CH556868A - Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-5-(oder 6-)-carbonyl-amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazolen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-5-(oder 6-)-carbonyl-amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazolen.Info
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-S-(oder 6-)-carbonylamino-2 (4 -thiazolyl)-benzimidazol der Formel: EMI1.1 worin R Niederalkoxy, Phenyl oder p-Fluorphenyl und R einen Thiazolylrest bedeuten. Die Verbindungen der obigen Formel I (die 1-5 -Isomere) wurden in der Literatur beschrieben, z.B. im belgischen Patent Nr. 710 081 vom 30. Juli 1968. In jenem Patent wird jedoch ein Verfahren beschrieben, das nicht stereospezifisch ist. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung sowohl der 1-5- als auch der 1-6-Isomere (der Verbindungen der Formel I bzw. II), bei dem man das gewünschte Isomer erhält, ohne dass das andere Isomer erzeugt wird. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können in Form von oral verabreichbaren Arzneien, Bolus oder Kapseln oder im Tierfutter zur Behandlung von Helminthiasis verwendet werden. Sie können auch dem befallenen Wirt durch intramuskuläre, intraruminale oder intratracheale Injektionen verabreicht werden. Neben ihrer hochgradigen wurmbekämpfenden Wirkung weisen die neuartigen Benzimidazole auch eine beachtenswerte Wirkung gegen Pilze auf; ferner sind sie gegen Trichinose wirksam. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten 1-Hydroxy Verbindungen können auch zur Herstellung einer Anzahl von 1-Ester- und 1-Ätherbenzimidazolen verwendet werden, die ebenfalls als Mittel gegen Würmer und Pilze nützlich sind. Beim erfindungsgemässen Verfahren werden folgende Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet: EMI1.2 worin Z Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, aber gegebenenfalls auch Brom oder Jod ist. Das in den obigen Formeln III beschriebene Dinitrohalogenbenzol wird zuerst mit einem Aminomethyl-Thiazol der Formel: NH2CH2-Rl worin Rl wie oben definiert ist, umgesetzt. Diese Kondensationsumsetzung erfolgt zweckmässig, indem die beiden Reaktionsteilnehmer auf einem Dampfbad oder mit einem anderen Mittel miteinander erhitzt werden. Die dabei erzeugte Verbindung ist ein N-(substituiertes-Methyl)-anilin der Formel: EMI1.3 wobei NO während der Kondensationsumsetzung unverändert bleibt. Die in der obigen Formel IV beschriebene Verbindung wird dann cyclisiert, wobei man folgende Verbindung erhält: EMI1.4 Dieses Cyclisierungsverfahren besteht in der Behandlung der Verbindung IV mit einer starken Base in einem geeigneten Lösungsmittel. Basen, die sich bei diesem Verfahren als nützlich erwiesen haben, sind starke Basen, wie z.B. Alkalimetallhydroxide, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallniederalkoxide, wie z.B. Natriummethoxid, und quaternäre Basen, wie z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Trimethylallylammoniumhydroxid, Carboxymethyltriäthylammoniumhydroxid und Tetraniederalkylammoniumhydroxide, wie z.B. Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumh'ydroxid, Tetrapropylammoniumhydroxid, Tetraisobutylammoniumhydroxid und dergleichen. Das Verfahren wird in einem Lösungsmittel, das zur Lösung der Base fähig ist, durchgeführt. Zu den Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören z.B. Wasser, Niederalkanole, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und dergleichen, wässriges Dioxan und Polyole, wie z.B. Glykol. Vorzugsweise werden mindestens etwa 1-5 Mol Base pro Mol Verbindung IV verwendet, und ein noch grösseres Verhältnis schadet der Umsetzung nicht. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 100oC und noch lieber bei 60 bis 80oC durchgeführt. Die Reaktionstemperatur darf jedoch ausserhalb der oben angegebenen Zahlen liegen und ist für den Erfolg des Verfahrens nicht wesentlich. Der pH der erzielten Lösung kann dann auf etwa 5-6 herabgesetzt werden, um das Salz des Benzimidazol-1-oxids, das man erhält, in die 1-Hydroxy-Form umzuwandeln. Dadurch wird das Produkt gefällt; es wird nach einem normalen Verfahren, wie z.B. durch Filtrieren, gesammelt und durch Waschen und Umkristallisation gereinigt. Zu den Säuren, die zur Herabsetzung des pH-Wertes nützlich sind, gehören alle zweckmässigen Säuren, z.B. Essigsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen. Die Verbindung V wird dann in Stellung 1 blockiert, so dass die Hydroxy-Gruppe vor einer weiteren Umsetzung geschützt wird. Diese Blockierung erfolgt mit einem Halogenmethylniederalkyläther, wobei die Niederalkylgruppe vorzugsweise eine Methylgruppe ist. Die Nitrogruppe des Benzimidazols wird dann durch katalytische Hydrierung reduziert. Ein geeigneter Katalysator ist z.B. Ruthenium, Platin oder Palladium. Die auf diese Weise erzeugte Verbindung ist EMI1.5 Die Verbindung VI wird dann an der Aminogruppe acyliert. Das Verfahren zur Durchführung dieser Reaktion besteht in der Umsetzung des 5- oder 6-Aminobenzimidazols mit einem R-Halogenformiat, worin R eine Niederalkoxygruppe ist. Wenn R Phenyl oder p-Fluorphenyl ist, wird das entsprechende Säurehalogenid verwendet. Die obige Umsetzung wird zweckmässig bei einer Temperatur von etwa 20-50"C in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Es hat sich als sehr zweckmässig erwiesen, die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, durchzuführen, das auch als Säurebindemittel dient, doch könnten auch andere basische Lösungsmittel, wie z.B. die Piccoline und Lutidine, mit gleichem Erfolg verwendet werden. Es können auch neutrale Lösungsmittel verwendet werden, wobei das Produkt dann als saures Additionssalz isoliert wird. Das erzielte Produkt ist wasserunlöslich und lässt sich in zweckmässiger Weise fällen, indem das Reaktionsprodukt mit einem verhältnismässig grossen Volumen von Wasser verdünnt wird. Der Feststoff kann dann nach einem bekannten Verfahren gesammelt und durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Acetonitril oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, gereinigt werden. Bei Verwendung eines Niederalkanols als Lösungsmittel zur Umkristallisation besteht bei einem Teil der Verbindungen, insbesondere denjenigen, bei denen das Radikal R ein niedriges Molekulargewicht aufweist, die Tendenz, als Alkoholsolvat zu kristallisieren. Tritt dieser Fall ein, so kann man die freie Verbindung erhalten, indem man das Solvat im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 60-90oC trocknet. Die Schutzgruppe in Stellung 1 wird dann durch Erhitzen auf erhöhte Temperatur in einem organischen Lösungsmittel entfernt. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören Pyridin, Dimethylformamid, Dioxan usw. Die Temperatur beträgt im allgemeinen 80-200 C und die Reaktionsdauer 1-6 Stunden. Auf diese Weise erhält man das gewünschte Benzimidazol der obigen Formel I oder II. Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele weiter veranschaulicht. Beispiel 1 6-Isopropoxycarbonylamino- 1 -hydroxy-2 (4'-thiazolyl)-benzimidazol In eine Suspension von 268 g 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol in 2400 ml absolutem Äthanol wird eine Lösung von 161 g 4 Aminomethylthiazol und 188 ml Triäthylamin in 750 ml absolutem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 21/2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt, und die Feststoffe werden filtriert. Der Filterkuchen wird gewaschen und gereinigt und als N-(2 ,4-Dinitrophenyl)-aminomethyl-4-thiazol, F = 146-1470C, identifiziert. 103 g des oben erzeugten Produkts werden in eine Lösung von 10,3 g festem NaOH in 2600 ml Methanol gegeben. Die Suspension wird 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Die gefällten Feststoffe werden durch Filtrieren gesammelt, gewaschen und unmittelbar in der nächsten Stufe verwendet. In eine gekühlte Suspension von 228 g des oben erzielten Produkts in 1650 ml trockenem Dimethylformamid werden 80,5 g Chlormethylmethyläther tropfenweise gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 1700 ml eines Gemisches von Eis und Wasser verdünnt und 15 Minuten stehengelassen. Der Niederschlag wird filtriert und gewaschen. Nach Trocknen bis zur Gewichtskonstanz und Umkristallisation erhält man 1 Methoxymethoxy-6-nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 170-1720C. Eine Suspension von 252,5 g des oben erzeugten Produkts in 50 ml absolutem Äthanol wird mit 82 g eines aus 5% O/o Rut- henium auf Holzkohle bestehenden Katalysators vermischt und unter einem Druck von 2,8 kg/cm2 unter Rühren hydriert. Wenn bei der Umsetzung kein Wasserstoff mehr verwendet wird, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel verdampft. Der trockene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1-Methoxymethoxy-6- amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 144-1460C erhält. In eine Lösung von 89,5 g des oben hergestellten Produkts in 1000 ml trockenem Pyridin, das auf 5 C abgekühlt wird, werden 47,6 g Isopropylchlorformiat tropfenweise gegeben. Nach dieser Beigabe lässt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, rührt es eine Stunde und giesst es in ein Gemisch von Eis und Wasser. Nach der Chloroformextraktion wird die Chloroformfraktion verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt. Man erhält 1 Methoxymethoxy-2-(4'-thiazolyl)-6-isopropoxycarbonylamino-benzimidazol, F = 124-125,5oC, in reiner Form. 204 g dieses Produkts und 454 g Pyridin HCl werden 4 Stunden auf 100oC erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand 15 Minuten bei Raumtemperatur mit 4,5 1 gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gerührt. Der gefällte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Produkt als Äthanolsolvat, F = 154'C, unter Zersetzung bei 185ob. Das reine 6-Isopropoxycarbonylamino-1 hydroxy-2-(4/-thiazolyl)-benzimidazol schmilzt bei 178-1810C. Beispiel 2 6-Methoxycarbonylamino- 1 -hydroxy-2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol Unter Verwendung der gleichen Ausgangsmaterialien wie im obigen Beispiel 1, ausser dass anstelle des Isopropylchlorformiats Methylchlorformiat verwendet wird, erhält man 6 Methoxycarbonylamino-2-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 191oC, unter Zersetzung. Beispiel 3 6-Äthoxycarbonylamino- 1 -hydroxy-2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol Unter Verwendung von 1-Brom-2,4-dinitrobenzol anstelle von 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol und von Äthylchloroformiat anstelle des Isopropylchlorformiats beim Verfahren des obigen Beispiels 1 erhält man 6-Äthoxycarbonylamino-1-hydroxy-2 (4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 140-145 C, unter Zersetzung. Beispiel v 5-Isopropoxycarbonylamino- 1 -hydroxy-2 (4'-thiazolyl)-benzimidazol Unter Verwendung von 2-Brom-1,4-dinitrobenzol anstelle von 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol beim Verfahren des obigen Beispiels 1 erhält man 5-Isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy- 2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 234-2350C. Beispiel S 6-Isopropoxycarbonylamino- 1 -hydroxy-2 (4¯thiazolyl)-benzimidazol Bei Verwendung von 1-Fluor-2,4-dinitrobenzol anstelle von 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol beim Verfahren des obigen Beispiels 1 erhält man 6-Isopropoxycarbonylamino- 1 -hydroxy-2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 178-181oC. Beispiel 6 6-Benzamido- 1 -hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol Unter Verwendung der gleichen Ausgangsmaterialien wie im obigen Beispiel 1, ausser dass anstelle von Isopropylchlorformiat Benzoylchlorid verwendet wird, erhält man 6-Benz- amido- 1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 260C unter Zersetzung. Verfährt man in gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von p-Fluorbenzoylchlorid als Reagens, so erhält man 6-(p Fluorbenzamido)- 1 -hydroxy-2-(4 -thiazolyl)-benzimidazol .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-5-(oder 6-)substituierten Benzimidazolen der Formel EMI3.1 worin Z Halogen ist, mit einem Aminomethylthiazol der Formel: NH2-CH2-Ri zur Bildung eines entsprechenden N-(Thiazolylmethyl)-dinitrobenzols der Formel: EMI3.2 erhitzt wird: (b) die erhaltene Verbindung mit einer starken Base in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel: EMI3.3 cvclisiert wird:(c) die 1-Hydroxy-Gruppe dieser Verbindung durch Umsetzung mit einem Halogenmethylniederalkyläther geschützt wird; (d) die Nitrogruppe durch katalytische Hydrierung zur Bildung einer Verbindung der Formel: EMI3.4 worin R Niederalkoxy, Phenyl oder p-Fluorphenyl und Rl ein Thiazolyl-Radikal ist, dadurch gekennzeichnet, dass (a) ein Dinitrohalogenbenzol der Formel: EMI3.5 worin R2 Niederalkyl bedeutet, reduziert wird: (e) die erhaltene Verbindung mit einem Niederalkylhalogenformiat oder mit Benzoylhalogenid oder Parafluorbenzoylhalogenid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebindemittels zur Bildung einer Verbindung der Formel: EMI3.6 umgesetzt wird und (f) die 1-Ather-Schutzgruppe durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel abgespalten wird.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R Isopropoxy ist.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R Äthoxy ist.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet.dass R Methoxy ist.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Methyl ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1695570A | 1970-03-05 | 1970-03-05 | |
| US8349270A | 1970-11-10 | 1970-11-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH556868A true CH556868A (de) | 1974-12-13 |
Family
ID=26689264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH315971A CH556868A (de) | 1970-03-05 | 1971-03-04 | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-5-(oder 6-)-carbonyl-amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazolen. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH556868A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1558341A4 (de) * | 2002-11-01 | 2010-09-08 | Paratek Pharm Innc | Transkriptionsfaktor modulierendeverbindungen und ihre verwendung |
-
1971
- 1971-03-04 CH CH315971A patent/CH556868A/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP1558341A4 (de) * | 2002-11-01 | 2010-09-08 | Paratek Pharm Innc | Transkriptionsfaktor modulierendeverbindungen und ihre verwendung |
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