Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des Benzodiazepinderivats 7-Chlor-1,3-dihy dro-l -methyl-5-phenyE-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (I).
Die Nachfrage nach obiger Verbindung (I) nimmt wegen der ausgezeichneten pharmakologischen Wirkung bei psychoneurologischen Störungen in jüngster Zeit stark zu. Obgleich mehrere Verfahren zur Herstellung der Verbindung I bekanat sind, stehen davon nur wenige für die Praxis zur Verfügung. Beispielsweise ist es möglich, aus p-Chloranilin 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon herzustellen, dass dann in die Verbindung I überführt wird. Ferner kann man 2-Ami- nomethyl-3-chior-3-phenyl- 1 -methylindol aus p-Chlorphe- nyl-hydrazin herstellen und dann das 2-Aminomethyl-5- -chlor-3-phenyl-1-methylindol in die Verbindung I umwandein.
Diese Verfahren erfordern jedoch zahlreiche Stufen und stellen daher keine wirtschaftliche und günstige Methode zur Herstellung der Verbindung I dar.
Es wurde daher nach einem Verfahren zur Herstellung der Verbindung I in möglichst wenigen Stufen, ausgehend von einem leicht zugänglichen Ausgangsmaterial relativ einfacher chemischer Struktur, gesucht, wobei ein Verfahren aufgefunden wurde, das die gewünschte Verbindung I direkt aus einen N-Derivat des p-Chloranilin liefert. Gegenstand vorliegender Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4- -henzodiazepin-2-on (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein N-Halogenacetyl-p-chlor-N-methylanilin (II) mit Benzonitril (III) in Gegenwart eines Titantetrahalogenids umsetzt.
Die erfindungsgemässe Reaktion läuft gewöhnlich beim Erwärmen der Ausgangsverbindungen II und III in Gegenwart eines Titantetrahalogenids leicht ab. Gute Ergebnisse werden insbesondere erzielt, wenn man das Gemisch der Ausgangsverbindungen II, III und ein Titantetrahalogenid unter Rühren erhitzt, oder wenn man z.B. zunächst ein Gemisch aus Benzonitril und einem Titantetrahalogenid erwärmt und anschliessend die Verbindung II zusetzt, worauf noch weiter erhitzt werden kann, um die Reaktion zu beenden.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen, wird jedoch vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung III durchgeführt, der dann als Lösungsmittel dient.
Die Umsetzung läuft bei Normaldruck ab. Gelegentlich kann es jedoch von Vorteil sein, unter Druck zu arbeiten, um Verdampfung und Sublimation der Reaktionsteilnehmer zu verhindern. In den meisten Fällen werden durch die Verwendung eines Überschusses an Verbindung III und Titantetrahalogenid keine wesentlichen Ausbeuteverschlechterungen erzielt, auch wenn die Reaktion bei Normaldruck durchgeführt wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Halogenacetyl -N-methyl-p-chloranilin ist leicht herstellbar, beispielsweise durch Umsetzung von N-Methyl-p-chloranilin mit einem Halogenacetylhalogenid (siehe folgende Präparate 1 und 2).
Präparat I
18,2 g (0,143 Mol) p-Chlor-N-methylanilin und 13,2 g (0,17 Mol) Pyridin wurden zu 100 ml trockenen Äthers gegeben, und zu dem resultierenden Gemisch wurde eine Lösung von 16,7 g (0,15 Mol) Chloracetylchlorid in 30 ml trockenen Äthers zugetropft.
Die so erhaltene weisse Suspension wurde gerührt und 3 Stunden lang bei -50 bis -100C gehalten, dann unter Rühren in 300 ml eines Gemischs aus Eis und Wasser gegossen. Die blassgelbe organische Schicht wurde abgetrennt, einmal mit verdünnter Salzsäure gewaschen, um restliches Pyridin zu entfernen, dann mehrmals mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck bei 2( > 250C eingeengt. Das zu rückbleibehde blassgelbe Ö1 kristallisierte beim Stehen. Die Kristalle wurden zerstossen und aus n-Nexan-Benzolum- kristallisiert. Dabei erhielt man das N-Chloracetyl-p-chlor -N-methylanilin in Form weisser Kristalle, Ausbeute 27,0 g (96,4%), Schmelzpunkt 54,0-54,50C.
Analyse für C,H9ONCi2:
Berechnet: C 49,57 H 4,16 N 6,42 (%)
Gefunden: C 49,61 H 4,23 N 6,62 (j
Präparat 2
4,2 g (0,03 Mol) p-Chlor-N-methylanilin und 3,0 g (0,04 Mol) Pyridin wurden zu 25 ml trockenen Äthers zugegeben9 und zu dem resultierenden Gemisch wurde eine Lösung von 6,6 g (0,03 Mol) Bromacetylbromid in 10 ml trockenen Äthers unter Kühlen auf eine Temperatur unterhalb -50C zugetropft. Die dabei erhaltene weisse Suspension wurde 4 Stunden lang bei -50C bis -100C gerührt und dann unter Rühren in 200 ml eines Gemischs aus Eis und Wasser gegos, sen.
Die farblos bis blassgelbe organische Schicht wurde abgetrennt und einmal mit verdünnter Salzsäure gewaschen, um restliches Pyridin zu entfernen. Dann wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck bei einer Temperatur von 30-40 C eingeengt. Das zurückbleibende hellbraune Öl kristallisierte beim Stehen, wobei man braune Kristalle erhielt. Diese wur- den zerstossen und dann aus n-Hexan-Benzol umkristallisiert, wobei man blassgelbe bis hellbraune Kristalle aus N-Bromacetyl-p-chlor-N-methylanilin erhielt. Die Ausbeute betrug 5,5 g (70,5%), Schmelzpunkt 69,5-72,00C.
Nach mehrmaligem Urnkristallisieren aus dem obigen Losungsniittel- system wurden weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 71,5 72,5"C erhalten.
Analyse für C9HsONClBr:
Berechnet: C 41,17 H 3,46 N 5,34 (%)
Gefunden: C 41,30 H 3,37 N 5,25 (%)
Beispiel I
28,7 g (0,15 Mol) Titantetrachlorid wurden langsam zu 41,7 g (0,40 Mol) Benzonitril unter Kühlen mit Eis-Wasser zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde gelb und verfestigte sich. Beim Erhitzen auf einem ölbad erweichte das Gemisch bei etwa 1300C und schmolz bei 180-lSS C unter Bildung einer durchsichtigen, rotbraunen Lösung, die noch etwa 5 Minuten gerührt und dann abgekühlt wurde.
Zu der obigen Lösung wurden 2,2 g (0,01 hf oi3 N-Chlor- acetyl-p-chlor-N-methylanilin zugesetzt, danin wurde das Gemisch auf einem Ölbad erhitzt. Es schmolz bei etwa 1 600C unter Bildung einer braunen Lösung, die sich bei steigender Temperatur schwarz verfärbte. Die Lösung nvurde bei 186-1S80C 1 Stunden lang gerührt.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs wurde dieses mit einem Gemisch aus Eis und verdünnter Salzsäure zersetzt, die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mehrmals mit verdünnter Salzsäure unter Schütteln extrahiert, die Extrakte wurden mit der obigen wässrigen Schicht vereinigt. Die vereinigte wässrige Phase M e dann unter Schütteln mit Methylenchlorid f,evçascher und mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung neu- tralisiert.
Die resultierende neutrale wässrige L(rsllng wurde mit Me,thylenchlorid extrahiert, der Extrakt wurde mit war ser gewaschen, über wasserfreiem Natrilmlsulfat getrknet und bei verrnindertem Druck eingeengt, wobei man als Rückstand eine schwarze syrupöse Masse ef hielt. Diese wurde in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Benzol ge löst und an Silicagel chromatogsaphiert. pie aus der Säule ausfliessende Lösung wurde bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei man einen Syrup erhielt.
Zu diesem Syrup wurde Äther zugesetzt, dann wurde das Gemisch stehen-gelassen, bis 0,8 g Kristalle aus 7-Chlor -1 ,3-dihydro-l-methyl-5-phenyi-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 126,0-128,5 C erhalten wurden (Ausbeste 28,1%).
Das Produkt ergab im Gemisch mit einer authentischen Probe keine 5s:hmelwunkterniedlrigung. Das J.R.-Spektrum wur ebenfalls mit dem Spel;tim einer authentischen Probe identisch. Das Ergebnis der EiemerBtaranalyse stand mit den theoretischen Werten in Einklang.
Beispiel 2
19,0 g (0,10 Mol) Titantetrachlorid wurden zu 10,4 g (0,10 Mol > Benzonitril unter Kühlen zugetropft Der aus- gefällte gelbe Feststoff wurde dann durch Erhitzen auf einem ölbad von 226225 C während 5-10 Minuten geschmolzen.
Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurden 2,6 g (G,01 Mol) N-Bromacetyl-p-chlor -N-methylanilin zugegeben, dann wurde erhitzt und die Schmelze wurde gerührt. Die resultierende schwarze Reak tionslösung wurde auf einem Ölbad von 185-1880C 1?t Stunden lang gerührt.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs wurde der resultierende schwarze Feststoff mit verdünnter Salzsäure, Eis- und Methylenchlorid zersetzt, die wässrige Phase wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mehrmals mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die Extrakte wurden mit der wässrigen Schicht vereinigt. Die vereinigte wässrige Phase wurde unter Schütteln mit Methylenchlorid gewaschen und mit wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die neutrale wässrige Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Syrup erhielt. Dieser wurde in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Benzol gelöst und an Silicagel chromatographiert.
Das aus der Säule austretende Material wurde vom Lösungsmittel befreit, dem zurückbleibenden Syrup wurde Äther zugesetzt, wobei man 0,5 g kristallines 7-Chlor-1 ,3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-2H- -l ,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 125-1280C erhielt, (Ausbeute 17,6%).
Beispiel 3
2,2 g (0,01 Mol) N-Chloracetyl-p-chlor-N-methylanilin wurden in 10,4 g (0,10 Mol) Benzonitril gelöst, und zu der resultierenden blassgelben Lösung wurden 19,0 g (0,10 Mol) Titantetrachlorid unter Kühlen mit Eiswasser zugetropft; Der resultierende gelb-or2Jnge Feststoff wurde dann langsam auf einem Ölbad unter Rühren 1 1Ä Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 1900C erhitzt und dabei geschmolzen. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure, Eis und Methylenchlorid zersetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, die organische Schicht wurde mehrmals mit Salzsäure extrahiert.
Die vereinigten Extrakte und die wässrige Phase wurden mit Methylenchlorid gewaschen, mit wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Me thylenchlorid-Etrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrockllet und bei vermindertem Drllck eingeengt, wobei man ein Syrup als Rückstand erhielt. Dieser wurde in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Benzol gelöst und an Silicagel chromatographiert.
Zu dem gereinigten, harzartigerx Material, das nach Abdampfen des Lösungsmittels aus der aus der Säule austretenden Lösung erhalten worden war, wurde Äther zugesetzt, wobei
0,6 g des gewünschten Produkts in Kristalliner Form vom Schmelzpunkt 126-1290C erhalten wurden. (Ausbeute 21,1%).
Beispiel 4
19,0 g (0,10 Mol) Titantetrachlorid wurden zu 10,4 g (0,log Mol) Benzonitril unter Kühlen mit Eis-Wasser zuge tropft und der ausgefällte gelbe Feststoff wurde auf einem ölbad geschmolzen, dann wurde die Schmelze 5 Minuten lang unter sorgfältigem Schütteln bei 1900C gehalten, Nach dem Abkühlen wurden 2,2 g (0,01 Mol) N-Chlor-acetyl-p- -chlor-N-methylanilin zum Reaktionsgemisch zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde auf einem ölbad erhitzt und 272 Stunden lang unter sorgfältigem Schütteln bei 1900C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit verdünnter Salzsäure, Eis und Methylenchlorid zersetzt.
Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, die organische Schicht wurde mehrmals mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Die vereinigten Extrakte und die wässrige Schicht wurden mit Methylenchlorid gewaschen, mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methyienchlorid-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Syrup als Rückstand erhielt. Dieser wurde in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Benzol gelöst und die Lösung wurde an Silicagel chromatographiert. Zu dem nach Abdampfen des Lösungsmittels aus der aus der Säule abgeflossenen Lösung erhaltenen syrupösen Material wurde Äther zugesetzt und man erhielt 0,7 g (Ausbeute 24,6%) Kristalle des gewünschten Produkts, Schmelzpunkt 126 128 C.
Das obige Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Aluminiumchlorid oder Zinntetrachlorid an Stelle des Titantetrachlorids. Dabei wurden keine wesentlichen Mengen des gewünschten Produkts erhalten.
Beispiel 5 19 g (0,01 Mol) Titantetrachlorid wurden zu 1,0 g (0,01 Mol) Benzonitril unter Kühlen zugetropft, und der ausgefällte Feststoff wurde auf einem ölbad geschmolzen. Nach 5 Minuten wurden der abgekühlten Schmelze 2,2 g (0,01 Mol) N-Chloracetyl-p-chlor-N-methylanilin zugegeben, dann wurde das Gemisch auf einem ölbad bei 1600-l700cgeschmol- zen und bei einer Temperatur von 195-2000C 1 Stunden lang gut geschüttelt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure, Eis und Methylenchlorid zersetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht wurde mehrmals mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Die vereinigten Extrakte und die wässrige Schicht wurden einmal mit Methylenchlorid gewaschen, mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakte wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man als Rückstand einen Symp erhielt. Dieser wurde in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Benzol gelöst und an Silicagel chromatographiert. Die aus der Säule austretende Lösung wurde eingeengt, dem syrupösen Rückstand wurde Äther zugesetzt und man erhielt 0,5 g (17,5% Ausbeute) des gewünschten Produkts in kristalliner Form, Schmelzpunkt 125-1280C.