Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxazolidinonen der Formel
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oder der Formel
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worin n 1 oder 2 ist, R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkylrest oder ein durch Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylmercaptogruppen, Dialkylaminogruppen, Nitrogruppen oder Hydroxygruppen substituierter Phenylalkylrest ist, Ru ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Y ein 2,3-Dehydropyrrolidino-, ein 3,4-Dehydropyrrolidino-, ein 2,3-Dehydropiperidino- oder ein 3,4-Dehydropiperidinorest und diese Reste in der 3- oder 4-Stellung den Rest A tragen und Z ein Pyrrolidino- oder Piperidinorest ist,
wobei diese Reste in der 3- oder 4-Stellung des heterocyclischen Ringes eine Hydroxygruppe und an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden wie die Hydroxygruppe den Rest A tragen und mindestens ein Ringkohlenstoffatom, das sowohl den Rest A als auch die OH Gruppe trägt, mindestens ein Wasserstoffatom aufweist, wobei A ein Phenylrest oder ein durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylmercapto-, Dialkylamino-, Nitround Hydroxygruppen substituierter Phenylrest ist, und die übrigen Valenzen der Kohlenstoffatome des heterocyclischen Ringes durch Wasserstoffatome und 0 bis 4 Methylgruppen abgesättigt sind, bzw. von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I bzw.
II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Amin der Formel
H-Y III oder ein Amin der Formel H-Z IV mit einem 2-Oxazolidinon der Formel V
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worin X ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe ist, umsetzt.
Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel II zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Verbindungen der Formel II mit einer Säure dehydratisiert werden.
Von den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können insbesondere solche der Formel I als effektive Beruhigungsmittel gute Wirksamkeit zeigen.
Verbindungen, welche das angriffslustige Verhalten von Kampfmäusen blockieren, werden als effektive Beruhigungsmittel klassifiziert. (Yen, C. Y. und Mitarbeiter, Arch. Int.
Pharmacodyn. 123:179 [1959]). Viele der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I besitzen diese Eigenschaft in einem hohen Masse und können deshalb als effektive Beruhigungsmittel klassifiziert werden.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel II zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wobei dazu die Verbindungen der Formel II mit einer Säure behandelt werden, die Wasser aus den Verbindungen der Formel II abspaltet, so dass sich die Verbindungen der Formel I bilden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden vorzugsweise Verbindungen der Formel I oder II hergestellt, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen ist. Wenn man Verbindungen der Formel I oder II herstellt, in denen R eine substituierte Phenylalkylgruppe ist, dann sind die Substituenten vorzugsweise Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Dialkylaminogruppen, wobei in diesen Gruppen die Alkylreste 1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, aufweisen. Der Phenylrest kann jedoch auch andere Substituenten tragen, wie z.B. Nitro-, Hydroxy- oder Trifluoromethylgruppen oder Halogenatome und dergleichen. Wesentlich ist, dass die Substituenten bei der erfindungsgemässen Umsetzung nicht reagieren.
Die substituierten Phenylreste enthalten vorzugsweise nicht mehr als 1 bis 3 Substituenten der hierzuvor beschriebenen Art; diese Substituenten können sich ausserdem in verschiedenen Stellungen des Phenylringes befinden und, im Falle dass mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese entweder gleich oder verschieden sein und sich in verschiedenen Stellungen zueinander befinden. Wie bereits erwähnt wurde, weisen die Alkylgruppen der Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- und Dialkylamino-Substituenten vorzugsweise je 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf, wobei die Ketten gerade oder auch verzweigt sein können. Vorzugsweise liegt daher die Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen in allen Ringsubstituenten nicht über 9, so dass die bevorzugten substituierten Phenylreste maximal 15 Kohlenstoffatome (6 + 9) aufweisen.
Beispiele für Alkylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen sind: Methyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert.
Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylreste und dergleichen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen sind die folgenden Gruppen: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Methylcyclohexyl, Propylcyclohexyl, Äthylcyclopentyl, Propylcyclopentyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Beispiele für Phenylalkylgruppen sind die Reste: Benzyl, Phenäthyl, Methylbenzyl, Phenpropyl und dergleichen. Wenn die Phenylalkylgruppen Substituenten tragen, dann kommen alle diejenigen in Frage, die bereits vorher für die substituierten Phenylreste erwähnt wurden.
Wenn hierin Halogen erwähnt ist, so sind dies vorzugsweise Halogene mit einem Atomgewicht von nicht über 80, wobei Chlor und Fluor die insbesondere bevorzugten Halogene sind.
Spezielle Ausführungsarten des erfindungsgemässen Verfahrens sowie die erfindungsgemässe Verwendung und auch andere Weiterbehandlungen werden in der Folge beschrieben.
Für den Fall, dass R in Formel II eine Benzylgruppe ist, kann diese, falls gewünscht ist, mit Hilfe eines Alkalimetalles, z.B. Natrium in flüssigem Ammoniak, durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden. Durch diese Debenzylierung können Verbindungen der Formel II hergestellt werden, worin R ein Wasserstoffatom ist, sowie Säureadditionssalze derselben.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel V können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Man kann z.B.
ein 3-Pyrrolidinol mit Phosgen umsetzen, woraufhin das Zwischenprodukt der Reaktion weiter mit einem tertiären Amin, Dimethylanilin oder einem anderen Dialkylarylamin, oder Triäthylamin oder einem anderen Trialkylamin, unter Bildung eines gewünschten 5-(Haloalkyl)-oxazolidinons der Formel V umgesetzt wird.
Dieses neuartige Verfahren ist zur Herstellung von Verbindungen der Formel V aus leicht zugänglichen 3-Pyrrolidinol Ausgangsmaterialien anwendbar und es kann zur Herstellung vieler verschiedener Verbindungen herangezogen werden.
Die 3-Pyrrolidinol-Ausgangsverbindungen, in welchen R' und R" nicht Wasserstoff sind, können gemäss dem Verfahren, das von Ryan und Mitarbeitern J. Org. Chem. 27, 2901-2905 (1962) beschrieben worden ist, oder aber nach Lunsfort US Patent Nr. 2 830 997, oder anderen, hierin angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Abschnitte enthalten nähere Angaben über die Ausgangsstoffherstellung und über die Kondensation der Verbindungen der Formel V mit den Verbindungen der Formel III bzw. IV.
Die Herstellung von 5-Halogenalkyl-2-oxazolidinon
Eine Lösung von 1 bis 1,25 Teilen Carbonyldihalogenid, z.B. Phosgen oder Carbonyldibromid, gelöst in Chloroform, Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran, oder einem anderen nicht reaktiven organischen Lösungsmittel, wird in einem geeigneten Behälter, z.B. einem Dreihalskolben mit rundem Boden, ausgestattet mit mechanischem Rührwerk, Einfülltrichter, Behälterthermometer und Kühler, vorbereitet und zu dieser Lösung wird ein Teil eines entsprechend substituierten 3-Pyrrolidinols zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt und der Zusatz erfolgt so, dass eine Behältertemperatur zwischen Null und 25 C bestehen bleibt, oder es wird ausreichend gekühlt, um die exotherme Reaktion kontrollieren zu können.
Sobald die Zugabe des 3-Pyrrolidinols beendet ist, wird 30 Minuten bis zu einer Stunde bei der gleichen Temperatur weitergerührt. Dann werden unter weiterem Kühlen und Rühren 2 Teile eines tertiären Amins, wie z.B. Pyridin, oder eines anderen Dialkylarylamins, Triäthylamin oder eines anderen Trialkylamins, zugesetzt und es wird der Mischung gestattet, sich auf Zimmertemperatur zu erwärmen.
Die Lösung wird mit verdünnter Säure extrahiert, danach mit verdünnter Base und schliesslich mit Wasser.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat oder einer anderen geeigneten Trockensubstanz getrocknet und das Lösungsmittel wird bei herabgesetztem Druck entfernt.
Das zurückbleibende neutrale Material wird entweder im Vakuum destilliert oder durch Umkristallisierung aus einem nicht polaren organischen Lösungsmittel gereinigt.
Die Ausbeute an gereinigtem Produkt variiert zwischen 25% und 70% der berechneten Mengen.
Die in den Präparaten I bis X beschriebenen Verfahrensweisen sind für weitere Besonderheiten und Einzelheiten heranzuziehen.
Ersetzen von Halogen
Das Halogen der 5-(2-Halogenalkyl)-2-oxazolidinon-(Formel V)-Anfangsverbindungen kann durch Reaktion der gewählten Ausgangsverbindung mit einem der verschiedenen Reagentien der Formel III, wie schon hierzuvor beschrieben, ersetzt werden.
Verbindungen gemäss Formel V, in denen X ein anderes Halogen als Chlor darstellt, können gleichfalls verwendet werden und werden hergestellt, indem man die Chlorverbindungen mit Halogeniden, wie z.B. Natriumjodid oder Natriumbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton oder Methyläthylketon reagiert.
Um das Halogen in einer Verbindung gemäss der Formel V durch den Rest Y zu ersetzen, kann das Halogenalkyloxazolidinon (V) bei Rückfluss entweder mit einem grossen Überschuss des betreffenden Amins der Formel III oder mit einem kleinen Überschuss des Amins in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, gekocht werden.
Die für diese Reaktion erforderliche Zeit variiert gewöhnlich zwischen 3 und 18 Stunden. Das Lösungsmittel oder der Aminüberschuss können dann bei herabgesetztem Druck entfernt, und der Rückstand zwischen Chloroform und einer verdünnten wässerigen Base aufgeteilt werden.
Die Chloroformlösung kann über einem geeigneten Trokkenmaterial, wie z.B. Natriumsulfat, getrocknet und das Lösungsmittel bei herabgesetztem Druck entfernt werden.
Salze des zurückbleibenden Amins können dann durch Auslösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Alkohol, und Zusatz einer Säure, wie z.B. wasserfreie Salzsäure, Äpfelsäure oder Fumarsäure, hergestellt werden.
Im allgemeinen werden die Verfahrensprodukte dadurch hergestellt, dass man eine Lösung des gewählten 5-(2-Halogenalkyl)-2-oxazolidinons mit dem gewählten Amin in einem geeigneten Reaktionslösungsmittel, wie z.B. Äthanol, einem Alkohol mit einem erhöhten Siedepunkt, wie z.B. Butanol, einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Toluol, erhitzt.
Das Amin selbst kann unter Umständen das Lösungsmittel sein.
Eine Reaktionstemperatur von ungefähr Zimmertemperatur bis ungefähr 1200C wird gewöhnlich angewendet; die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen 100 und 1200C.
Eine Reaktionszeit von ungefähr 8 bis 24 Stunden ist gewöhnlich ausreichend. Höhere Reaktionstemperaturen beschleunigen die Reaktion, wogegen Temperaturen unter 100oC oft unerwünscht lange Reaktionszeiten erforderlich machen. Das Amin kann in einem Überschuss verwendet werden; es ist jedoch auch möglich, eine anorganische Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, als Wasserstoffempfänger zu benutzen.
Die aus der Aminreaktion erhaltene Lösung wird z.B. im Vakuum eingeengt, das Aminprodukt wird isoliert, gewöhnlich als Hydrohalogenidsalz, das dem Halogen in der verwendeten Halogenalkyl-Anfangsverbindung entspricht. In einigen Fällen kristallisiert das Hydrohalogenidsalz, z.B. das salzsaure Salz in der Form des Hydrates aus. In Fällen, wo es schwierig oder gar unmöglich ist, ein kristallines Salz zu erhalten, kann das freie basische Amin selbst destilliert, und aus einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln kristallisiert werden, oder aber auch als ein Öl durch Fraktionsdestillation isoliert werden.
Extrahieren des Reaktionsproduktes mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Benzol, Toluol oder Äthylacetat, kann oft benutzt werden um die volle Menge des vorhandenen Produktes, die zur Isolierung verfügbar ist, durch Kristallisierung zu erhalten. Eine wässerige Lösung einer Säure, wie z.B. 2n Salzsäure, oder wasserfreie Ketone, wie z.B.
Methyläthylketon, sind oft wertvoll als Lösungsmittel oder als Medium, aus welchem Kristallisierung oder Umkristallisierung durchführbar ist.
Wenn die freie Base gesucht wird, so kann diese auf herkömmliche Weise dadurch erhalten werden, dass man das Reaktionsprodukt oder eine Lösung des isolierten Salzes mit einer Base, wie z.B. Ammoniak, Ammoniumhydroxyd, Natriumcarbonat oder einem anderen geeigneten alkalischen Material neutralisiert, wonach die freigesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat oder Benzol, extrahiert, der Extrakt getrocknet und bis zur völligen Trokkenheit im Vakuum eingeengt wird, oder es wird eine Fraktionsdestillation oder irgendein anderes herkömmliches Verfahren für diesen Zweck verwendet.
Zahlreiche Säureadditionssalze können aus den freien Basen entweder durch Isolierung oder ohne Isolierung aus dem Reaktionsprodukt hergestellt werden. Die sich darauf beziehenden Beispiele sollten für weitere Besonderheiten und Einzelheiten zu Rate gezogen werden.
Aus erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel II kann man anschliessend zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem die in Position 3 oder 4 des Piperidin- oder Pyrrolidinringes einen Hydroxysubstituenten aufweisende Verbindung mit einer in der gleichen Position wasserabspaltenden Säure behandelt wird, wobei auch eine Verbindung verwendet werden kann, die imstande ist, eine Säure in situ in der betreffenden Reaktionsmischung zu bilden. Es ist von Vorteil, eine starke Mineral- oder organische Säure, wie z.B.
ein Wasserstoffhalid, d.h. Salzsäure oder Schwefelsäure, entweder konzentriert oder verdünnt, oder zusammen mit Essigsäure, Sulfon-. Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon- oder Trichloroessigsäure zu verwenden, oder aber eine Verbindung, die imstande ist, eine starke Säure in der Reaktionsmischung zu bilden, wobei die Dehydratisierung besonders leicht und reibungslos vor sich geht.
Als Beispiel für die letztgenannte Art von Verbindungen können anorganische Säurehalide, wie z.B. Thionylchlorid, Sulfurylchlorid. oder aber Phosphorsäurehalide, wie z.B. Phosphoroxychlorid und Phosphortrichlorid, organische Säurehalide, wie z.B. Acetylchlorid und Benzoylchlorid, und Säureanhydride, wie z.B. Schwefeltrioxyd und dergleichen, genannt werden.
Es ist weiterhin auch möglich, schwächere Säuren oder Verbindungen. die imstande sind, schwächere Säuren in der Reaktionsmischung zu bilden, für die Durchführung der Dehydratisierung zu benutzen. Als Beispiele wären Phosphorsäure, insbesondere verdünnte Phosphorsäure, Dichloro- und Monochloroessigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Borsäure und Borsäuretriazetat und dergleichen anzuführen.
Die hierzuvor beschriebene Dehydratisierung kann in vielen Fällen sogar mit sehr geringen Mengen solcher Säuren oder säurebildenden Verbindungen ausgeführt werden und, nach einer besonders geeigneten Modifizierung des Verfahrens, wird eine solche Säure oder Verbindung in dem Dehydratisierungsschritt in einer Menge verwendet, die bedeutend geringer ist als die Menge, die dem gesättigten Hydroxy-substituierten Anfangsmaterial äquivalent ist.
Auf diese Weise wird die Bildung von Nebenprodukten, die sonst ein Resultat der Dehydratisierung sein kann, vermieden oder zumindest eingeschränkt. Es wurde ausserdem noch festgestellt, dass die Dehydratisierung besonders leicht und reibungslos vor sich geht, wenn diese in der Gegenwart einer Verbindung ausgeführt wird, die imstande ist, das während der Reaktion freiwerdende Wasser zu binden, d.h. Verbindungen wie Essigsäureanhydrid oder dergleichen.
So kann es auch von Vorteil sein, die Dehydratisierung in der Gegenwart eines Lösungsmittels auszuführen. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, halogenisierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform, Alkanole, wie z.B. Methanol oder Äthanol, Ester, Essigsäure und dergleichen.
Die Dehydratisierung geht in vielen Fällen schon bei Zimmertemperatur glatt vonstatten, insbesondere in Fällen, wo die Dehydratisierung durch starke Säuren oder eine Verbindung, die imstande ist. eine solche starke Säure im Reaktionsgemisch zu bilden, in Mengen, die ungefähr der Menge des gesättigten, hydroxy-substituierten Anfangsmaterials äquivalent sind, oder in einem Überschuss. In manchen Fällen dieser Art ist es von Vorteil, die Dehydratisierung unter Kühlung durchzuführen, um die Bildung von Nebenprodukten einzuschränken.
Zur Erreichung einer vernünftigen Reaktionszeit kann es in anderen Fällen angeraten sein, ohne Kühlung der Reaktionsmischung zu arbeiten, oder aber sogar die Dehydratisierung bei erhöhter Temperatur auszuführen, d.h. bei Temperaturen dicht bei dem Siedepunkt des für die Dehydratisierung gewählten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen bis zu 1200C. In der Regel werden keine wesentlichen Mengen von Nebenprok- ten gebildet; um diese zu erreichen, ist es nur erforderlich, dass die Säure oder die säurebildende Verbindung im Falle von erhöhten Temperaturen in einer Menge verwendet wird, die wesentlich geringer ist, als die, welche dem gesättigten Hydroxy-Anfangsmaterial äquivalent ist.
Verlängerung der Kette
Für den Fall, dass es erwünscht ist, dass die Kohlenstoffkette in Position 3 des Oxazolidinonringes aus mehr als 2 Kohlenstoffatomen besteht, kann dieses leicht erreicht werden, indem man die entsprechende 2-Kohlenstoffatom-Nebenket ten-cs-Halogenalkyl-Verbindung als Anfangsmaterial benutzt, und das Nitril bildet. Dieses Nitril kann dann in die Säure und diese wiederum in das Säurehalogenid oder in ein Ester umgewandelt werden.
Entweder das Säurehalogenid, d.h. z.B. das Chlorid, oder der Ester, können durch Reduktion in die entsprechende cs-Hydroxyalkyl-Verbindung umgewandelt werden, d. h. der Ester mit Natrium und Alkohol, oder das Säurehalogenid mit Natriumborohydrid, entsprechend der herkömmlichen Arbeitsweise.
Die 5-(w-Hydroxyalkyl)-Verbindung wird dann mit einem geeigneten Halogenisierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder den entsprechenden Bromverbindungen behandelt, um die Hydroxygruppe durch ein Halogenatom zu ersetzen und die entsprechende cs-Halogenalkyl-Verbin- dung zu bilden. Diese Verbindung kann wiederum mit einem Alkalimetallcyanid behandelt werden, wobei wieder das Nitril erhalten wird; in jedem Falle ist die Nebenkette um ein Kohlenstoffatom länger als das anfängliche 5-(co-Halogenalkyl)-2oxazolidinon, das, falls gewünscht, als Ausgangsmaterial für diese Reaktionsfolge gebraucht wird.
Nach einer anderen Verfahrensweise kann das Tosylat aus der es-Hydroxyalkyl-Verbindung und p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt werden.
Die cs-Halogenalkyl- oder die co-Tosylat-Verbindung können mit dem gewählten sekundären cyclischen Amin umgesetzt werden, wobei die gewünschte Aminverbindung mit einer Propyl-Seitenkette erhalten wird.
Die 5-(w-Cyanoalkyl)-2-oxazolidinone werden nach herkömmlichen Verfahrensweisen durch Reaktion des gewählten 5-Halogenalkyl-2-oxazolidinons mit einem Alkalimetallcyanid, wie z.B. Natriumcyanid, hergestellt, üblicherweise durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionspartner in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid.
Dieses Verfahren ist gleichfalls anwendbar auf 5-(ss-Halo- genalkyl)- und 5-( /-Halogenalkyl)-Verbindungen; hierbei wird jedoch in jedem Falle die Cyanogruppe anstelle des Halogenatoms eingeführt und auf diese Weise die 5-Alkyl-Kohlenstoffkette verlängert. Die 5-(o-Carboxyalkyl)-2-oxazolidinone werden durch übliche Säurehydrolyse der entsprechenden 5 (-Cyanoalkyl)-2-oxazolidinone hergestellt, wobei eine konzentrierte Mineralsäure für die Reaktion verwendet wird. Eine Reaktionszeit von 24 Stunden und eine Reaktionstemperatur von nicht mehr als 100C sind gewöhnlich ausreichend.
Die 5-(cs-Carbalkoxyalkyl)-2-oxazolidinone werden aus 5 (w-Carboxyalkyl)-2-oxazolidinon nach Standard-Esterifizierungsverfahren hergestellt; solche Verfahren bestehen darin, dass eine Säure mit dem gewählten Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Esterifizierungskatalysatoren, wie z.B. Wasserstoffchlorid, Schwefelsäure, Kationaustauschharzen, oder aber einer aromatischen Sulfonsäure, wie z.B. Benzol- oder Toluolsulfonsäure, umgesetzt wird, vorzugsweise mit der Entfernung des Esterproduktes oder des im Verlaufe der Reaktion freiwerdenden Wassers, wenn optimale Ausbeuten angestrebt werden.
Nach einer anderen Verfahrensweise kann die Säure mit einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan, umgesetzt werden, was ausgezeichnete Ausbeuten ergibt, oder man kann ein Alkylhalogenid mit einem Alkalimetallsalz der Säure auf übliche Weise reagieren lassen. Weiterhin ist es möglich, die Säure zuerst in ein Säurehalogenid umzuwandeln, z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid oder -bromid oder Phosphortrichlorid oder -tribromid, wonach das Säurechlorid dann mit einem Alkanol, Phenol oder einem Alkalimetallsalz des Phenols behandelt wird, wobei hohe Ausbeuten des gewünschten Esters erhalten werden.
Im einzelnen kann man wie folgt zu den Ausgangsstoffen gelangen: (I). 5-(2-Chloroäthyl)-3-methyl-2-oxazolidinon/AHR-1056
Zu 198 g (2 Mol) Phosgen, gelöst in 800 ml kaltem Chloroform in einer 3-Liter-Dreihalsflasche mit rundem Boden, ausgestattet mit mechanischem Rührwerk, Einfülltrichter, Behälterthermometer und Kühler, werden 204 g (2 Mol) 1-Methyl-3-pyrrolidinol in 450 ml Chloroform zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt, und die Zugabe erfolgt so, dass die Behältertemperatur ständig unter 100C bleibt. Nach beendigter Pyrrolidinolzugabe wird 45 Minuten lang in der Kälte weitergerührt. Dann wird, unter fortgesetztem Kühlen und Rühren, 270 ml (2 Mol) Triäthylamin zugesetzt und es wird der Mischung gestattet, sich auf Zimmertemperatur zu erwärmen.
Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure, verdünntem NaOH und schliesslich mit Wasser extrahiert. Die Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform wird mit einem rotierenden Verdampfungsgerät bei herabgesetztem Druck entfernt.
Das zurückbleibende Öl wiegt 238 g. Dieses Produkt wird im Vakuum bei einem Druck von 0,3 bis 0,6 mm destilliert (während der Destillation werden Anzeichen von Zersetzung sichtbar). Nach einem kleinen Vorlauf werden 200 g Destillat (60%) mit einem Siedepunkt von 120-1350C erhalten, das eine geringe Menge eines kristallinen Festkörpers enthält; dieses Destillat wird nochmals in einer erhitzten Säule destilliert. Das Produkt (I) wiegt 169 g (52%) und hat einen Siedepunkt von 1200C bei einem Druck von 0,2 mm.
Analyse für C6HloCINO2
C H N Berechnet 44,04 6,16 8,56 Gefunden 44,59 6,31 8,41
Die Präparate (II) bis (VII) werden nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt. Die entsprechenden 2-Bromäthyl Verbindungen werden durch Anwendung von Carbonyldibromid hergestellt.
Tafel No. I enthält die Struktur und andere diesbezügliche Daten für die Präparate (II) bis (VII).
Tafel I
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Präparat No. AHRNo. R R' R" M.P. C B.P. C Druck mm.
II 1045 -C2H5 H H 120-122 0,2 III 1205 -n-C4H9 H H 134-141 0,2 IV 1158 Cyclohexyl H H 5659 V 1060 Benzyl H H 51-52 VI 1206 -CH3 -CHs H 125-130 1,5 VII 1207 -CHs H -CH3 112-122 0,1
Analytische Daten
Präparat Berechnet für Gefunden
No. C H N C H N
II 47,33 6,81 7,88 47,31 6,92 7,73
III 6,81 6,82
IV 57,01 7,83 6,04 57,18 7,84 6,16
V 60,12 5,89 5,84 60,11 5,76 5,87
VI 7,89 7,94
VII 7,89 7,87 (VIII).3-Benzyl-5-(2-jodäthyl)-2-oxazolidinon/AHR-1208
Eine Lösung von 12,0 g (0,05 Mol) 3-Benzyl-5-(2-chloro äthyl)-2-oxazolidinon (Präparat V) und 10,5 g (0,07 Mol) Natriumjodid in 100 ml Aceton wird bei leichtem Rückfluss unter mechanischem Rühren 20 Stunden lang gekocht.
Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, der weisse Niederschlag herausfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Produkt wiegt 2,8 g (95,5% der theoretischen Ausbeute an Natriumchlorid).
Das Filtrat und die Acetonwaschlösung werden vereinigt und an einem rotierenden Verdampfungsgerät eingeengt. Es bleiben 16,8 g eines braunen Öls zurück.
Das Ö1 wird mehrmals mit heissem Isopropyläther extrahiert, wobei ein dunkler, unlöslicher Rückstand übrigbleibt.
Die Isopropylätherlösung scheidet beim Abkühlen einen leichtgetönten Festkörper ab; Umkristallisierung aus Isopropyläther ergibt 5,0 g eines weissen kristallinen Festkörpers.
Schmelzpunkt 42-430C; es werden ausserdem noch 3,5 g eines leichtgetönten Festkörpers erhalten. Schmelzpunkt 423'C.
Ausbeute 51,5%.
Analyse für C12Hl4INO2
N Berechnet 4,23 Gefunden 4,44
Die entsprechende Bromverbindung wird nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt, wobei Natriumbromid anstelle von Natriumj odid verwendet wird.
(lX). 3-Benzyl-5-(2-chloräthyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolidinon
1-Benzyl-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinol (hergestellt nach dem Verfahren von Ryan und Mitarbeitern, J. Org. Chem. 27, 2901-2905 [1962], jedoch mit Benzylamin anstelle von Methylamin) wird mit Phosgen umgesetzt, wie für Präparat (I) beschrieben, zur Bildung der oben angegebenen Verbindung.
(X). Andere Chloräthylverbindungen, hergestellt nach der gleichen Verfahrensweise wie oben, sind im hiernach folgenden angegeben; die Pyrrolidinole, von welchen diese Verbindungen abgeleitet sind, sind gleichfalls aufgeführt. Auch diese Pyrrolidinole werden nach dem Verfahren von Ryan und Mitarbeitern hergestellt.
3-Benzyl-5-(1 -chlor-2-propyl)-2-oxazolidinon wird aus 1-Benzyl-4-methyl-3-pyrrolidinol und Phosgen hergestellt.
3-Benzyl-3-(2-chloräthyl)-4-methyl-2-oxazolidinon wird aus 1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinol und Phosgen hergestellt.
3-Benzyl-5-(2-chlorpropyl)-2-oxazolidinon wird aus 1 Benzyl-2-methyl-4-pyrrolidinol und Phosgen hergestellt.
Wo in den hierzuvor genannten Reaktionen eine Verbindung entsteht mit einer Methyl- oder einer anderen Alkylgruppe, ist zu betonen, dass Verbindungen mit anderen Alkylgruppen gerader oder verzweigter Art und mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl und Octyl nach der gleichen Verfahrensweise durch Substitution in der Verarbeitung des betreffenden andersartigen Alkyl Anfangsmaterials hergestellt werden. So werden auch, wenn ein Chlor- oder ein anderes Halogenatom anwesend ist, wenn auch Chlor bevorzugt wird, weitere Halogenverbindungen, Jod-, Brom-, Chlor- und Fluorverbindungen dadurch erhalten, dass man von dem entsprechenden halogenisierten Anfangsmaterial ausgeht. Substituiertes Phenyl kann anstelle von Phenyl anwesend sein.
In gleicher Weise sind auch andere Molekularveränderungen leicht durchführbar.
(XI).5-(2-Cyanoäthyl)-3-methyl-2-oxazolidinon/AHR-1214
Eine Mischung von 8,2 g (0,05 Mol) 5-(2-Chloräthyl)-3methyl-2-oxazolidinon und 3,8 g (0,075 Mol) Natriumcyanid in 50 ml Dimethylsulfoxyd wird über Nacht über einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, um die unlöslichen anorganischen Salze zu entfernen und der grösste Teil des Dimethylsulfoxyds wird bei herabgesetztem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in ungefähr 60 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird mit einem rotierenden Verdampfungsgerät entfernt. Das zurückbleibende Öl wiegt 7,6 g (Ausbeute 99 %). Dieses Öl wird im Vakuum destilliert und 4,2 g eines leicht gelbgetönten Öls mit einem Siedepunkt von 165-1750C bei einem Druck von 0,2-0,4 mm wird erhalten. Beim Stehen unter Zutritt von Luft für mehrere Tage kristallisiert das Öl; es wird aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Isopropyl äther umkristallisiert. Ausbeute 2,8 g (36,5%). Schmelzpunkt 44-450C.
Analyse für C7H10NZ02
N Berechnet 18,18 Gefunden 18,13 (XII). 3-Benzyl-5-(2-cyanoäthyl)-2-oxazolidinon
3-Benzyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon wird mit Natriumcyanid umgesetzt wie beim Präparat AHR-1214 (XI) beschrieben, wobei die obengenannte Verbindung erhalten wird.
(XIII). 3-Benzyl-2-oxyzolidinon-5-propionsäure, sowie
Alkylester dieser Verbindung
Eine Mischung von 3-Benzyl-5-(2-cyanoäthyl)-2-oxazolidi- non und ein grosser Überschuss von 70 %iger Schwefelsäure wird unter Rühren 24 Stunden auf 80-90oC erhitzt und dann in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert.
(XIV). 3-Benzyl-2-oxazolidinon-5-propionylchlorid
Eine Suspension von 3-Benzyl-2-oxazolidinon-5-propionylsäure in Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 2 Molar äquivalentem Thionylchlorid behandelt. Die dabei erhaltene Lösung wird eine Stunde unter Rühren bei Rückfluss gekocht und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Kristallisierung aus einem nicht-polaren Lösungsmittel oder auf andere Art und Weise zwecks Reinigung weiterverarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
(XV). 3-Benzyl-5-(3-hydroxypropyl)-2-oxazolidinon
Einer Suspension von Natriumborhydrid in trockenem Dioxan wird schnell unter Rühren eine Lösung von 3-Benzyl2-oxazolidinon-5-propionylchlorid oder -bromid in trockenem Dioxan zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wird unter Rühren 4 Stunden bei Rückfluss gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und es wird vorsichtig Wasser zugesetzt. Die Mischung wird dann zwischen Wasser und Chloroform aufgeteilt. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kann durch Kristallisierung aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. Es wird die oben angegebene Verbindung erhalten.
(XVI). 3-Benzyl-5-(3-chlorpropyl)-2-oxazolidinon
Eine Lösung von 2 Teilen Thionylchlorid in Chloroform wird tropfenweise einer Lösung von einem Teil 3-Benzyl-5-(3hydroxypropyl)-2-oxazolidinon und 2 Teilen Pyridin in Chloroform unter Rühren und Kühlung im Eisbad zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 5 Stunden bei Rückfluss gekocht und dann in einem Eisbad abgekühlt. Wasser wird unter Rühren zugesetzt, gefolgt von genügend verdünnter Salzsäure, um die Mischung sauer zu machen. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropyläther herauskristallisiert und dann in dieser Form in der Halogenersatzreaktion verwendet.
Beispiel 1
3-Benzyl-5-[2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino) äthyl]-2-oxazolidinon
Eine Mischung von 35 g (0,145 Mol) 3-Benzyl-5-(2-chlor äthyl)-2-oxazolidinon, 25 g (0,141 Mol) 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin und 20 g (0,145 Mol) Kaliumcarbonat in 300 ml n Butanol wird 16 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen werden die Salze herausfiltriert und das Filtrat wird bei herabgesetztem Druck zu einem Öl eingeengt. Verreibung mit trockenem Äther ergibt 38,6 g (Ausbeute 72,5 %) Rohprodukt. Umkristallisieren aus Benzol Isooctan ergibt 36 g Reinprodukt. Schmelzpunkt 108-110oC.
Analyse für C23H2sN203
C H N Berechnet 72,60 7,42 7,36 Gefunden 72,51 7,34 7,26
Zwecks Entbenzylierung des so erhaltenen Produkts wird eine Suspension von 26 g (0,0685 Mol) 3-Benzyl-5-[2-(4 hydroxy-4-phenylpiperidino)-äthyl]-2-oxyzolidinon in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) unter Rühren langsam einer Lösung von 3,3 g (0,143 Mol) Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Während der Zugabe bildet sich ein schweres Präzipitat. Bevor die Zugabe beendet ist, verschwindet die charakteristische blaue Färbung und es werden nochmals 1,5 g Natrium zu der Mischung zugesetzt. Nach beendigter Zugabe wird die Mischung nochmals 3 Stunden gerührt, wonach man den Ammoniak langsam verdampfen lässt. Die so erhaltene Festsubstanz wird mit 300 ml THF behandelt, dann langsam mit 50 ml Isopropanol und schliesslich mit 300 ml Salzwasser.
Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase wird mehrmals mit zusätzlichen Mengen von THF extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zu einer Festsubstanz eingeengt, die wieder in TIIF aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt wird. Das Produkt wird durch einen Zusatz von trockenem Äther zum Ausfallen gebracht. Ausbeute 13,5 g (68%); Schmelzpunkt 180-183 C. Umkristallisierung aus absolutem Alkohol verändert den Schmelzpunkt nicht.
Analyse für C16H22N203
C H N Berechnet 66,18 7,64 9,65 Gefunden 66,29 7,73 9,54
Beispiel 2 5-[2-(4-Phenyl-3,4-dehydropiperidinyl)-äther]-
2-oxazolidinon/AHR- 1531
Eine Mischung von 20 g (0,133 Mol) 5-(2-Chloräthyl)-2oxazolidinon, 21,2 g (0,133 Mol) 4-Phenyl- 1,2,3, 6-tetrahydro- pyridin und 27 g Natriumbicarbonat in 150 ml 2-Butanol wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden bei Rückfluss gekocht. Die Suspension wird heiss filtriert, um die Salze zu entfernen; beim Abkühlen fallen langsam 19 g Rohprodukt aus. Umkristallisierung aus Methanol, Filtrieren und Einengen des Filtrats ergeben einen Festkörper, der mehrmals aus Benzol-Isooctan umkristallisiert wird.
Das Reinprodukt (5-[2-(4-Phenyl-3,4-dehydropiperidinyl) äthyl]-2-oxazolidinon wiegt 5,7 g (16%). Schmelzpunkt 143 1450C (141-1430C in einer anderen Reaktion). Die IR (infrarot) und NMR (magnetische Nuklearresonanz)-Spektra stimmen mit der angenommenen Struktur überein.
Analyse für C16H20N202
C H N Berechnet 70,56 7,40 10,29 Gefunden 70,65 7,36 10,24
Beispiel 3 3-Methyl-5-[2-(4-phenyl-3,4-dehydropiperidinyl)-äthyl]-
2-oxazolidinon/AHR-1680
Eine Mischung von 8,35 g (0,05 Mol) 3-Methyl-5-(2-chlor äthyl)-2-oxazolidinon, 10 g (0,05 Mol) 4-Phenyl- 1,2,3,6- tetrahydropyridinhydrochlorid und 20 g Natriumcarbonat in 75 ml 2-Butanol wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden bei Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt und der Niederschlag herausfiltriert. Dieser wird in Wasser aufgenommen und das unlösliche Produkt (8,9 g) wird herausfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Anfangsfiltrat wird zu einem Öl eingeengt, das in Benzol gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet wird.
Die heisse Benzollösung wird mit Isooctan behandelt und ergibt nach Abkühlen weitere 2,9 g Produkt. Gesamtausbeute 11,8 g (82%). Schmelzpunkt 101-103C. Das Gesamtprodukt wird aus Alkohol-Wasser umkristallisiert und ergibt 10,7 g Produkt. Schmelzpunkt 102 104.
Analyse für Cl7H22N202
C H N Berechnet 71,30 7,74 9,78 Gefunden 71,29 7,72 9,71
Beispiel 4 3,4-Dimethyl-5-[2-(4-phenyl-3 ,4-dehydropiperidinyl)-äthyl] -
2-oxazolidinon/AHR-1733 und AHR-1734
Eine Mischung von 9,75 g (0,05 Mol) 4-Phenyl-1,2,3,6tetrahydropyridinhydrochlorid, 8,85 g (0,05 Mol) 3,4-Dimethyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon und 20 g Natriumbicarbonat in 75 ml 2-Butanol wird unter Rühren 24 Stunden bei Rückfluss gekocht. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat bei herabgesetztem Druck zu einem Festkörper eingeengt.
Umkristallisierung aus Isopropyläther ergibt als erste Ernte 2,5 g Produkt, das in einem Isomeren angereichert ist (Schmelzpunkt 108-111oC).
Das angereicherte Produkt wird mit heissem Äther verrieben, um eine grössere Menge des besser löslichen Isomeren zu entfernen, und dann nochmals aus Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 112-114 C, Ausbeute 1 g. Ein NMR Spektrum deutet an, dass das Produkt zu fast 90% ein Isomeres ist. Dieses Isomere ist (A) AHR-1734.
Das Filtrat der ersten Ernte wird eingeengt und ergibt 9,0 g einer fast 50 : 50-Mischung eines cis-trans-Isomeren, Schmelzpunkt 93-103 C. Die Mischung (aus Isomer A und Isomer B) ist AHR-1733. Gesamtausbeute 12,5 g (77%).
Analyse für C11H24N2O2
C H N Berechnet 71,97 8,05 9,32 Gefunden 71,71 8,22 9,38
Beispiel 5 5-[2-(3-Phenyl-3,4-dehydropyrrolidinyl)-äthyl]- 2-oxazolidinon/AHR- 1707 - und der 2,3-Dehydro-Analog
Eine Mischung von 7,35 g (0,05 Mol) 5-(2-Chloräthyl)-2oxazolidinon, 8 g (0,05 Mol) 3-Phenyl-3-pyrrolidinol und 14 g Natriumbicarbonat in 50 ml 2-Butanol wird unter Rühren 18 Stunden bei Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat wird bei herabgesetztem Druck zu einem Öl (14 g) eingeengt.
Das rohe Öl wird in 50 ml 6n Salzsäure gelöst und über einem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt. (Der Dehydratisierung folgt Dünnschichtchromatographie.) Die saure Lösung wird in Eis abgekühlt, mit 100 ml Eiswasser verdünnt und langsam so lange mit einer kalten 25 %igen NaOH-Lösung behandelt, bis sie basisch ist. Die so erhaltene gummiartige Masse wird in Chloroform aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei herabgesetztem Druck zu einem Öl eingeengt (13 g). Das Öl wird in einer kleinen Menge Benzol gelöst und dann an 300 g Florisil (hydriertes Aluminiumsilikat-Absorbentium) chromatographiert (Korngrösse 60-100). Die Säule wird mit Benzol, das ansteigende Mengen Aceton bis zu reinem Aceton enthält, eluiert.
Die Fraktionen, die das gesuchte 3,4-Dehydro-Produkt enthalten, werden vereinigt und zu einem Öl eingeengt (7 g), das noch immer leicht unrein ist. Das Öl wird aus Äthylacetat kristallisiert und mehrmals umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g (20% berechnet für das anfängliche 3-Phenyl-3-pyrrolidinol); Schmelzpunkt 105-107C. Eine analytische Probe schmilzt bei 106-1080C.
UV h,,, =251 mll (es,, = 12 654).
Analyse für C15HlsNZ02
C H N Berechnet 69,74 7,02 10,84 Gefunden 69,59 7,13 10,89
Eine weitere Fraktion enthält das gesuchte 5-[2-(3-Phenyl 2,3-dehydropyrrolidinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon.
Weitere Verbindungen (hergestellt gemäss Beispiel 1) aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien, sind: 3-Methyl-5- {2-[4-hydroxy-4-(2-methylthiophenyl)- piperidinyl]-äthyl}-2-oxazolidinon.
3 -Methyl-5 -{2-[4-hydroxy-4-(3-diäthylaminophenyl)- piperidinyl]-äthyl}-2-oxazolidinon.
3-Methyl-5- {2-[4-hydroxy-4-(3 -nitrophenyl)-piperidinyl]- äthyl}-2-oxazolidinon.
3-Äthyl-5- {2-[4-hydroxy-4-(2-methylthiophenyl)-piperidi nyl]-äthylt-2-oxazolidinon.
3-Äthyl-5-{2-[4-hydroxy-4-(3-diäthylaminophenyl)- piperidinyl]-äthyl)-2-oxazolidinon.
Von allen den oben angeführten Verbindungen werden die entsprechenden substituierten Phenyl-3,4-dehydropiperidinyl Verbindungen durch Dehydratisierung (wie oben angegeben) erhalten.
Beispiel 6 5-(2- [4-(4-Fluorophenyl)-3 ,4-dehydropiperidiny1]- äthyl) -2-oxazolidinon/AHR- 1703
Eine Mischung von 4,87 g (0,032 Mol) 5-(2-Chloroäthyl)-2oxazolidinon, 6,9 g (0,032 Mol) 4-(4-Fluorophenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinhydrochlorid und 15 g Natriumbicarbonat in 60 ml 2-Butanol wird unter Rühren 24 Stunden bei Rückfluss gekocht. Die Natriumsalze werden aus der heissen Lösung herausfiltriert; aus dem Filtrat werden nach Abkühlen 1,5 g Produkt erhalten. Das Filtrat wird zur Trockenheit eingeengt, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mehrmals mit Wasser extrahiert. Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Festkörper eingeengt, der nach Umkristallisierung aus Benzol bei 138-1400C schmilzt.
Ausbeute 4 g. Die Gesamtausbeute beträgt 5,5 g (59%). Eine analytische Probe schmilzt bei 140-142C.
Analyse für C16H19FN2O2
C H N
Berechnet 66,19 6,60 9,65
Gefunden 65,97 6,42 9,62
Beispiel 7
3-Methyl-5- (2-[4-(4-fluoropheny1) -3 ,4-dehydropiperidiny1]- äthyl}-2-oxazolidinon/AHR- 1704
Eine Mischung von 6,1 g (0,037 Mol) 3-Methyl-5-(2-chloroäthyl)-2-oxazolidinon, 8 g (0,037 Mol) 4-(4-Fluorophenyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid und 18 g Natriumbicarbonat in 65 ml 2-Butanol wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden bei Rückfluss gekocht. Die heisse Mischung wird filtriert und das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in Benzol gelöst und die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wird erhitzt und mit Isooctan behandelt. Das so erhaltene Produkt wird mit Holzkohle behandelt und aus Benzol-Isooctan umkristallisiert.
Ausbeute 7,2 g (63%). Schmelzpunkt 98-100oC. Eine 2. Probe (0,6 g) schmilzt bei 94-960C.
Analyse für C17H21FN202
C H N Berechnet 67,08 6,96 9,20 Gefunden 66,97 6,88 9,14
Beispiel 8 3,4-Dimethyl-5-{2-[4-(4-fluorophenyl)-3,4-dehydropiperi- dinyl] -äthyl) -2-oxazolidinonhydrochlorid
AHR 1705 und AHR 1706
Eine Mischung von 8,35 g (0,047 Mol) 3,4-Dimethyl-5-(2chloroäthyl)-2-oxazolidinon, 10 g (0,047 Mol) 4-(4-Fluoro phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid und 20 g Natriumbicarbonat in 75 ml 2-Butanol wird unter Rühren 24 Stunden bei Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird zu einem festwerdenden Öl eingeengt. Der Festkörper wird in Äther gekocht und das ungelöste Produkt wird herausfiltriert (4,8 g). Das NMR-Spektrum zeigt an, dass das Produkt in der Hauptsache ein Isomer ist.
Versuche, den einzelnen Isomer als reines Salz zu erhalten, schlagen fehl, da sich in den verschiedenen Lösungsmitteln, die verwendet werden, ein gelatineartiger Niederschlag bildet. Der reine Isomer (Isomer A) wird jedoch erhalten, nachdem das Produkt mehrmals aus Isopropyläther umkristallisiert worden ist. Ausbeute 1,5 g (9in); Schmelzpunkt 99-101oC. Eine analytische Probe schmilzt bei 101-103oC. Der einzelne Isomer (Isomer A) ist AHR-1706.
Das ursprüngliche Ätherfiltrat wird mit ätherischer Salzsäure behandelt, wobei ein kristallines Salz mit einem Schmelzpunkt von 192-1960C erhalten wird, nach Umkristallisierung aus Äthylacetat-Methanol. Ausbeute 7,2 g (43 %).
Dieses Produkt ist eine Mischung der Isomere A und B. Das NMR-Spektrum deutet an, dass die Isomerenzusammensetzung des Salzes aus ungefähr 60% des einen und 40% des anderen Isomeren besteht. Die Mischung beider Isomere ist AHR1705.
Analyse für ClsH24ClFN202 (Salz)
C H N Berechnet 60,92 6,82 7,90 Gefunden 60,97 6,79 7,88 Analyse für C18H23FN2O2 (Freie Base)
C H N Berechnet 67,90 7,28 8,80 Gefunden 67,89 7,33 8,74
Beispiel 9 5-[2-(4-p-Tolyl-6-methyl-3,4-dehydropiperidinyl)- äthyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 2 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Bromäthyl)-2-oxazolidinon und 4-(p Tolyl)-6-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 10 5-[2-(4-p-Trifluoromethylphenyl-3 ,4-dehydropiperidinyl)- propyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 2 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chloropropyl)-2-oxazolidinon und 4-(p Trifluoromethylphenyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 11
5-[2-(4-m-Dimethylaminophenyl-3 ,4-dehydropiperidinyl) äthyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 2 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chloroäthyl)-2-oxazolidinon und 4-(m Dimethylaminophenyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 12
5-[2-(4-p-Methylmercaptophenyl-3,4-dehydropiperidinyl) äthyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 2 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chloroäthyl)-2-oxazolidinon und 4-(p Methylmercaptophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 13
5-[1 -(4-p-Methoxyphenyl-3,4-dehydropiperidinyl)
2-propyl] -2-oxazolidinon
Nach Beispiel 2 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-( 1-Chloro-2-propyl)-2-oxazolidinon und 4-(p Methoxyphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 14 5 -[2-(4-p-Nitrophenyl-3 ,4-dehydropiperidinyl)-äthyl] -
2-oxazolidinon
Nach Beispiel 2 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chloroäthyl)-2-oxazolidinon und 4-(p Nitrophenyl)-1 ,2,3,6-tetrahydropyn.din oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 15 3-Cyclohexyl-5-[2-(4-phenyl-3,4-dehydropiperidinyl)- äthyl] -2-oxazolidinon
Nach Beispiel 3 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-Cyclohexyl-5-(2-chloroäthyl)-2-oxazolidinon und 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 16 3-Benzyl-5-[2-(4-phenyl-3,4-dehydropiperidinyl)- äthyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 3 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-Benzyl-5-(2-chloroäthyl)-2-oxazolidinon und 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 17
3-(p-Tolylmethyl)-5- [2-(4-phenyl- 3,4-dehydropiperidinyl) - äthyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 3 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-(p-Tolylmethyl)-5 -(2-chloroäthyl)-2-oxazoli- dinon und 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 18 3-(p-Methoxybenzyl)-5-[2-(4-phenyl-3 ,4-dehydro- piperidinyl)- äthyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 3 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-(p-Methoxybenzyl)-5-(2-chloroäthyl)-2oxazolidinon und 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 19 3-(p-Trifluoromethylbenzyl)-5-[2-(4-phenyl-3,4-dehydro- piperidinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispel 3 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-(p-Trifluoromethylbenzyl)-5-(2-chloroäthyl)- 2-oxazolidinon und 4-Phenyl- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 20 4-Methyl-5-[2-(2-methyl-3-phenyl-2,3- und 3,4-dehydro pyrrolidinyl)-propyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 5 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 4-Methyl-5-(2-chloropropyl)-2-oxazolidinon und 2-Methyl-3-phenyl-3 -pyrrolidinol und Dehydratisierung der so erhaltenen Hydroxyverbindung zu der entsprechenden 3,4-Dehydro-Verbindung. Eine kleine Menge der 2,3-Dehydro-Verbindung wird gleichfalls erhalten. Beide Verbindungen existieren als optische Isomere, sowie als Mischungen derselben.
Beispiel 21
5-[1-(3-Phenyl-5-methyl-2,3- und 3,4-dehydro pyrrolidinyl)-2-propyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 5 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(1-Chloro-2-propyl)-2-oxazolidinon und 3 Phenyl-5-methyl-3-pyrrolidinol und Dehydratisierung der so erhaltenen Hydroxyverbindung zu der entsprechenden 3,4 Dehydro-Verbindung. Eine kleine Menge der 2,3-Dehydro Verbindung wird gleichfalls erhalten. Beide Verbindungen existieren als optische Isomere sowie als Mischungen derselben.
Beispiel 22 5-[2-(2,2-Dimethyl-3-p-tolyl-3 ,4-dehydro- pyrrolidinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 5 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon und 2,2-Dimethyl-3-(p-tolyl)-3-pyrrolidinol und Dehydratisierung der so erhaltenen Hydroxyverbindung zu der entsprechenden 3,4 Dehydro-Verbindung.
Beispiel 23
5-[2-(3-p-Trifluoromethylphenyl-2,2,5,5-tetramethyl-
3,4-dehydropyrrolidinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 5 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chloroäthyl)-2-oxazolidinon und 3-(p Trifluoromethylphenyl)-2,2,5 ,5-tetramethyl-3-pyrrolidinol und Dehydratisierung der so erhaltenen Hydroxyringverbindung zu der entsprechenden 3,4-Dehydro-Verbindung.
Beispiel 24 3-Benzyl-5-[3-(3-p-hydroxyphenyl-3 ,4-dehydro- pyrrolidinyl)-propyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 5 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-Benzyl-5-(3-chloropropyl)-2-oxazolidinon (Präparat XVI) und 3-(p-Hydroxyphenyl)-3-pyrrolidinol und Dehydratisierung der so erhaltenen Hydroxyringverbindung zu der entsprechenden 3,4-Dehydro-Verbindung.
Beispiel 25
5-[2-(3-Phenyl-2,3- und 3 ,4-dehydropiperidiny1)- äthyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 5 werden diese Verbindungen hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon und 3 Phenyl-3-piperidinol und Dehydratisierung der so erhaltenen Hydroxyringverbindung zu einer Mischung der beiden entsprechenden Dehydro-Verbindungen.
Beispiel 26
5-[2-(4-Phenyl-3,4-dehydropiperidinyl)-äthyl]-
2-oxazolidinon/AHR-1531
Nach Beispiel 5 wird diese Verbindung hergestellt durch Dehydratisierung von 5-[2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino) äthyl]-2-oxazolidinon.
Beispiel 27 3-Benzyl-5-[2-(4-phenyl-3,4-dehydropiperidinyl)- äthyl]-2-oxazolidinon
Nach dem Beispiel 5 wird diese Verbindung hergestellt durch Dehydratisierung von 3-Benzyl- 5-f2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidino)-äthyl]-2-oxazolidinon (erhalten gemäss Beispiel 1).
Beispiel 28 3-Benzyl-5-[3-(4-phenyl-3,4-dehydropiperidinyl)- propyl] -2-oxazolidinon
3-Benzyl-5-(3-chloropropyl)-2-oxazolidinon (Präparat XVI) wird mit 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid gemäss Beispiel 3 umgesetzt. Es wird die obengenannte Verbindung erhalten.
Beispiel 29 3-Methyl-5-[2-(3-methyl-4-phenyl-3 ,4-dehydro- piperidinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon Nach Beispiel 3 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-Methyl-5-(2-chloroäthyl)-2-oxazolidinon und 3-Methyl-4-phenyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 30
3-Methyl-5-[5-methyl-4-phenyl-3,4-dehydro piperidinyl) -äthyl] -2-oxazolidinon
Gemäss Beispiel 3 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-Methyl-5-(2-chloroäthyl)-2-oxazolidinon und 5-Methyl-4-phenyl- 1 ,2,5,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 31 3-Methyl-5-[2-(5-methyl-4-o-tolyl-3,4-dehydro- piperidinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 3 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-Methyl-5-(2-chloroäthyl)-2-oxazolidinon und 5-Methyl-4-o-tolyl- 1 ,2,5,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 32
3-Methyl-5-[2-(3-methyl-4-o-tolyl-3 ,4-dehydro- piperidinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon
Nach Beispiel 3 wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-Methyl-5-(2-chloroäthyl)-2-oxazolidinon und 3-Methyl-4-o-tolyl- 1 ,2,5,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.
Weitere Verbindungen, die nach der gleichen Verfahrensweise aus den entsprechenden Anfangsmaterialien hergestellt werden können, sind unter anderem: 3-Methyl-5-[2-(3-methyl-4-phenyl-3 ,4-dehydro- pyrrolidinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon und 3-Methyl-5-[2-(3-methyl-4-o-tolyl-3,4-dehydro- pyrrolidinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon.
Wo in den hierzuvor angeführten Beispielen Verbindungen erhalten werden, die eine Methyl- oder eine andere Alkylgruppe enthalten, ist es zu betonen, dass solche Verbindungen, die andere Alkylgruppen gerader oder verzweigter Art enthalten, mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen einschliesslich, wie z.B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.Butyl, tert.Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl und Octyl, nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden, indem man in dem Prozess das entsprechende andere Alkyl-Ausgangsmaterial einsetzt.
So werden auch, wo ein Chlor- oder anderes Halogenatom anwesend ist, wenn auch Chlor bevorzugt wird, andere Halogenverbindungen, Jod-, Brom-, Chlor- und Fluorverbindungen eingeschlossen, dadurch hergestellt, dass man das entsprechend halogenisierte Anfangsmaterial einsetzt.
In ähnlicher Weise werden, wo Methoxy oder eine andere Alkoxygruppe anwesend ist, Verbindungen mit anderen Alkoxygruppen, die verschiedene Alkylgruppen enthalten mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen einschliesslich, nach dem gleichen Verfahren aus den entsprechenden anderen Alkoxy-Anfangsmaterialien hergestellt.
Weiterhin, wo eine Dialkylaminogruppe, wie z.B. die Dimethylaminogruppe in einer Verbindung vorhanden ist, werden andere Dialkylaminoverbindungen nach dem gleichen Verfahren hergestellt, indem man von dem gewählten anderen Dialkylamino-Anfangsmaterial ausgeht.
Auf die gleiche Weise werden ortho- und meta-Verbindungen hergestellt, anstelle der para-Verbindungen, indem man das gewählte ortho- oder meta-substituierte Ausgangsmaterial einsetzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind gewöhnlich durch wichtige pharmakologische Eigenschaften charakterisiert, die auf die Nützlichkeit solcher Verbindungen in der Bekämpfung gewisser physiologischer Abnormalitäten im lebenden Tierkörper hindeuten. Die Verbindungen der Formel I sind wirkungsvolle Beruhigungsmittel.
Der Effekt der pharmakologisch wirksamen Verbindungen - wie es in Versuchen mit niederen Tieren gezeigt werden konnte - deutet auf die Nützlichkeit dieser Verbindungen aufgrund ihrer wertvollen Wirkung im Menschen und in niederen Tieren hin.
Die genannten Verbindungen haben ein basisches Stickstoffatom in ihrem Molekül und werden gewöhnlich am besten in der Form ihrer ungiftigen Säureadditionssalze verwendet.
Solche Salze haben ausserdem noch eine bessere Wasserlöslichkeit. Wenn auch die ungiftigen Salze bevorzugt sind, so kann doch jedes Salz hergestellt werden zwecks Verwendung als chemisches Zwischenprodukt, wie z.B. in der Herstellung eines anderen, jedoch ungiftigen Säureaddditionssalzes.
Die freien basischen Verbindungen können leicht in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden durch Reaktion der freien Base mit der gewählten Säure. Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureadditionssalze verwendet werden können, sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze relativ harmlos für den Tierkörper sind, so dass die günstigen physiologischen Wirkungen, die den freien Basen zueigen sind, nicht durch Nebenwirkungen aufgehoben werden, welche den Anionen zuzuschreiben sind.
Zweckentsprechende Säureadditionssalze sind solche, die von Mineralsäuren, wie z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- und Phosphorsäure, und von organischen Säuren, wie z. B. Essig-, Zitronen-, Milch-, Fumar, Äpfel- und Weinsteinsäure, abgeleitet werden. Bevorzugte Säureadditionssalze sind im allgemeinen das salzsaure Salz, das Maleat und das Fumarat.
Säureadditionssalze werden z.B. hergestellt, indem man entweder die freie Base in einer wässrigen Lösung, die die entsprechende Säure enthält, löst und das Salz dann durch Einengen der Lösung isoliert, oder durch Reaktion der freien Base mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel; in diesem Falle scheidet sich das Salz gewöhnlich sofort ab, oder es kann durch Einengen der Lösung oder auf andere herkömmliche Weise erhalten werden.
Umgekehrt kann die freie Base auf herkömmliche Weise erhalten werden, indem man das Säureadditionssalz mit einer geeigneten Base, wie z.B. Ammoniak, Ammoniumhydroxyd, Natriumcarbonat oder dergleichen, neutralisiert und dann die freigesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B.
Äthylacetat oder Benzol, extrahiert; der Extrakt wird sodann getrocknet und bis zur vollkommenen Trockenheit verdampft, oder aber man verwendet Fraktionsdestillation oder andere herkömmliche Verfahren.
Wo zwei oder mehr basische Stickstoffatome in den Verbindungen dieser Erfindung auftreten, können Poly-Säureadditionssalze dadurch erhalten werden, dass man entsprechend erhöhte Molar-Mengenverhältnisse für Ester oder Säure und freie Base verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel (I) können als Heilmittel, insbesondere in der Veterinärmedizin, verwendet werden, z.B. peroral zu verwendende Präparate, parenteral als sterile Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen, intravenös als sterile isotonische Lösungen. Diese Verbindungen können entweder allein oder zusammen mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen, wie z.B. schmerzstillenden Mitteln, Beruhigungsmitteln, Magensäure-herabsetzenden Mitteln, anderen Beruhigungsmitteln, appetitunterdrückenden oder Antiulzer Mitteln und dergleichen, wie auch zusammen mit Puffersubstanzen, pharmazeutischen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden.
Anstelle der freien basischen Aminoverbindungen, die als solche wirksam sind, werden vorzugsweise deren ungiftige Säureadditionssalze eingesetzt wegen besserer Kristallisierung, erhöhter Löslichkeit und dergleichen. Die Verbindungen der Formel (I), besonders in der Form ihrer Säureadditionssalze stellen eine bevorzugte Gruppe von hochwirksamen Verbindungen dar, von denen die 4-Phenyl-3,4-dehydropiperidinyl- und 3-Phenyl-3,4-dehydropyrrolidinyl-Verbindungen ganz besonders aktiv sind, Bevorzugte Gruppen in der 3-Position sind Wasserstoff, Methyl oder Äthyl.
Beispiel 33 a) 3-Methyl-5- {2-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-4-hydro- xypiperidinyl] -äthyl} -2-oxazolidinonhydrochlorid
Eine Mischung von 19,5 g (0,089 Mol) 3-Methyl-5-(2chloroäthyl)-2-oxazolidinon, 25,0 g (0,089 Mol) 4-(3-Trifluoromethylphenyl)-4-piperidinolhydrochlorid und 50 g Kaliumcarbonat in 200 ml 1-Butanol wird in einer Stickstoffatmosphäre 36 Stunden bei Rückfluss gekocht. Die heisse Mischung wird filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in Benzol gelöst und mehrmals mit Wasser gewaschen.
Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das ölige Produkt wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Nach Umkristallisierung schmilzt das salzsaure Salz bei 221-2230C. Ausbeute 27,1 g (75%).
b) 3-Methyl-5- {2-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-3 ,4-dehydro- piperidinyl] -äthyl) -2-oxazolidinonhydrochlorid/AHR- 1862
Eine Lösung von 11,2 g (0,0275 Mol) 3-Methyl-5-f2-[4-(3- trifluoromethylphenyl)-4-hydroxypiperidinyl]-äthyl }- 2-oxazo- lidinonhydrochlorid in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 30 Minuten gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Lösung wird vorsichtig im Kalten mit 6n NaOH neutralisiert und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Ausbeute 8,2 g. Das unreine Öl wird in Benzol gelöst und an 250 g Florisil (Korngrösse 60-100) chromatographiert. Benzol mit ansteigenden Mengen Aceton wird zum Eluieren verwendet.
Das ölige Produkt (4,2 g), das aus der Säule gewonnen wird, wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Das hierbei erhaltene salzsaure Salz schmilzt bei 206-209 C. Ausbeute 2,9 g (28%).
Eine analytische Probe schmilzt nach einer Umkristallisierung aus Isopropanol bei 207-209C.
Analyse für C18H22C1F3N202
C H N Berechnet 55,31 5,67 7,17 Gefunden 55,14 5,79 7,25
Beispiel 34 a) 3-Methyl-5-(2-[4-(4-methoxyphenyl)-4-hyd xypiperidinyl] -äthyl} -2-oxazolidinon
Erscheinungsform: weisses Pulver Analyse für C18H26N2O4
C H N
Berechnet 64,65 7,84 8,38
Gefunden 64,74 7,86 8,31
Ausbeute: 59%, Schmelzpunkt 150-152 C.
Diese Verbindung wird erhalten, indem man 3-Methyl-5-(2chloroäthyl)-oxazolidinon mit 4- (4-Methoxyphenyl) -4-piperi- dinol umsetzt, nach den in den vorhergegangenen Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen.
b) 3-Methyl-5-{2-[4-methoxyphenyl-3,4-dehydro- piperidinyl]-äthyl}-2-oxazolidinon/AHR- 1877
Eine 2,0 g (0,006 Mol)-Probe von 3-Methyl-5-(2-[4-(4- methoxyphenyl-4-hydroxy-piperidinyl]-äthyl} -2-oxazolidinon (AHR-1840) in 50 ml 6n Salzsäure wird 3 Stunden über einem Dampfbad auf 95OC erhitzt. Alkanisierung mit Ammoniakwasser, gefolgt von Extrahieren mit Chloroform ergibt 2,1 g Extrakt, der kristallisiert. Durch Dünnschichtchromatographie (20% Methanol-Benzol, Silikat) wird der Extrakt in ein Hauptreaktionsprodukt, eine kleine Menge Anfangsmaterial, und eine kleine Menge eines polaren Reaktionsproduktes aufgeteilt.
Viermaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat ergibt als reine Verbindung 3-Methyl-5-(2-[4-methoxyphenyl-3,4- dehydropiperidinyl]-äthyl) -2-oxazolidinon. Ausbeute 320 mg.
Schmelzpunkt nach Trocknen bei 850C und einem Druck von 0,1 mm 118,5-1210C.
Chromatographie des Materials aus der Mutterlösung an Magnesiumsilikat ergibt weitere 390 mg Produkt. Gesamtausbeute: 710 mg (38% der Theorie).
Analyse für C18H24N203
C H N Berechnet 68,33 7,65 8,85 Gefunden 68,32 7,68 8,90
Da viele der Verfahrensprodukte asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, treten in solchen Fällen optische Isomere auf. Wo zwei asymmetrische Zentren bestehen, sind Paare von Diastereoisomeren möglich. Diese Diastereoisomere, zusammen mit den optisch aktiven Formen, sind in den Rahmen dieser Erfindung miteinbezogen. Die beiden Paare von Diastereoisomeren können getrennt werden, und die Diastereoisomere können in ihre optisch aktiven Formen aufgelöst werden, indem man die basischen Diastereoisomere mit einer optisch aktiven Säure zusammenbringt und dann die d- und Formen durch Fraktionskristallisierung trennt.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 2-Oxazolidinonen der Formel
EMI10.1
oder der Formel
EMI10.2
worin n 1 oder 2 ist, R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkylrest oder ein durch Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylmercaptogruppen, Dialkylaminogruppen, Nitrogruppen oder Hydroxygruppen substituierter Phenylalkylrest ist, R' ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R" ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Y ein 2,3-Dehydropyrrolidino-, ein 3,4-Dehydropyrrolidino-, ein 2,3-Dehydropiperidino- oder ein 3,4-Dehydropiperidinorest und diese Reste in der 3- oder 4-Stellung den Rest A tragen und Z ein Pyrrolidino- oder Piperidinorest ist,
wobei diese Reste in der 3- oder 4-Stellung des heterocyclischen Ringes eine Hydroxygruppe und an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden wie die Hydroxygruppe den Rest A tragen, und mindestens ein Ringkohlenstoffatom, das in Nachbarstellung zu dem Kohlenstoffatom steht, das sowohl den Rest A als auch die OH Gruppe trägt, mindestens ein Wasserstoffatom aufweist, wobei A ein Phenylrest oder ein durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylmercapto-, Dialkylamino-, Nitro
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