CH555812A

CH555812A - Verfahren zur herstellung von 2-sulfonyloxyaethylaminoderivaten.

Info

Publication number: CH555812A
Application number: CH164471A
Authority: CH
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1971-02-04
Filing date: 1971-02-04
Publication date: 1974-11-15

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer 2-Sulfonyloxy äthylamino-Derivate.

Im Hauptpatent Nr. 422 825 wird die Herstellung von Alkylsulfonyloxy-Derivaten von Alkanen oder Oxyalkanen beschrieben, worin die Alkan- und Oxyalkanverbindungen aus 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanketten bzw.

Oxyalkanketten bestehen und worin zwei Kohlenstoffatome mit der Gruppe R-SO2-O-CH2-CH2-NH- substituiert sind und in der Formel R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Verbindungen weisen eine cytostatische Wirkung auf.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2 Sulfonyloxy-äthylamino-Derivaten der Formel
EMI1.1
worin R für gegebenenfalls ein- oder mehrmals durch Halogen, Methyl, Methoxy oder Nitro substituiertes Aryl, Aralkyl oder Cycloalkyl und n für 1, 2, 3 oder 4 steht, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Oxyalkane, die an den beiden endständigen C Atomen durch die Äthyleniminogruppe substituiert sind, mit einer entsprechenden Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylsulfonsäure behandelt, oder dass man entsprechende Oxyalkane, die an den beiden endständigen C-Atomen durch eine Halogen äthylaminogruppe substituiert sind, mit einem Salz einer entsprechenden Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylsulfonsäure umsetzt.

Als Salze der Verbindungen (I) werden therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze bevorzugt. Die Verbindungen (I) und ihre Salze, insbesondere die Tetrit- und Hexitderivate, z.B. die Derivate von Erythrit, Threit, Mannit, Dulcit, Sorbit usw., besitzen eine günstige cytostatische Wirkung.

Die Herstellung der Verbindungen I kann also in der Weise erfolgen, dass ein entsprechendes Diäthylenimino-Zuckeralkohol-Derivat mit einer entsprechenden nicht substituierten oder wie angegeben substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylsulfonsäure in Reaktion gebracht wird.

Die Herstellung der Verbindungen I kann auch in der Weise durchgeführt werden, dass ein entsprechendes Di-(2-halogen äthylamino)-Zuckeralkohol-Derivat mit dem Salz einer entsprechenden, nicht substituierten oder wie angegeben substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylsulfonsäure, zweckmässig mit ihrem Schwermetallsalz, in Reaktion gebracht wird. Bei der Reaktion wird bevorzugt ein polares Lösungsmittel, zweckmässig Acetonitril, und als Schwermetallsalz z.B. das Silber- oder Bleisulfonat verwendet.

Die Herstellung der 2-Sulfonyloxyäthylamino-Derivate kann auch in der Weise stattfinden, dass Zuckeralkoholderivate eingesetzt werden, deren Hydroxylgruppen teilweise oder ganz mit schützenden Gruppen, vorteilhaft mit Acetal- oder Acylgruppen, geschützt sind, die nach der Reaktion auf an sich bekannte Weise entfernt werden.

Die biologische Aktivität der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel list durch die Untersuchungsergebnisse [Toxizität (LDso), Tumorwachstum hemmende Wirkung (x) oder Verlängerung der Lebensdauer (xx), therapeutischer Index (TIi.p. = LDso/EDso), Wirkung auf das Blutbild (+ )j veranschaulicht.

Die untersuchten Verbindungen sind:
A 1 ,4-Di-(2-benzolsulfonyloxyäthylamino)-1 ,4-dides- oxyerythrit-dibenzolsulfonat,
B 1 ,4-Di-(2-p-chlorbenzolsulfonyloxyäthylamino)- 1 ,4-didesoxyerythrit-di-p-chlorbenzolsulfonat,
C 1 ,4-Di-(2-p-nitrobenzolsulfonyloxyäthylamino)- 1,4-didesoxyervthrit-di-p-nitrobenzolsulfonat,
D 1,4-Di-(2-benzylsulfonyloxyäthylamino)- 1,4-dides oxyerythrit-dibenzylsulfonat,
E 1 ,4-Di-(2-cyclohexylsulfonyloxyäthylamino)-1 ,4-di desoxyervthrit-dicyclohexylsulfonat.

Zeichen der LD50 mg/kg Tli.p. am Yo- Wirkung auf das Blutbild Verbindung i.p. an Mäusen shida sc.

Sarkom Richtung Stärke A 50 100 lymphoid stark B 45 15 gemischt stark C 32 18 lymphoid mittel-stark D 37 33 lymphoid mittel-stark E 88 35 lymphoid mittel-stark
Die Wirkung auf das Blutbild wurde an Ratten mit einmalig verabreichter LDso/5 i.p. Dosis geprüft, Richtung und Stärke der Wirkung auf das Blutbild bedeuten die in absoluten Zahlen ausgedrückte prozentuelle Verminderung der Lymphocyten- und Granulocytenzahl (starke Wirkung: 70- bis 90 %ige Verminderung, mittelstarke Wirkung: 50- bis 70%ige Verminderung).

Zeichen Rattentumoren Mäusetumoren indung Walker* Guerin* Shay88 Ehrlich*t NK/Ly > * Sarc.bindung ac. carc. ac. carc. Chloro- asc. carc. asc. -180' leukoz.

A -92 -43 + 36 + 52 + 54 -42 B -99 0 +400 +280 +100 0 C -99 -42 + 66 +105 + 80 0 D -98 -48 + 17 +186 + 38 -38 E -96 0 0 + 56 + 73 -15 * Mass der Tumorhemmung in %, ** Mass der Verlängerung der Lebensdauer, in % ausgedrückt.

Die angewandten Dosen waren 5 X LDso/20 oder 5 x LDso/10, i.p. verabreicht.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in der Form von Pulverampullen oder Dragees adjustiert werden.

Die Tagesdosis der Verbindungen beträgt im allgemeinen 0,02 bis 0,2 g.

Beispiel 1
14,88 g 1 ,4-Di-(2-bromäthylamino)-1 ,4-didesoxyerythrit- dihydrobromid (Acta Chim. Hung. 19, 295 [1959]), werden mit der Lösung von 47,7 g Silberbenzolsulfonat in 220 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren 45 Stunden lang gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert, und das isolierte Salz wird mit 300 ml Acetonitril gewaschen. Das Salz wird von der Nutsche mit in Portionen zugefügten 400 ml siedendem, wasserfreiem Methanol eluiert. Die methanolischen Filtrate werden vereinigt, mit Schwefelwasserstoff behandelt, mit Kohle geklärt und sodann im Vakuum bei 40 C Badtemperatur eingeengt. Nach der Zugabe von 120 ml Äther wird das sich in Kristallnadeln ausscheidende Produkt isoliert (Ausbeute 17,8 g, 74% d.

Th.) und aus einem Methanol Ather-Gemisch (10 ml-20 ml/g) umkristallisiert. Auf diese Weise werden 16,7 g (69,5So d. Th.) 1,4-Di-(2-benzolsulfonyloxyäthylamino)-1,4-didesoxyerythrit-dibenzolsulfonat gewonnen, Smp. 163-164C (unter Zersetzung).

Herstellung des Silbersalzes der Sulfonsäure:
Das entsprechende Sulfonsäurechlorid wird mit wasserfreiem Methanol (6 ml/g) so lange gekocht (6 bis 10 Stunden), bis Methylchlorid-Entwicklung wahrnehmbar ist. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben und die gewonnene Sulfonsäure wird in Wasser aufgelöst (3 bis 8 ml/g). Sodann wird durch die Zugabe der äquivalenten Menge Silbercarbonat unter Rühren neutralisiert. Die Salzlösung wird mit Kohle geklärt, klar filtriert, nötigenfalls im Vakuum eingeengt, und durch Zugabe von Isopropanol oder Aceton wird das Produkt in kristalliner Form gefällt, abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum vor Licht geschützt getrocknet.

Nötigenfalls wird das Salz zwecks Reinigung in wasserfreiem Acetonitril (5 bis 6 ml/g) aufgelöst, ein klares Filtrat wird bereitet und dieses wird im Vakuum zur Trockene verdampft, oder nach dem Einengen wird das Salz durch Zugabe von Isopropanol, Aceton oder Äther gefällt. Auf diese Weise wird das Silbersalz der gewünschten Sulfonsäure mit 90%iger Ausbeute gewonnen.

Beispiel 2
9,92 g 1 ,4-Di-(2-bromäthylamino)- 1,4-didesoxyerythrit- dihydrobromid werden mit der Lösung von 33,5 g Silber-ptoluolsulfonat in 300 ml wasserfreiem Acetonitril 21 Stunden lang gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert, und das Salzgemisch wird in Portionen mit Acetonitril gewaschen.

Dann wird auf der Nutsche in mehreren Portionen mit 500 ml siedendem Methanol eluiert. Die vereinigten Lösungen werden mit Schwefelwasserstoff behandelt, mit Kohle geklärt und warm filtriert. Das sich aus der Lösung bei der Abkühlung ausscheidende kristalline Produkt wird abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Ausbeute: 12,1 g, Smp. 181 bis 183OC.

Die Mutterlauge wird bei 400C Badtemperaturim Vakuum zur Trockene verdampft, der Rückstand wird mit 100 ml Acetonitril verrührt und das sich ausscheidende kristalline Produkt wird isoliert: 4,3 g. Das Rohprodukt (15,4 g, 69,5% d. Th.) wird aus wasserfreiem Äthanol (95 ml/g) umkristallisiert, und es werden 14,1 g 1,4-Di-(2-p-tosyloxyäthylamino)-1 ,4-dides- oxyerythrit-di-p-tosylat gewonnen. Smp. 183 bis 184OC (unter Zersetzung).

Beispiel 3
5,16 g 1 ,4-Diäthylenimino- 1 ,4-didesoxyerythrit-di-p- tosylat (Smp. 216*C, unter Zersetzung) werden mit der Lösung von 6 g p-Toluolsulfonsäure in 40 ml Nitromethan 2 Stunden lang unter Rühren gekocht. Das aus dem Reaktionsgemisch nach dem Erkalten ausgeschiedene kristalline Produkt wird abgesaugt und mit Nitromethan und mit Äther gewaschen.

Ausbeute 6,2 g, Smp. 170 bis 174 C. Durch Einengen der Mutterlauge im Vakuum werden weitere 10,5 g gewonnen.

Das Rohprodukt wird aus Äthanol zweimal umkristallisiert und man gewinnt 5,9 g 1,4-Di-(2-p-tosyloxyäthylamino)-1,4didesoxyerythrit-di-p-tosylat, Smp. 183-184 C.

Beispiel 4
4,96 g 1,4-Di-(2-bromäthylamino)-1,4-didesoxyerythrit- dihydrobromid werden mit der Lösung von 17,7 g Silber-pmethoxybenzolsulfonat in 180 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren 64 Stunden lang gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wird das erkaltete Reaktionsgemisch filtriert, und die Salze werden mit reichlicher Menge Acetonitril gewaschen.

Dann wird auf der Nutsche in Portionen mit 500 ml siedendem wasserfreiem Methanol eluiert, die vereinigten Lösungen mit Schwefelwasserstoff behandelt, mit Kohle geklärt und im Vakuum bei 400C Badtemperatur eingeengt. Das sich ausscheidende kristalline Produkt wird abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute 5,45 g (59% d. Th.), Smp. 170 bis 1720C. Das Rohprodukt wird aus einem Methylcellosolve Äther-Gemisch (4,5 ml-30 ml/g) kristallisiert. Man gewinnt 5,25 g (56,9% d. Th.) 1,4-Di-(2-p-methoxybenzolsulfonyloxyäthylamino)-1,4didesoxyerythrit-di-p-methoxybenzolsulfonat, Smp. 171 bis 1720C (unter Zersetzung).

Beispiel 5
3 g 1,4-Di-(2-bromäthylamino)- 1 ,4-didesoxyerythrit- dihydrobromid werden mit der Lösung von 12,6 g Silber3,4,5-trimethoxybenzolsulfonat in 90 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren 30 Stunden lang gekocht. Die sich aus dem Reaktionsgemisch abscheidenden Salze werden filtriert und mit 70 ml Acetonitril gewaschen. Aus dem Filtrat wird das Silber durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff entfernt, mit Kohle wird es geklärt und dann bei 40OC Badtemperatur im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit 3 X 20 ml Äther verrührt, der Äther wird dekantiert, das zurückgebliebene Harz wird in 3 x 50 ml heissem, wasserfreiem Isopropanol aufgelöst, und von dem beim Abkühlen sich ausscheidenden Harz wird das Lösungsmittel abgegossen.

Das auf diese Weise gewonnene Produkt wird mit Äther abermals verrieben, wodurch es kristallisiert, dann wird es abgesaugt, mit Äther gewaschen und bei 20 C im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. 6,25 g (70,5% d. Th;) 1 ,4-Di-[2-(3 ,4,5-trimethoxybenzolsulfonyloxy)-äthylamino]- 1 ,4-didesoxyerythrit-di-(3,4,5-trimethoxybenzolsulfonat) werden gewonnen, Smp. 57 bis 580C (unter Zersetzung); sein Dihydrochlorid (Smp. 106 bis 1080C unter Zersetzung) ist nicht hygroskopisch.

Beispiel 6
9,92 g 1,4-Di-(2-bromäthylamino)- 1 ,4-didesoxyerythrit- dihydrobromid werden mit der Lösung von 36 g Silber-pchlorbenzolsulfonat in 200 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren 70 Stunden lang gekocht. Die sich nach dem Erkalten aus dem Gemisch abscheidenden Salze werden filtriert und mit 200 ml Acetonitril gewaschen. Auf der Nutsche wird mit 1600 ml in Portionen zugefügten heissem Methanol eluiert, die vereinigten methanolischen Filtrate werden mit Schwefelwasserstoff behandelt, mit Kohle geklärt und dann bei 40 C Badtemperatur im Vakuum zur Trockene verdampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Äthanol verrührt, filtriert und mit Äther gewaschen. Man gewinnt 15,4 g (82 % d.

Th.) Produkt mit einem Smp. von 183 bis 1850C. Das Rohprodukt wird aus einem Dimethylsulfoxyd-Isopropanol-Gemisch umkristallisiert, und man gewinnt 1 ,4-Di-(2-p-chlorbenzolsulfonyloxyäthylamino)-
1 ,4-didesoxyerythrit-di-p-chlorbenzolsulfonat, Smp. 189 bis 190 C (unter Zersetzung).

Beispiel 7
4,96 g 1 ,4-Di-(2-bromäthylamino)-1 ,4-didesoxyerythrit- dihydrobromid werden mit der Lösung von 28,2 g Silber-pnitrobenzolsulfonat in 100 ml wasserfreiem Acetonitril 10 Stunden lang unter Rühren gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert und das Silberbromid wird in Portionen mit 300 ml Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird mit Schwefelwasserstoff behandelt, mit Kohle geklärt und im Vakuum bei 40 C Badetemperatur zur Trockene verdampft. Der sirupförmige Rückstand (20 g) wird mit 200 ml wasserfreiem Isopropanol verrührt, das sich beim Erkalten umkristallisierende Produkt wird abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen. Man gewinnt 6,2 g (63 % d.

Th.) mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 1790C. Das Rohprodukt wird am Filter mit 3 X 8 ml Eiswasser, 6 x 10 ml Acetonitril verrührt und so gewaschen. Man gewinnt 3,4 g (30,9% d. Th.) kristallines 1,4-Di-(2-p-nitrobenzolsulfonyloxy-äthylamino)-1,4- didesoxyerythrit-di-p-nitrobenzolsulfonat, Smp. 184 bis 185C (unter Zersetzung).

Beispiel 8
4,96 g 1 ,4-Di-(2-bromäthylamino)- 1 ,4-didesoxy-D .L- threit-dihydrobromid werden mit der Lösung von 28,2 g Silber-p-nitrobenzolsulfonat in 100 ml wasserfreiem Acetonitril
10 Stunden lang unter Rühren gekocht. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 7 weiterverarbeitet und man gewinnt 5,1 g (51,9% d. Th.) 1 ,4-Di-(2-p-nitrobenzolsulfonyloxyäthylatnino) - 1,4-didesoxy-D .L-threit-di-p-nitrobenzolsulfonat, Smp. 176 bis 1780C (unter Zersetzung).

Beispiel 9
4,96 g 1 ,4-Di-(2-bromäthylamino)- 1,4-didesoxyerythritdi- hydrobromid werden mit der Lösung von 16,8 g Silberbenzylsulfonat in 160 ml wasserfreiem Acetonitril 18 Stunden lang unter Rühren gekocht. Die aus dem Reaktionsgemisch nach dem Erkalten sich ausscheidenden Salze werden abgesaugt und mit 250 ml Acetonitril in Portionen gewaschen. Auf der Nutsche wird mit 1 x 250 ml und mit 2 x 100 ml wasserfreiem Methanol heiss eluiert. Die vereinigten methanolischen Lösungen werden durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff vom Silber befreit, mit Kohle geklärt und im Vakuum bei 40 C Badtemperatur eingeengt. Das sich beim Erkalten ausscheidende kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Isopropanol und mit Äther gewaschen und man gewinnt 5,9 g (68,5% d.

Th.) Produkt, Smp. 187 bis 189OC. Das Rohprodukt wird aus Methylcellosolve (7 ml/g) oder aus einem Dimethylsulfoxyd-Isopropanol-Gemisch (4 ml-12 ml/g) umkristallisiert, und man gewinnt 5,3 g (61,7% d. Th.) 1,4-Di-(2-benzylsulfonyloxyäthylamino)1,4-didesoxyerythrit-dibenzylsulfonat, Smp. 189,5C (unter Zersetzung).

Beispiel 10
4,96 g 1,4-Di-(2-bromäthylamino)-1,4-didesoxyerythrit- dihydrobromid werden mit der Lösung von 16,3 g Silbercyclohexylsulfonat in 150 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren 32 Stunden lang gekocht. Nachdem über Nacht stehengelassen wurde, werden die ausgeschiedenen Salze abgesaugt und in Portionen mit 200 ml Acetonitril gewaschen. Auf der Nutsche wird mit 1 x 100 ml und mit 2 x 50 ml wasserfreiem, heissem Methanol eluiert (das ungelöste Silberbromid wiegt 7,35 g).

Die vereinigten methanolischen Lösungen werden mit Schwefelwasserstoff behandelt, mit Kohle geklärt und bei 40 C Badtemperatur im Vakuum auf 25 ml Volumen eingeengt. Das sich beim Abkühlen ausscheidende kristalline Produkt wird abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen. Man gewinnt 6,7 g (81% d. Th.) Produkt. Dieses wird aus Methanol (5 ml/g) wiederholt umkristallisiert und man gewinnt 5,7 g (69% d.Th.) 1,4-Di-(2-cyclohexyl-sulfonyloxyäthylamino)- 1 ,4-didesoxyerythrit-dicyclohexylsulfonat, Smp. 188 bis 1890C (unter Zersetzung). Die Verbindung kann auch aus Äthanol, aus einem Gemisch von Dimethylformamid Aceton, bzw. Dimethylformamid-Äthanol, umkristallisiert werden.

Beispiel 11
3,39 g 1,6-Di-(2-bromäthylamino)- 1 ,6-didesoxydulcit- dihydrobromid werden mit der Lösung von 10 g Silber-benzylsulfonat in 90 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren 20 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen des Gemisches werden die ausgeschiedenen Salze abgesaugt und mit 3 x 20 ml Acetonitril gewaschen. Auf der Nutsche wird mit 1 x 250 ml und mit 2 X 100 ml wasserfreiem, heissem Methanol eluiert. Die vereinigten methanolischen Lösungen werden mit Schwefelwasserstoff behandelt, mit Kohle geklärt und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der kristalline Rückstand wird mit Isopropanol verrührt, abgesaugt und mit Isopropanol und mit Äther gewaschen. Das Rohprodukt (3,7 g, Smp. 155 bis 160*C) wird aus einem Dimethylformamid-Äther-Gemisch (3 ml-50 ml/g) kristallisiert. Man gewinnt 3,2 g (52,3% d.

Th.) 1 ,6-Di-(2-benzylsulfonyloxyäthylamino) 1 ,6-didesoxydulcit-dibenzylsulfonat, Smp. 1609: (unter Zersetzung).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonyloxy-äthylamino Derivaten der Formel EMI3.1 worin R für gegebenenfalls ein- oder mehrmals durch Halogen, Methyl, Methoxy oder Nitro substituiertes Aryl, Aralkyl oder Cycloalkyl und n für 1, 2, 3 oder 4 steht, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Oxyalkane, die an den beiden endständigen C Atomen durch die Äthyleniminogruppe substituiert sind, mit einer entsprechenden Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylsulfonsäure behandelt, oder dass man entsprechende Oxyalkane, die an den beiden endständigen C-Atomen durch eine Halogen äthylaminogruppe substituiert sind, mit einem Salz einer entsprechenden Aryl, Aralkyl- oder Cycloalkylsulfonsäure umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man wie angegeben substituierte Oxyalkane einsetzt, die wenigstens teilweise, geschützte Hydroxylgruppen aufweisen, und dass man nach der Umsetzung die Schutzgruppen wieder entfernt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppen Acetal- oder Acylgruppen sind.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als wie angegeben substituiertes Oxyalkan einen entsprechend substituierten Tetrit oder Hexit einsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz der Sulfonsäure ein Schwermetallsalz verwendet.