bei 206 bis 208"unter Zersetzung.
Beispiel 3 2-Chlor- 9-[1 - (4-oxopentyl) -4-pipendyllclenj -thioxanthen
Zu einer Suspension von 15,5 g 2-Chlor-9- (4-piperidyliden) thioxanthen und 12,6 g Natriumkarbonat in 250 ml Chloroform tropft man eine Lösung von 9,9 g 5-Brom-2 pentanon in 50 ml Chloroform. Man kocht 17 Stunden unter Rückfluss, schüttelt nach Erkalten mit Wasser aus, trocknet die Chloroformphase über Magnesiumsulfat, dampft sie ein, gibt den Eindampfrückstand auf eine Säule von 250 g Silicagel und eluiert mit Chloroform, das l Ck Methanol enthält. Nach Eindampfen des Eluats verbleibt die rohe Titelverbindung. Zur Überführung in das Hydrochlorid wird die Titelverbindung in Aceton gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff schwach sauer gestellt.
Das sofort ausfallende Hydrochlorid der Titelverbindung wird aus Aceton, das 5% Wasser enthält, umkristallisiert. Smp. 222 bis 2260.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 17,6 g Chlorameisensäureäthylester in 60 ml absolutem Toluol tropft man bei 900während 2 Stunden die Lösung von 17,7 g 4- (2-Chlor-thioxanthenyliden) -1methylpiperidin in 100 ml absolutem Toluol. Dann wird 15 Stunden bei 120"gerührt, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit einer Lösung von 28,0 g Kaliumhydroxyd in 200 ml n-Butanol 1 Stunde unter Rückfluss gekocht.
Man kühlt ab, verdünnt mit viel Wasser und extrahiert mit Aether. Das nach Abdampfen des Aethers zurückbleibende rohe 4- (2-Chlor-9-thioxanthenyliden) piperidin wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Analog können auch folgende Verbindungen durch Umsetzung von 9- (4-Piperidyliden) thioxanthen oder 2-Chlor9-(4-piperidyliden) thioxanthen mit entsprechenden Halogenalkylderivaten erhalten werden: Bsp. Nr. Substanz Halogenalkylderivat Bemerkungen
4 9-[1-(3-Oxobutyl)-4- 4-Chlor-2-butanon Smp. 151 bis 153 piperidylidenjthioxanthen
5 9-[1-(3-Oxopentyl)-4- 5-Brom-3-pentanon Smp. 132 bis 134" piperidyliden jthioxanthen
6 9-[1-(2-Methoxycarbonyläthyl)- 3-Brompropionsäure- Smp. 125 bis 127 4-piperidylidenjthioxanthen methylester
7 9-[1-(2-Cyanoäthyl)-4- 3-Brompropionitril Smp. 153 bis 155 piperidyliden]thioxanthen
8 2-Chlor-9-[1-(3-oxobutyl)-4- 4-Chlor-2-butanon Smp. des Hydrochlorids:
piperidyliden]thioxanthen 307 bis 310
9 9-(1-Methoxycarbonylmethyl-4- Bromessigsäuremethyl- Smp. 98 bis 100" piperidyliden)thioxanthen ester 10 9-[1-(5-Oxohexyl)-4- 6-Brom-2-hexanon Smp. des Hydrochlorids: piperidyliden]thioxanthen 199 bis 201"(Zersetzung)
EMI2.1
EMI2.2
EMI3.1
CkCOOAlkyl VII PATENTANSPRÜCH E
1.
Verfahren zur Herstellung von 9-(4-Piperidyliden)thioxanthenderivaten der Formel 1, worin n für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, R, Wasserstoff oder Chlor bedeutet, R für die Cyano-. eine COR3- oder COOR3-Gruppe, wobei R3 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, steht und R4 niederes Alkyl bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel III, worin R2, R4 und n obige Bedeutung besitzen und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder deren Säureadditionssalzen gewinnt.
II. Nach dem Verfahren des Patentanspruchs I hergestellte 9- (4-Piperidyliden) thioxanthenderivate der Formel 1, worin n Rl, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.
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Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. EMI3.1 CkCOOAlkyl VII PATENTANSPRÜCH E 1. Verfahren zur Herstellung von 9-(4-Piperidyliden)thioxanthenderivaten der Formel 1, worin n für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, R, Wasserstoff oder Chlor bedeutet, R für die Cyano-.eine COR3- oder COOR3-Gruppe, wobei R3 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, steht und R4 niederes Alkyl bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel III, worin R2, R4 und n obige Bedeutung besitzen und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder deren Säureadditionssalzen gewinnt.II. Nach dem Verfahren des Patentanspruchs I hergestellte 9- (4-Piperidyliden) thioxanthenderivate der Formel 1, worin n Rl, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE791699D BE791699A (fr) | 1971-11-22 | Nouveaux derives du thioxanthene, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| CH1695271A CH554893A (de) | 1971-11-22 | 1971-11-22 | Verfahren zur herstellung neuer 9-(4-piperidyliden)-thioxanthenderivate. |
| SE7214683A SE377940B (de) | 1971-11-22 | 1972-11-13 | |
| DK563472AA DK130213B (da) | 1971-11-22 | 1972-11-13 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 9-(4-piperidyliden) thioxanthenderivater eller syreadditionssalte deraf. |
| DE2256392A DE2256392A1 (de) | 1971-11-22 | 1972-11-17 | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen |
| NL7215570A NL7215570A (de) | 1971-11-22 | 1972-11-17 | |
| SU1848111A SU474981A3 (ru) | 1971-11-22 | 1972-11-20 | Способ получени 9(1-замещенный-4пиперидилиден)-тиоксантенов или их солей |
| GB5346172A GB1409893A (en) | 1971-11-22 | 1972-11-20 | Thioxanthene derivatives |
| DD166956A DD101575A5 (de) | 1971-11-22 | 1972-11-20 | |
| PL1972158940A PL82440B1 (en) | 1971-11-22 | 1972-11-20 | Thioxanthene derivatives[gb1409893a] |
| JP47117063A JPS4862767A (de) | 1971-11-22 | 1972-11-21 | |
| AT987272A ATA987272A (de) | 1971-11-22 | 1972-11-21 | Verfahren zur herstellung von neuen 9- (4-piperidyliden) -thioxanthenderivaten und ihren saureadditionssalzen |
| HUSA2421A HU164964B (de) | 1971-11-22 | 1972-11-21 | |
| AU49111/72A AU4911172A (en) | 1971-11-22 | 1972-11-21 | 9-%4-piperidylidene<thioxanthene derivatives |
| FR7241416A FR2160940B1 (de) | 1971-11-22 | 1972-11-22 | |
| AU63006/73A AU6300673A (en) | 1971-11-22 | 1973-11-28 | Organic compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1695271A CH554893A (de) | 1971-11-22 | 1971-11-22 | Verfahren zur herstellung neuer 9-(4-piperidyliden)-thioxanthenderivate. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH554893A true CH554893A (de) | 1974-10-15 |
Family
ID=4421623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1695271A CH554893A (de) | 1971-11-22 | 1971-11-22 | Verfahren zur herstellung neuer 9-(4-piperidyliden)-thioxanthenderivate. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (2) | AU4911172A (de) |
| CH (1) | CH554893A (de) |
-
1971
- 1971-11-22 CH CH1695271A patent/CH554893A/de not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-11-21 AU AU49111/72A patent/AU4911172A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-11-28 AU AU63006/73A patent/AU6300673A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6300673A (en) | 1975-05-29 |
| AU4911172A (en) | 1974-05-23 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |