CH556357A - Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-aminocephalosporansaeure. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-aminocephalosporansaeure.

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CH556357A
CH556357A CH819970A CH819970A CH556357A CH 556357 A CH556357 A CH 556357A CH 819970 A CH819970 A CH 819970A CH 819970 A CH819970 A CH 819970A CH 556357 A CH556357 A CH 556357A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

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Description


  
 



   Im französischen Patent Nr. 1 463 651 sind therapeutisch wirksame Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure der Formel
EMI1.1     
 beschrieben, worin R1 und R2 die unten angegebene Bedeutung haben und worin   R8    u. a. eine heterocyclisch verätherte Mercaptogruppe ist. Es wurde nun gefunden, dass besonders stark antibiotisch wirksame Verbindungen solche der For   melI   
EMI1.2     
 sind, worin R3 ein über ein Kohlenstoffatom an den Schwefel gebundener heterocyclischer Rest aromatischen Charakters ist, der 2 Stickstoffatome und ausserdem mindestens ein weiteres Heteroatom der Gruppe Stickstoff,

   Sauerstoff und Schwefel enthält und worin   R1    und R2 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoffreste oder über Kohlenstoff gebundene einwertige Heterocycylreste oder zusammen für einen gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen und/oder substituierten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest stehen.



   Gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Niederalkyl-, mono- und dicyclische Aryl- oder Aryl-niederalkylreste, besonders monocyclische Reste, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Toloyl oder Benzyl; gegebenenfalls substituierte einwertige Heterocyclylreste R1 oder R2 sind beispielsweise mono- oder dicyclische Heterocycylreste oder Heterocycyl-niederalkylreste, vorzugsweise solche mit 5-6 Ringatomen und bis zu 3 Heteroatomen, besonders monocyclische Heterocyclylreste aromatischen Charakters mit 5-6 Ringatomen und einem Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom, wie Thienyl, Furyl, Pyridyl, Picolyl, Pyrryl, oder entsprechende Heterocyclyl-niederalkylreste, wie Thenyl, Furfuryl, Pyridyl(2)-methyl.



   Substituenten dieser aliphatischen Kohlenwasserstoffreste oder aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Ringe sind z. B. eine oder mehrere gleiche oder verschiedene funktionelle Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Niederalkoxyoder Niederalkylmercaptogruppen, freie oder veresterte Carboxylgruppen, Aminogruppen, Nitrogruppen, Cyan- oder Carbonylgruppen, und besonders Halogenatome oder Trifluormethylgruppen und im Falle der Ringe auch   Niederal-    kylgruppen.



   Gegebenenfalls substituierte zweiwertige Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Reste, wie die an Sauerstoff gebundenen zweiwertigen Reste von entsprechenden Aldehyden, Ketonen oder Säureamiden, besonders gegebenenfalls  & rch Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, beispielsweise durch Halogenatome, Nitro- oder Aminogruppen substituierte zweiwertige gesättigte oder ungesättigte aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyliden-, Alkenyliden-, Cycloalkyliden- oder Cycloalkenylidenreste, vor allem solche mit 1-8, besonders 1-6, Kohlenstoffatomen, wie Methylen, und durch ein oder zwei Niederalkyl- oder Niederalkenylreste substituiertes Methylen, z. B.

  Allyliden, Athyliden, Isopropyliden, Butyliden, Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, oder durch Arylreste substituierte zweiwertige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenylalkyliden- oder Phenylalkenylidenreste, wobei die Arylreste auch substituiert sein können, z. B. durch eine oder mehrere Niederalkyl-,   Nieder-    alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppen und/oder Halogenatome, besonders ein gegebenenfalls wie erwähnt substituierter   Ben    zyliden- oder Phenylallylidenrest.



   Vorzugsweise stehen R1 und R2 für Wasserstoff oder für eine Alkylidengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie oben erwähnt, oder für gegebenenfalls, insbesondere durch Halogenatome, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Nitrogruppen substituiertes Benzyliden. Weiter kann   R1    insbesondere für Wasserstoff und R2 für Niederalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl- oder   5-6-gliedrige    Heterocyclylreste, die wie oben erwähnt, substituiert sein können, stehen.



   Der heterocyclische Rest R3 weist 5 bis 6, vorzugsweise 5, Ringatome auf, kann aber mit einem ankondensierten Benzolring verbunden sein. Beide Ringe können durch aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, besonders Niederalkylreste wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Niederalkylthioreste, Cycloalkylreste wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder durch Arylreste wie Phenyl oder substituiertes Phenyl, z. B. durch eine oder mehrere Nitrogruppen oder Halogenatome oder Niederalkyl oder Niederalkoxygruppen substituiertes Phenyl, oder durch Thienyl, besonders Thienyl(2), substituiert sein.

  Als Beispiele für den Heterocyclylrest sind zu nennen:   lH-1,2,3-Triazol-5-yl,    1,3,4   Triazol-2-yl,    5-Methyl-1,3,4-triazol-2-yl, 1H 1,2,4-Triazol-5yl,   l-Phenyl-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl,    4,5-Dimethyl-4H1,2,4-triazol-3-yl, 4-Phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 1H-Tetrazol-5-yl,   1 -Methyl- 1 H-tetrazol-5-yl,      1-Äthyl-1H-tetrazol-5-yl,      l-n-Propyl-1H-tetrazol-5-yl,      1-Isopropyl-lH-tetrazol-5-yl,    1-n   Butyl- 1 H-tetrazol-5-yl,      1-Cyclopentyl-lH-tetrazolyl-5-yl,    1    Phenyl- lH-tetrazolyl-5-yl,

   l-p-Chlorphenyl-1H-tetrazolyl-5-yl,      1,2,3-Thiadiazol-5-yl,      1,3,4-Thiadiazol-2-yl,    1,2,4-Thiadiazol3-yl,   1,2,4 Thiadiazol-5-yl,      3-Methyl-1 ,2,4-thiazol-5-yl,    2-Me   thyl-1,3 ,4-thiadiazol-5-yl, 2-Methylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yg    2-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,   2-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,    2-Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Phenyl- 1 ,3,4-thiadiazol-5yl,   1,2,4-Oxadiazol-5-yl,      1,2,3-Oxadiazol-5-yl,    1,3,4-Oxadiazol5-yl, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl,   2-Äthyl-1,3,4-oxadiazol    5-yl, 2-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-p-Nitrophenyl-1,3,4oxadiazol-5-yl, 2[Thienyl(2)]-1,3,4-oxadiazol-5-yl, Thiatriazol5-yl, sowie entsprechende Reste mit 6 Ringatomen.



   Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin,   N Äthyl-piperidin,    Dibenzyläthylendiamin, Procain, Diisopropylamin, Äthanolamin. Ist die Gruppe R3 basisch, so können sich innere Salze bilden.

 

   Die neuen Verbindungen weisen eine besonders gute antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegenüber grampositiven wie vor allem auch gegenüber gram-negativen Bakterien wirksam, z. B. gegen Staphylococcus aureus Penicillintyphosa und Bacterium proteus, wie sich auch im Tierversuch, z. B. an Mäusen, zeigt. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder   alsDes-    infektionsmittel.

  Besonders wertvoll sind Verbindungen, in denen der Acylrest in 7-Stellung ein Cyanacetyl-, Methylcyanacetyl-, Phenylcyanacetyl-,   p- Chlorphenylcyanacetyl-    oder     Thienyl(2)-cyanacetylrest    und   R3    ein gegebenenfalls in 2 Stellung substituierter Tetrazol-5-yl- oder 1,3,4-Thiadiazol-5ylrest ist.



   Die eine Alkylidengruppe aufweisenden Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Reindarstellung der Verbindungen mit unsubstituiertem Cyanacetylrest verwen   det    werden, da die Alkylidengruppe in wässerigem Medium, insbesondere bei erhöhter Temperatur und bei alkalischem pH, hydrolytisch abgespalten werden kann.



   Die oben genannten Verbindungen der Formel I können nach dem im Hauptpatent Nr. 535 259 angegebenen Verfahren hergestellt werden, Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
EMI2.1     
 worin R4 den Acylrest der Formel Ia
EMI2.2     
 darstellt, in der R1 und R2 die für die Formel I angegebene Bedeutung haben, und worin R'3 für eine veresterte Hydroxygruppe, ausgenommen die Acetoxygruppe, z. B. eine durch eine Mineralsäure wie eine Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Jod- oder Fluorwasserstoff- besonders Bromwasserstoff- oder Chlorwasserstoffsäure oder durch eine Carbonsäure ausser Essigsäure, wie eine gegebenenfalls z. B. durch Halogen substituierte Niederalkansäure, beispielsweise   Pro-    pionsäure, Chloressigsäure, oder eine Aryl- oder Arylniederalkylcarbonsäure, z. B.

  Benzoesäure oder Phenylessigsäure, veresterte Hydroxygruppe steht, oder einen Ester oder ein Salz dieser Verbindungen mit einem Thiol der Formel Ib    HS-R3    Ib, in der R3 die für die Formel I angegebene Bedeutung hat, oder einem Metallsalz davon umsetzt und die Endstoffe in Form der freien Carbonsäuren oder deren Ester oder Salze gewinnt. Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen, können in Verbindungen übergeführt werden, worin R1 und R2 zusammen für einen Rest der Formel
EMI2.3     
 stehen, in dem   R'    und R'2 Niederalkyl oder zusammen mit dem C-Atom Cycloalkyl bedeuten, inde man sie, zweckmässig in Gegenwart von Katalysatoren, mit einem entsprechenden Keton umsetzt.

  Wenn erwünscht, kann man eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe spalten, und wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen in ihre Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Basen überführen oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren oder gegebenenfalls inneren Salze bilden.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt erden. Verbindungen der Formel II, worin R's für eine veresterte Hydroxylgruppe und R4 für den Acylrest der Formel Ia steht, und ihre Herstellung sind in den franz. Patenten Nr. 1 463 651 und 1 588 507 beschrieben. Salze davon sind z. B. Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen oder mit Zink oder mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin, Diisopropylamin, Äthanolamin.



   Als Metallsalze der Thiole verwendet man besonders Alkalimetallsalze wie das Natrium- oder Kaliumsalz. Die Salze können beispielsweise durch Umsetzung des Thiols mit Carbonaten, Bicarbonaten oder Hydroxiden der Alkalimetalle hergestellt werden.



   Ester von Verbindungen der Formel II sind solche, in denen die Carboxylgruppe in 4-Stellung des Dihydrothiazinringes verestert ist. Da die Estergruppe, wenn erforderlich oder erwünscht, abgespalten werden soll, kommen in erster Linie Ester in Betracht, die leicht z. B. solvolytisch, hydrogenolytisch, reduktiv, durch nucleophilen Austausch oder fotolytisch zur freien Carbonsäure gespalten werden können.



   Reduktiv, z. B. durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff in die freie Carboxylgruppe überführen lassen sich z. B. gewisse veresterte Carboxygruppen, insbesondere Carboniederalkoxygruppen, in welchen Niederalkyl in ss-Stellung Halogen-, insbesondere Chloratome, enthält, und insbesondere die Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-, sowie   Carbo-2-jod-    äthoxygruppe. Sie können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise beim Behandeln mit nascierendem Wasserstoff, unter sauren oder neutralen Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart einer geeigneten Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, insbesondere leicht verdünnter, z. B.   90 /0iger    Essigsäure, oder mit einem stark reduzierenden Metallsalz, wie Cobalt-II-acetat in Gegenwart von wässrigen Medien, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden.



   Eine Carbo-niederalkoxygruppe, in welcher Niederalkyl in a-Stellung polyverzweigt ist und/oder in   a-Stellnng    Reste aromatischen Charakters, wie gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, z. B. Phenylreste, oder heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters, wie die 2 Furylgruppe, enthält, z. B. die Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.-pentyloxygruppe, oder die Carbo-diphenylmethoxy- oder Carbo-2-furfuryloxygruppe, sowie eine Carbo-cycloalkoxygruppe, worin Cycloalkyl einen polycyclischen Rest darstellt, wie die Carbo-adamantyloxygruppe, lässt sich durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie einer starken, organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer halogenhaltigen Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Trifluoressigsäure, in die freie Carboxylgruppe umwandeln.



   Ebenfalls leicht und unter milden Bedingungen in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppen sind silylierte, sowie stannylierte Carboxylgruppen. Dies sind Gruppen, die sich beim Behandeln von Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, sowie Salzen, wie Alkalimetall-, z. B. Natriumsalzen davon, mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem   Tnniederalkyl-silyl-halogenid,    z. B.

 

  Trimethylsilylchlorid, oder einem   N- (Tri-niederalkyl-silyl)-N-      R,N-Rb-amin,    worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und Rb ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Tri-niederalkyl-silylgruppe darstellt (siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkyl-zinn)-oxyd, z. B.   Bis-(tri-n-butyl-zuln-oxyd,    einem Tri-niederalkyl-niederalkoxy-zinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinnhalogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z. B. holländische Auslegeschrift 67/17107), bilden lassen. Die obgenannten Ausgangsstoffe mit silylierten und stannylierten Carboxylgruppen lassen sich z.

  B. durch Behandeln mit einem,  vorzugsweise neutralen, wasserstoffabgebenden Mittel, insbesondere Wasser oder einem Alkohol, wie Niederalkanol, z. B.



     Äthanol,    in die erwünschten Verbindungen mit freier Carboxylgruppe überführen.



   Die Umsetzung mit dem Thiol wird wie im belgischen Patent 617 687 oder in der holländischen Anmeldung 6 805 179 beschrieben, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Äther, Keton, N,N-disubstituierten Amid, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, bei der Verwendung von Salzen vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren inerten Lösungsmittel oder in einer Mischung von Wasser und einem solchen Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Methanol,   Äthanol,    Dioxan, Tetrahydrofuran oder deren wässerigen Lösungen, vorzugsweise in wässerigem Aceton, vorgenommen. Die Reaktionstemperatur beträgt   +      15-700    C, vorzugsweise   4060 .    Das pH der Lösung wird vorzugsweise zwischen 5,0 und 7,5 gehalten. Wenn nötig, wird ein Puffer, z. B.

  Natriumacetat, oder, wenn die Verbindung in Form eines Alkalimetallsalzes verwendet wird, z. B. Essigsäure, zugesetzt.



   Als Ketone sind beispielsweise solche aliphatischen Charakters zu nennen, wie Aceton, Methyläthylketon, Äthylbutylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Cycloheptanon oder solche araliphatischen oder aromatischen Charakters mit höchstens 2 Ringen, die gegebenenfalls, wie oben erwähnt, substituiert sind, z. B. Acetophenon, Benzophenon oder p-Oxyacetophenon.



   Als Katalysatoren für die Umsetzung mit den Carbonylverbindungen oder Nitrilen kommen vor allem Salze in Betracht, besonders Acetate von Ammoniak oder Aminen, z. B.



  Ammoniumacetat, Amylaminacetat, Piperidinacetat, Tri äthylammoniumacetat, Dowex-3 (freie Base und Essigsäure Salz), ferner Verbindungen, die gleichzeitig saure und   basi-    sche Gruppen aufweisen, z. B. p-Aminophenol. Weiter   kön-    nen als Katalysatoren die Salze von Verbindungen der Formel III, worin COR4 für die Carboxylgruppe steht, mit den genannten Basen dienen.



   Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den erwähnten besonders wirksamen Endprodukten führen.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel werden die folgenden Systeme verwendet: System 52A = n-Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23) System 101A = n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:24:
4:30)    System 102A = Essigester-Methyl-äthyl-keton-Ameisensäu   
Wasser (50:30:10:10)
Die Flecke werden mit Jodspray sichtbar gemacht.



   Beispiel 1
In einer Lösung von 1,34 g Natriumsalz der 3-Propionyloxymethyl-7-cyanacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure in 30 ml Phosphatpuffer (100/oig) vom pH 6,7 werden 0,53 g 1-Methyl-5-mercapto-tetrazol suspendiert. Dann wird durch tropfenweise Zugabe von 2-n-Natriumcarbonatlösung unter intensivem Rühren das pH auf 6,6 eingestellt und unter Stickstoff während 7 Stunden auf 600 C erwärmt. Man kühlt ab und extrahiert das Gemisch nacheinander mit 200 ml und 150 ml Essigester. Die organischen Phasen werden zweimal mit je 5 ml Puffer pH 6,5 zurückgewaschen und verworfen. Die vereinigten wässerigen Phasen werden mit 300 ml Essigester überschichtet und unter intensivem Rühren mittels 2-n. Salzsäure (ca. 6 ml) auf pH 2,5 eingestellt. Eine dabei auftretende braune Fällung wird durch Filtration entfernt.

  Man trennt die Phasen, sättigt die wässerige Lösung mit Kochsalz und extrahiert noch zweimal mit je 150 ml Essigester nach. Nachdem die organischen Phasen zweimal mit je 10 ml gesättigter Kochsalzlösung durchgeschüttelt worden sind, werden sie mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 20 ml eingeengt. Zu dieser Lösung gibt man in kleinen Portionen unter gutem Rühren 20 ml Hexan und lässt dann mehrere Stunden in der Kälte stehen. Man nutscht ab und wäscht den Rückstand mit einem Gemisch aus Essigester und Hexan   (1:1).    Das Filtrat wird verworfen. Der Rückstand wird aus einer acetonischen Lösung an 5 g neutrales Silicagel adsorbiert. Das trockene Adsorbat gibt man auf eine Säule von 50 g neutralem Silicagel und eluiert mit einem Gemisch aus 2 Vol.-Teilen Chloroform und 1 Vol.-Teil Aceton.

  Die ersten 160 ml Eluat werden verworfen, die nachfolgenden 200 ml enthalten das Reaktionsprodukt. Sie werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 30 Volumteilen Aceton gelöst, 5 Volumeteile   Me    thanol zugefügt und dann durch Zugabe von 1,3 Volumteilen einer 3-m. methanolischen Lösung von Natium-a-äthylhexanoat in das kristalline Natriumsalz der 7-Cyanacetylamino-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-ylthio)methylceph-3-em-4-car bonsäure übergeführt.



      Im UV-Spektrum ist man = 268 nm (e 11150); tal20      =    + 220 + 10 (c = 0,99 in Wasser).



   Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A =   0928; RflolA    = 0,54;   Rfj02A    = 0,76; Rf in   Essigester-Eis    essig (9:1) = 0,19.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
20,0 g (36,7 m Mol) N,N-Phthaloyl-cephalosporin C   (720/zig)    werden in 400 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt und mit 71 ml 1-n. Natronlauge in Lösung gebracht. Die Lösung wird mit 400 mg der Acetylesterase aus Bacillus subtilis ATCC 6633 20 Stunden bei 370 unter Konstanthaltung eines pH-Wertes von 7,3 gerührt. Man neutralisiert die bei der enzymatischen Verseifung freiwerdende Essigsäure mit 32   ml    n. Natronlauge. Nach Beendigung der Verseifungsreaktion gibt man Essigester und unter Kühlen auf   0     und Rühren 20-proz. Phosphorsäure zu, bis ein pH von 2,3 erreicht ist.

 

  Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und noch dreimal mit 300 ml Essigester nachextrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das desacetylierte Rohprodukt von N,N-Phthaloyl-cephalosporin C wird in 320 ml Dioxan und 80 ml Methanol aufgenommen, portionenweise mit 18 g Diphenyldiazomethan versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zur Trokkene verdampft und zweimal mit 400 ml Äther digeriert. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an 200 g säuregewaschenem Silicagel (Kolonnendurchmesser 4,15 cm) chromato  graphiert; es werden Fraktionen zu 100 ml entnommen. Je drei Benzol-, Benzol-Essigester (9:1)- und Benzol-Essigester   (5:5)-Fräktionen    werden verworfen.

  Mit den nächsten vier   Benzol-Essigester    (5:5)-Fraktionen wird der 7-[5'-Phthalimido-5'-carboxybenzhydryl-valeroyl]-amino-ceph-3-em-3-hy   droxymethyl-4-carbonsäure-b enzhydrylester    eluiert und aus   Essigester-Cyclohexan kristallisiert, F.      113-1150;      [ei D20    =  + 50   +    10 (c = 1,131 in Chloroform); UV-Absorptionsspektrum (in Feinsprit):   Aman,    259   m      (e    = 9100)   und Sinfl    241 mu   (e    = 14 600).



   Die Substanz hat im Dünnschichtchromatogramm an   Sili-    cagel im System Toluol-Aceton (4:1) einen Rf-Wert von 0,11 (Entwicklung mit Jod).



   Unter Trockeneiskühlung wird zu einem Gemisch von 3,46 ml (40 m Mol)   Propionsäurechlorid    und 2,90 ml (36 m Mol) Pyridin in 30 ml- absolutem Dimethylformamid eine Lösung von 3,34 g (4 m Mol) 7-[5'-Phthalimido-5'-carboxy    benzhydryl-valeroyIi-amino-ceph-3-em-3-hydroxymethyi4-    carbonsäure-benzhydrylester in 7 ml Dimethylformamid zugetropft. Man lässt 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren.



  Das Reaktionsprodukt wird zwischen 800 ml 10-proz. Monokaliumphosphat und 1000 ml Essigester verteilt und noch zweimal mit je 500 ml Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 7-[5'-Phthalimido-5'-carboxybenzhydryl-valeroyl]-amino-ceph-3-em-3propionyloxymethyl-4-carbonsäure-benzhydrylester kristallisiert in farblosen Drusen ausAceton-Essigester; F.163-165 ;   [α]D20    = + 16  (c = 1,119 in Chloroform); UV-Absorptionsspektrum (in Feinsprit):   ,tma2C    260   m,z      (e    = 9100),   iinfl    241 m    (±    = 14   300):

  Die    Substanz zeigt im Dünnschichtsystem Toluol-Aceton (9:1), an Silicagel chromatogtaphiert,   einen Rf-    Wert von 0,19.



   2,03 g (2,28 m Mol)7-[5'-Phthalimido-5'-carboxy-benz-    hydryl-valeroyll-anzino-ceph-3-em-3-prop    carbonsäurebenzhydrylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, auf - 100   C-gekühlt    und mit 1,75 ml (21,7 m Mol) absolutem Pyridin versetzt. Dann gibt man unter Rühren innerhalb 12 Minuten 11,4 ml (5,5 m Mol) einer frisch   zube    reiteten 10-proz. Phosphorpentachloridlösung in absolutem Methylenchlorid zu. Man rührt anschliessend 40 Minuten bei -10  C. Die Lösung wird innerhalb 3 Minuten mit 7,62 ml (188 m Mol) auf -20  C gekühltem, absolutem Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei - 100 und 60 Minuten bei + 200 C weitergerührt. Unter gutem Mischen gibt man 19 ml (19 m Mol) 1-n. Salzsäure zu und lässt 45 Minuten bei 200 C ausreagieren.

  Darauf wird das Gemisch mit 3,8 ml 50-proz. wässriger Trikaliumphosphatlösung und 18,3 ml 2-n. Natronlauge auf pH 8,0 eingestellt.



  Die Phasen werden getrennt, der über Natriumsulfat getrocknete Methylenchlorid-Extrakt wird eingedampft und 2 Stunden am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 50   20 ml    Äthanol-2-n. Salzsäure (1:1) extrahiert. Die vereinigten unteren Phasen werden mit 30 ml 2-n. Sodalösung auf pH 7,0 gestellt, der Alkohol abgedampft und die wässrige Lösung mit Essigester reextrahiert. Der getrocknete und eingedampfte Essigesterextrakt wird unmittelbar darauf in 1,14 ml (10,5 m Mol) Anisol aufgenommen, auf -   30     C gekühlt und mit 3,32 ml (43,5 m Mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man lässt die Säure 30 Minuten bei + 200 C einwirken und dampft sie darauf unter Zusatz von Toluol gut ab.

  Der Rückstand wird mit 40 ml auf -   30     C gekühltem Methanol versetzt und mit 0,4   mi-    Triäthylamin auf pH 3,5 gestellt. Der sich spontan bildende Niederschlag wird abzentrifugiert und je zweimal mit 5   ml    Methanol, Methylenchlorid und Äther gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Die 3-Propionyloxyme   thyl-7-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure    ist ein amorphes Pulver.



     [a]D =      +    1100 + 10 (c = 1,000 in 0,5-n. Natriumbicarbonat). UV-Absorptionsspektrum (in 0,5-n. Natriumbicarbonat):   Das    262   m,lb      (e    = 8200).



   Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (30:20:6:24) zeigt die Substanz einen Rf-Wert von 0,58 (7-Amino-cephalosporansäure Rf 0,55).



   In einem 25 ml-Sulfierkolben mit Magnetrührer wird eine Lösung von 374 mg Cyanessigsäure in 2,5   ml    Tetrahydro    furan unter Stickstoff bei - 50  bis 70  C mit 0,596 mi    Triäthylamin und 0,476 ml Trichloracetylchlorid versetzt.



      Man lässt unter Rühren 15 Minuten bei - 50 bis - 70  C    reagieren. Dann wird eine auf -   700      C    abgekühlte Lösung von 573 mg (2 m Mol) 7-Amino-ceph-3-em-3-propionyloxy- methyl-4-carbonsäure und 1 ml Triäthylamin in 6,5 ml Methylenchlorid zugegeben und anschliessend 45 Minuten bei   50     bis -   700    C unter Stickstoff gerührt. Darauf wird der Ansatz mit 10 ml 10-proz. wässriger Kaliumdihydrogenphosphatlösung gerührt, wobei sich ein pH von 5,0 einstellt.



  Man trennt die untere organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 5   ml -Methylenchlorid    und mit 10 ml Essigester nach. Die wässrige Phase wird mit 20 ml Essigester überschichtet, mit 2-n. Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und - nach Sättigen mit Kochsalz und   Phasentrennung - noch    zweimal mit je 10 ml Essigester nachextrahiert. Die drei Essigesterauszüge werden mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säule   (°    = 16 mm, d = 10 cm) von 5 g Silicagel filtriert. Man wäscht die Säule mit 20 ml Essigester nach und engt die vereinigten Filtrate auf   2,3-3,0    g ein.

  Aus der konzentrierten Lösung wird mit 50 ml   Äther-Petroläther    (1:1) die 3-Propio    nyloxymethyl-7-cyanacetylamino-ceph-3-em 4-carbonsäure    ausgefällt und aus Tetrahydrofuran-Essigester umkristallisiert.



  F.146-150 .



   Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System n-Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23) ist der Rf-Wert 0,35 (7-Cyanacetyl-aminocephalosporansäure Rf =   0,26).   



   In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen und ihre Natriumsalze hergestellt werden:
7-Cyanacezylamino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl- thio)methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.



   Im W-Spektrum ist   Ä=x    = 272 nm   (e    = 13 500);   [ei20        = -35  + 10 (c = 1,02inWasser). D   
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A =   0,36;      RftOlA    = 0,54;   Rfl02A    = 0,68; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) = 0,14.



   7-Cyanacetylamino-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)   methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.   



   Im   UFSpektrum    ist   imax    = 274 nm   (e    = 14 750);   [ei20      =      30+10    (c = 0,99 in Wasser). D
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,47;   RflotA    = 0,62;   Rfl02A    = 0,84; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) =   0,37.   

 

   7-Cyanacetylamino-3-(2-methylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl-   thio)    -methylceph-3-em-4-carbonsäure.



   Im UV-Spektrum ist   imax    = 274 nm   (e    = 13 500);   [α]D20     = -79  +   10(c=0,95inWasser).   



   Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A =    0,40; Rf,,,, = 0,45; RftO2A = 0,78; Rf in Essigester-Eisessig    (9:1) = 0,30.



      7-Cyanacetylamino-3-(2-methyl- 1,3 ,4-oxadiazol-5-ylthio)    methylceph-3 -em-4-carbonsäure.



   Im UV-Spektrum ist   Ämax    = 268 nm   (e    = 10 500);   [α]D20       = - 57  + 1  c = 0,9 in Wasser).     



   Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist   Rf52A    =   0,27;    RflolA = 0,38;   Rf102A    = 0,65; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) = 0,18.



      7-Cyanacetylamino-3-(1 ,3 ,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl-    ceph-3-em-4-carbonsäure.



   Im UV-Spektrum ist   Man    = 270 nm   (e    = 13 150);    te] 20 = 140 + 1 (c =
D - 1,04 in Wasser).   



   Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A =   0'31;Rfioi      =0'47;Rfio    = 0,68; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) = 0,21.



   7-Cyanacetylamino-3-(3-methyl-1,2,4-triazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.



   Im UV-Spektrum   ist man    = 267 nm   (±    = 9900);   [a120       = - 110    + 1 (c =   1,0 in Wasser).   



   Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A =   0,31; Rf,,,A =      = 0,45; Rfl02A    = 0,57; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) = 0,1.



   7-(a-Phenyl-a-cyanacetylamino) -3-(1-methyltetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure.



   Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,44, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 16 cm = 0,33, 7-(a-Phenyl-a-cyanacetylamino)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure.



   Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist   Rf5    = 0,49, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke   15cm    0,25. Zum Vergleich: für 7-Bromacetyl-cephalosporansäure ist   Rf52A    = 0,41, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm = 0,36.



   7-(a-Thienyl(2) -a-cyanacetylamino)-3- (1-methyltetrazol5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure.



   Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,42, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm = 0,3.



     
7-(e-p-Chlorphenyl-e-cyanacetylamino)-3 -(1-methyltetra-    zol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure.



   Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,47, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm=0,4.



      7-(a-Cyanpropionylamino)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol- 5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure.   



   Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,38, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm = 0,15.



   Beispiel 2
1,0 g   7-Cyanacetylamino-3-(1-methyl-tetrazol-5-ylthio)-      methylceph-3-em-4-carbonsäure    und 220 mg wasserfreies Ammoniumacetat werden in einem Gemisch von 20   ml    Aceton und 14 ml Dimethylformamid gelöst und 20 Stunden bei 220 C unter Lichtausschluss stehen gelassen. Man dampft im Hochvakuum zur Sirupdicke ein, nimmt den Rückstand in 30 ml 10   O/o    Phosphatpuffer pH 6,3 auf und extrahiert mit 100 ml und dann mit 50 ml Essigester. Die Extrakte werden zweimal mit je 20 ml Puffer rückextrahiert. Die Essigesterlösungen werden verworfen. Die vereinigten wässrigen Phasen überschichtet man mit 150 ml Essigester und stellt mittels 2-n.-Salzsäure unter intensivem Rühren auf pH 2,4 ein.

  Die Phasen werden getrennt, die wässerige mit Kochsalz gesättigt und noch zweimal mit je 60 ml Essigester nachextrahiert. Die Essigesterphasen wäscht man sukzessive zweimal mit je 10 ml gesättigter   Kochsalziösung,    trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Das Rohprodukt (1,07 g) wird durch Chromatographie an der 25fachen Menge Silicagel gereinigt. Durch Gemische aus Chloroform-Aceton (98:2) und (95:5) wird dabei die   7-(a-Cyano-ss-dimethyl-      acrylamino)-3-(1-methyl-tetrazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-    carbonsäure in reiner Form eluiert. Sie kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Äther.



   Schmelzpunkt 1700 unter Zersetzung. Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,34,   Rftot    = 0,55, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm = 0,23.



   Das wasserlösliche Natriumsalz lässt sich mittels Natrium-a-äthylhexanoat in Methanol-Aceton-Lösung in kristallisierter reiner Form darstellen.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der Formel I
EMI5.1     
   worin    R1 und R2 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoff- oder über Kohlenstoffgebundene Heterocyclylreste oder zusammen für einen gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen und/oder substituierten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest stehen und   Rs    ein über ein Kohlenstoffatom an den Schwefel gebundener heterocyclischer Rest aromatischen Charakters ist, der 2 Stickstoffatome und ausserdem mindestens ein weiteres Heteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, oder Ester oder Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI5.2     
 worin R4 den Acylrest der Formel Ia
EMI5.3     
 darstellt, 

   in der R1 und R2 die für die Formel I angegebene   Bedeutung haben, und worin R'S für eine veresterte Hydroxy-    gruppe, ausgenommen die Acetoxygruppe, steht, oder einen Ester oder ein Salz dieser Verbindungen mit einem Thiol der Formel Ib    HS-R3    Ib in der R3 die für die Formel I angegebene Bedeutung hat, oder einem Metallsalz davon umsetzt und dass man die Endstoffe in Form der freien Carbonsäuren oder deren Ester oder Salze gewinnt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin R'3 für eine unsubstituierte oder durch Halogen substituierte Niederalkanoyloxygruppe, ausgenommen die Acetoxygruppe, steht. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.
    Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,27; RflolA = 0,38; Rf102A = 0,65; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) = 0,18.
    7-Cyanacetylamino-3-(1 ,3 ,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl- ceph-3-em-4-carbonsäure.
    Im UV-Spektrum ist Man = 270 nm (e = 13 150); te] 20 = 140 + 1 (c = D - 1,04 in Wasser).
    Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0'31;Rfioi =0'47;Rfio = 0,68; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) = 0,21.
    7-Cyanacetylamino-3-(3-methyl-1,2,4-triazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
    Im UV-Spektrum ist man = 267 nm (± = 9900); [a120 = - 110 + 1 (c = 1,0 in Wasser).
    Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,31; Rf,,,A = = 0,45; Rfl02A = 0,57; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) = 0,1.
    7-(a-Phenyl-a-cyanacetylamino) -3-(1-methyltetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure.
    Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,44, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 16 cm = 0,33, 7-(a-Phenyl-a-cyanacetylamino)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure.
    Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf5 = 0,49, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15cm 0,25. Zum Vergleich: für 7-Bromacetyl-cephalosporansäure ist Rf52A = 0,41, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm = 0,36.
    7-(a-Thienyl(2) -a-cyanacetylamino)-3- (1-methyltetrazol5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure.
    Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,42, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm = 0,3.
    7-(e-p-Chlorphenyl-e-cyanacetylamino)-3 -(1-methyltetra- zol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure.
    Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,47, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm=0,4.
    7-(a-Cyanpropionylamino)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol- 5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure.
    Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,38, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm = 0,15.
    Beispiel 2 1,0 g 7-Cyanacetylamino-3-(1-methyl-tetrazol-5-ylthio)- methylceph-3-em-4-carbonsäure und 220 mg wasserfreies Ammoniumacetat werden in einem Gemisch von 20 ml Aceton und 14 ml Dimethylformamid gelöst und 20 Stunden bei 220 C unter Lichtausschluss stehen gelassen. Man dampft im Hochvakuum zur Sirupdicke ein, nimmt den Rückstand in 30 ml 10 O/o Phosphatpuffer pH 6,3 auf und extrahiert mit 100 ml und dann mit 50 ml Essigester. Die Extrakte werden zweimal mit je 20 ml Puffer rückextrahiert. Die Essigesterlösungen werden verworfen. Die vereinigten wässrigen Phasen überschichtet man mit 150 ml Essigester und stellt mittels 2-n.-Salzsäure unter intensivem Rühren auf pH 2,4 ein.
    Die Phasen werden getrennt, die wässerige mit Kochsalz gesättigt und noch zweimal mit je 60 ml Essigester nachextrahiert. Die Essigesterphasen wäscht man sukzessive zweimal mit je 10 ml gesättigter Kochsalziösung, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Das Rohprodukt (1,07 g) wird durch Chromatographie an der 25fachen Menge Silicagel gereinigt. Durch Gemische aus Chloroform-Aceton (98:2) und (95:5) wird dabei die 7-(a-Cyano-ss-dimethyl- acrylamino)-3-(1-methyl-tetrazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4- carbonsäure in reiner Form eluiert. Sie kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Äther.
    Schmelzpunkt 1700 unter Zersetzung. Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,34, Rftot = 0,55, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm = 0,23.
    Das wasserlösliche Natriumsalz lässt sich mittels Natrium-a-äthylhexanoat in Methanol-Aceton-Lösung in kristallisierter reiner Form darstellen.
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der Formel I EMI5.1 worin R1 und R2 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoff- oder über Kohlenstoffgebundene Heterocyclylreste oder zusammen für einen gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen und/oder substituierten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest stehen und Rs ein über ein Kohlenstoffatom an den Schwefel gebundener heterocyclischer Rest aromatischen Charakters ist, der 2 Stickstoffatome und ausserdem mindestens ein weiteres Heteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, oder Ester oder Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI5.2 worin R4 den Acylrest der Formel Ia EMI5.3 darstellt,
    in der R1 und R2 die für die Formel I angegebene Bedeutung haben, und worin R'S für eine veresterte Hydroxy- gruppe, ausgenommen die Acetoxygruppe, steht, oder einen Ester oder ein Salz dieser Verbindungen mit einem Thiol der Formel Ib HS-R3 Ib in der R3 die für die Formel I angegebene Bedeutung hat, oder einem Metallsalz davon umsetzt und dass man die Endstoffe in Form der freien Carbonsäuren oder deren Ester oder Salze gewinnt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin R'3 für eine unsubstituierte oder durch Halogen substituierte Niederalkanoyloxygruppe, ausgenommen die Acetoxygruppe, steht.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn
    zeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder ihre Salze herstellt, worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder ihre Salze herstellt, worin R5 ein gegebenenfalls substituierter über das Kohlenstoffatom gebundener Tetrazolylrest ist.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder ihre Salze herstellt, worin R3 ein gegebenenfalls substituierter über einen Kohlenstoffatom gebundener Thiadiazolylrest ist.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren von Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen und R3 die angegebene Bedeutung hat, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 zusammen für einen Rest der Formel EMI6.1 stehen, in dem R' und R'2 Niederalkyl oder zusammen mit dem C-Atom Cycloalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen der Formel I, worin Rr und R2 für Wasserstoff stehen, mit einem entsprechenden Keton umsetzt.
    UNTERANSPRUCH 5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators vorgenommen wird.
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