CH556851A

CH556851A - Verfahren zur herstellung von in 7-stellung durch die nitrogruppe substituierten 1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten.

Info

Publication number: CH556851A
Application number: CH1068771A
Authority: CH
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1970-07-30
Filing date: 1971-07-20
Publication date: 1974-12-13
Also published as: NL7110495A; ES393566A1; JPS5510588B1; SE387942B; PL77754B1; AT317893B; CS171709B2; SU650505A3

Description

Die Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung durch die Nitrogruppe substituierten 1,4 -Benzodiazepin-2-on-Derivaten.

Es ist bekannt, dass die in 7-Stellung durch Nitrosubstituierten 1 ,4-Benzodiazepin-2-on-Derivate vorzügliche, einen physiologischen Schlaf herbeiführende hypnotische Wirkungen haben. Zur Herstellung dieser Verbindungen sind aus der Literatur mehrere Methoden bekannt. So wird in der britischen Patentschrift 972967 die Kondensation von 2-Amino-5-nitrobenzophenon mit einem Glycinester beschrieben, während in der deutschen Patentschrift 1136 709 der Ringschluss von 2-Bromacetamido-5-nitro-benzophenon mit Ammoniak beschrieben wurde.

Es ist ferner zur Herstellung von in 7-Stellung durch Nitro substituierten 1 ,4Benzodiazepin-2-on-Denvaten auch eine Methode bekannt, nach welcher die Nitrogruppe durch das nachträgliche Nitrieren des Benzodiazepinrings eingeführt wird (britische Patentschrift 972965 bzw. deutsche Patentschrift 1 288 609); in der ungarischen Patentschrift 155 373 wurde die Oxidation der entsprechenden l,3,4,5-Tetrahydro-1,4- -benzodiazepin-2-on-Derivaten beschrieben.

Die Herstellung von in 7-Stellung durch Nitrosubstituierten 1 ,4-Benzodiazepinderivaten bereitet mehr Schwierigkeiten, als die Synthese von in der 7-Stellung andere Substituenten enthaltenden Verbindungen: so kann z.B. nach der in der britischen Patentschrift 972967 beschriebenen Methode die 7-Nitro-Verbindung nur mit sehr schwachen Ausbeuten hergestellt werden. Zur Kondensation von 2-Glycylamido-5 -nitro-benzophenon muss hier der Ausgangstoff auf Temperaturen von 165 bis 187"C erwärmt werden (vgl. deutsche Patentschrift 1 136 709), was ernsthafte technologische Schwierigkeiten bereitet, und die Ausbeuten sind wegen der Wärmeempfindlichkeit des Produkts nicht befriedigend.

Bei dem nachträglichen Nitrieren des Benzodiazepinrings (britische Patentschrift 972965 bzw. deutsche Patentschrift 1 288 609) treten unerwünschte Nebenreaktionen ein, da die Nitrierung nicht eindeutig in der 7-Stellung erfolgt.

Es wurde nun gefunden, dass die in 7-Stellung durch Nitrosubstituierten 1,SBenzodiazepin-2-on-Derivate der Formel I
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatome und R' Wasserstoff vertreten, mit vorzüglichen Ausbeuten erfindungsgemäss erhalten werden. indem man die 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-5-phenyl-7-amiho-1,4- -benzodiazepin-2-on;

;Derivate der Formel II
EMI1.2
worin R und R' die obigen Bedeutungen haben, mit Carbobenzoxychlorid umsetzt und die Aminogruppen der auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin Z die entfernbare Carbobenzoxysehutzgruppe vertritt durch Diazotieren und oxydative Zersetzung der Diazoniumgruppe in eine Nitrogruppe überführt. die erhaltene Verbindung der Formel
EMI1.4
mit Säure behandelt, und schliesslich die erhaltenen Verbindungen der Formel
EMI1.5
mit Brom umsetzt und durch alkalische Behandlung des bromierten Zwischenproduktes HBr abspaltet.

Die Überführung der 1,3A,5-Tetra4ydrobenzodiazepin- derivate der Formel IV in die entsprechenden 1,3-Dihydro -benzodiazepinderivate der Formel V erfolgt auf die in der ungarischen Patentschrift 155 373 beschriebene Weise, und zwar derart, dass man das Tetrahydrobenzodiazepinderivat mit Brom behandelt und dann aus dem erhaltenen bromierten Zwischenprodukt durch alkalische Behandlung Bromwasserstoff abspaltet.

In den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I bedeutet R vorzugsweise ein Wasserstoffatom, kann aber auch eine Methylgruppe oder eine andere Alkylgruppe bis zu 5C-Atomen bedeuten.

Das Entfernen der Carbobenzoxygruppe Z kann mit Hilfe von in Eisessig gelöster Bromwasserstoffsäure in sehr einfacher Weise, mit praktisch quantitativer Ausbeute durchgeführt werden. Als letzter Schritt wird das Tetrahydrobenzodiazepinderivat mit Brom behandelt und aus dem Produkt wird in alkalischem Medium Bromwasserstoff abgespalten.

Sämtliche Schritte des erfindungsgemässen Verfahrens sind technologisch leicht durchführbar; weitere Vorteile des Verfahrens sind, dass keine erhöhten Temperaturen erforderlich sind und dass die Produkte mit ausgezeichneten Ausbeuten erhalten werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das nachstehende Beispiel näher veranschaulicht. Die im Beispiel angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Dr. Tottoli'schen Apparat ermittelt. Die dünnschichtchromatograph i- schen Untersuchungen wurden auf Kieselgel nach Stahl durchgeführt, die Entwicklung erfolgte mittels Chlor und Tolidin. Die Struktur der Verbindungen wurde auch durch infrarot-spektroskopischen Untersuchungen kontrolliert.

Beispiel a) 1,3 ,4,5-Tetrahydro-2H-5-phenyl-4-benzyloxycarbo- nyl-7-amino- 1 ,4-benzodiazepin-2-on.

Die Lösung von 22,0 g (0,087 Mol) 1,3,4,5-Tetrahydro -5-phenyl-7-amino-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on in 750 ml Chloroform wird mit der Lösung von 3,6 g Natriumshy- droxyd in 90 ml Wasser versetzt, dann wird unter lebhaftem Rühren und Kühlen die Lösung von 16,5 g Benzyloxycarbonylchlorid in 90 ml Chloroform tropfenweise zugesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden zwischen -2"C und -4"C, dann 2 Stunden bei 0 C gerührt. Die Chloroform-Phase wird dann abgetrennt, zuerst zweimal mit je 30 ml einer 0,4%igen Salzsäurelösung, dann zweimal mit je 180 ml 2N Salzsäure ausgeschüttelt. Die mit 2N Salzsäure gewonnenen Auszüge werden vereinigt, mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung neutralisiert und das zuerst in öliger Form ausscheidende, dann sich unter Kühlung verfestigende Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden auf diese Weise 30,5 g rohes 1,3.4,5- -Tetrahydro-4- carbobenzoxy-5-phenyl-7-amino-2H- l ,4- -benzodiazepin-2-on (90% d.Th.) erhalten.

Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Äthanol umkristallisiert: F. 165-1680C; R=0,65 (Chloroform-Methanol 9:1).

Analyse: berechnet: C 71,4% H 5,5% N 10,9% gefunden: C 71,6% H 5,5% N 10,8% b) 1,3 ,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-7-nitro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on.

2,85 g (0,00735 Mol) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-carbobenzoxy-5-phenyl- 7-amino-2H- 1 ,4benzodiazepin-2- on werden im Gemisch von 15 ml 2N Salzsäure und 30 ml Wasser gelöst; das Lösen des Ausgangsstoffs kann durch Zusatz eines Dispergiermittels erleichtert werden. Die Lösung wird auf 0 C abgekühlt und dann mit der Lösung von 0,72 g Natriumnitrit in 3,0 ml Wasser tropfenweise versetzt. Nach Beendigung der Diazotierung wird das Reaktionsgemisch durch die vorsichtige Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, dann mit 6,0 g festem Natriumhexanitrokobaltat (III) versetzt. Die ausgeschiedene orangefarbige Komplexverbindung wird kalt abfiltriert und dann sofort einer vorher zubereiteten wässrigen Lösung von Natriumnitrit, Kupfer(II)-sulfat und Kupfer(I)-oxyd zugesetzt.

Das Gemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wird nach dem Trocknen unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Es werden 3,0 g rohes 1,3 ,4,5-Tetrahydro-2H-4-carbobenzoxy-5-phenyl-7-nitro- 1,4 -benzodiazepin-2-on erhalten. Das Produkt kann für analytische Zwecke aus Isopropanol umkristallisiert werden; F. 179-181"C.

Das auf obige Weise erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung decarbobenzoxyliert; zu diesem Zweck wird das rohe Produkt mit 15 ml 5,5 N Bromwasserstofflösung in Eisessig versetzt und unter Luftausschluss bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml trockenem Äther versetzt, das ausgeschiedene 1,3 ,4,5-Tetrahydro-phenyl-7-nitro-2H- 1 ,4-benzo- diazepin-2-on-hydrobromid wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es werden 2,5 g rohes Hydrobromid erhalten.

Dieses Produkt kann unmittelbar, ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden; für analytische Zwecke kann durch wiederholte Verteilung zwischen Dichlormethan und verdünnter Ammoniaklösung, dann zwischen Dichlormethan und verdünnter Salzsäure ein analytisch reines Produkt erhalten werden; F. 232-234"C; R,=0.35 (Hexan-Essigsäure-Chloroform 1:1:8).

c) 1 ,3-Dihydro-5-phenyl-7-nitro-2H- 1 .4-benzodiazepin -2-on.

1,4 g (0,005 Mol) l,3,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-7-nitro- -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on werden in 60 ml Chloroform gelöst und die Lösung bei 0 C mit 15 ml molarer Bromlösung in Chloroform tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann, noch immer bei 0 C.

mit 35 ml 2N Natriumhydroxydlösung tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einen Scheidetrichter übergetragen und mit 80 ml Wasser nachgewaschen. Die wäss rige Phase wird abgetrennt und durch Zugabe von Salzsäure auf pH = 6 gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Ausschütteln mit Essigester gelöst. die abgetrennte organische Lösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Als Rückstand wird 1,1 g 1,3-Dihydro-5 -phenyl-7-nitro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on (78,5% d.Th.) erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äthanol kann ein analytisch reines Produkt erhalten werden: F. 218-220"C; Rf=0,3 (Hexan-Essigester-Chloroform 1:1:8).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung durch die Nitrogruppe substituierten 1 ,4-Benzodiazepin-2-on-Derivaten der Formel EMI2.1 worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe von 1 bis 5 C-Atomen und R' Wasserstoff vertreten, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3 ,4,5-Tetrahydro-2H- 5 -phenyl-7-amino- - 1 ,4-benzodiazepin-2- on-Derivate der Formel EMI2.2 mit Carbobenzoxychlorid umsetzt und die Aminogruppen der auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel EMI3.1 worin Z die entfernbare Carbobenzoxyschutzgruppe vertritt durch Diazotieren und oxydative Zersetzung der Diazoniumgruppe in eine Nitrogruppe überführt, die erhaltene Verbindung der Formel EMI3.2 mit Säure behandelt,

und schliesslich die erhaltenen Verbindungen der Formel EMI3.3 mit Brom umsetzt und durch alkalische Behandlung des bromierten Zwischenproduktes HBr abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die frisch zubereitete Lösung des Diazoniumsalzes der Verbindungen der Formel III in Anwesenheit von Katalysatoren, vorteilhaft von Kupfer(I)- oder Kupfer(II)-Salzen, bei Zimmertemperatur mit einer wässrigen Lösung von Natriumnitrit umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine frisch hergestellte Komplexverbindung des Diazoniumsalzes der Verbindung der Formel III, gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, vorteilhaft von Kupfer(I)- oder Kupfer(II)-Salzen, bei Zimmertemperatur mit einer wässrigen Lösung von Natriumnitrit umsetzt.