CH557336A - Verfahren zur herstellung von 3-hydroxyimino-steroiden. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3-hydroxyimino-steroiden.Info
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Description
Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 494 218 ist ein Verfahren zur Herstellung von Oximen der Formel
EMI1.1
oder von 6,7-Dehydroderivaten davon, in welcher Formel R Wasserstoff oder den Methylrest, R' den Methyl- oder Äthylrest und R" den Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest bedeutet.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 3-Carbonylverbindungen mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base umsetzt.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Weiterentwicklung dieses Verfahrens dar.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R' für Wasserstoff oder einen Acylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und R" einen Äthylrest bedeutet und für den Fall, dass R' ein Acylrest ist, ausserdem die Bedeutung eines Methylrestes besitzt. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
in der R' und R" die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base zu einem Oxim der Formel III umsetzt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel III kann man anschliessend in Verbindungen der Formel
EMI1.4
überführen, in der R für einen Acylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, indem man das Wasserstoffatom der Oximgruppe mit einer entsprechenden Säure oder deren reaktiven Derivaten verestert.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I bzw. III weisen im allgemeinen eine postkoitale konzeptionsverhütende Wirksamkeit auf. Sie können daher in empfängnis- und geburtenverhindernde Mittel, insbesondere in postkoitalen konzeptionsverhütenden Mitteln als Wirkstoff eingesetzt werden.
Man kann auch die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel III zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.5
in welcher R"' für einen Tetrahydropyranylrest steht, verwenden, indem man das Oxim der Formel III mit Dihydropyran veräthert.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann als Base Pyridin, Natriumhydroxyd oder Natriumacetat verwendet werden.
Typische Ausgangsstoffe für die erfindungsgemässe Reak tion sind 17a-Äthinyl-19-nor-testoster4n, das in der USA- Patentschrift 2 774 777 beschrieben ist, und seine Ester.
Diese Verbindungen sind als präkoital angewendete ovulationsverhindernde Mittel bekannt.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,0 g 17a-Äthinyl-17ss-acetoxy-19- norandrost-4-en-3-on, 10 ml Pyridin und 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid wird auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Das Gemisch wird in eine grosse Menge Eis und Wasser gegossen und der auf diese Weise abgeschiedene Feststoff abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol-Wasser werden 1,6 g (78%) 17a-Äthinyl-17ss-acetoxy-19-norandrost 4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 229-230 C erhalten.
imax 238 mm Analyse: Berechnet für C22H29NO3:
C 74,33 H 8,22 N 3,94
Gefunden:
C 74,39 H 8,21 N 4,01
Beispiel 2
1,0 g 17α-Äthinyl-19-norandrost-4-en-17ss-ol-3-on wird mit 10 ml Pyridin und 300 mg Hydroxylaminhydrochlorid
2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird über eine grosse Wassermenge gegossen. Die hierbei gebildete
Fällung wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol wird 17a -Äthinyl-1 9 -norandrost4-en-17ss -ol-3 -on-oxim vom
Schmelzpunkt 112-114' C erhalten.
Analyse:
Berechnet für C20H27NO2H2O:
C 72,47 H 8,82 N 4,23
Gefunden:
C 72,44 H 9,12 N 4,21
Beispiel 3
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter
Verwendung von 17ss -Caproyloxy-1 7a -äthinyl -19 -norandrost
4-en-3-on als Ausgangsmaterial wird 17ss-Caproyloxy-17a- äthinyl-1 9 -norandrost-4-en-3 -on-oxim vom Schmelzpunkt
75-76 C erhalten.
Analyse:
Berechnet für C26H37NO3:
C 75,87 H 9,06 N 3,40
Gefunden:
C 75,76 H 9,21 N 3,14
Beispiel 4
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter
Verwendung von 17ss -Propionyloxy-1 7a -äthinyl-1 9-noran- drost-4-en-3-on als Ausgangsstoff wird 17ss-Propionyloxy 1 7a -äthinyl-1 9-norandrost-4-en-3 -on-oxim vom Schmelz punkt 100-101 C erhalten.
Analyse:
Berechnet für C21H31NO3:
C 74,76 H 8,46 N 3,79
Gefunden:
C 74,78 H 8,65 N 3,17
Beispiel 5
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter
Verwendung von 17ss-Decanoyloxy-17a-äthinyl-19-noran drost-4-en-3-on als Ausgangsmaterial wird 17ss -Decanoyl- oxy-17a -äthinyl-19 -norandrost-4 -en-3 -on-oxim vom
Schmelzpunkt 128-129,5 C erhalten.
Analyse:
Berechnet für C30H4sNO3:
C 77,04 H 9,70 N 3,00
Gefunden:
C 77,12 H 9,87 N 3,27
Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbindun gen hergestellt: 17u -Äthinyl-1 3ss -äthyl-gon-4-en-17ss -ol-3 -on-oxim 1 7a -Äthinyl-1 7ss -caproyloxy-13ss -äthyl-gon-4-en-3 -on-oxim
17a -Äthinyl-17ss -decanoyloxy-13ss -äthyl-gon-4-en-3 -on-oxim
Beispiel 6
Eine Lösung von 3,0 g 17a-Äthinyl-17ss-acetoxy-19 norandrost-4-en-3-on-oxim in 5,0 ml Pyridin wird mit 9,0 ml
Essigsäureanhydrid behandelt und 15 Minuten bei Raumtem peratur gerührt. Das Gemisch wird in eine grosse Menge Eis und Wasser gegossen und mit Ammoniumhydroxyd neutrali siert.
Der Feststoffanteil wird abfiltriert, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert, wobei N, 17ss -Diacetoxy-1 7a -äthinyl- 1 9-norandrost-4-en-3 -on-oxim vom Schmelzpunkt 142-144' C erhalten wird.
t max 243 243 n Analyse: Berechnet für C24H31NO4:
C 72,51 H 7,86 N 3,52 Gefunden:
C 72,54 H 8,01 N 3,73
Beispiel 7
Eine Lösung von 3,0 g 17a-Äthinyl-17ss-acetoxy-
19-norandrost-4en-3-on-oxim in 10 ml Pyridin wird mit
10 ml Isobuttersäureanhydrid behandelt. Das Gemisch wird
15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in eine grosse
Menge Eis und Wasser gegossen. Das halbfeste Material wird mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft.
Der Feststoff wird aus Hexan umkristallisiert, wobei N-Isobutyryloxy-17ss-acetoxy-17a -äthinyl-1 9 -norandrost-4- en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 150-151 C erhalten wird. ÄtOH #max 244 m,u
Analyse:
Berechnet für C28H3sNO4:
C 73,38 H 8,29 N 3,29
Gefunden:
C 73,31 H 8,31 N 3,53
Beispiel 8
Auf die in Beispiel 6 oder 7 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid als Veresterungsmittel wird nach Umkristallisation aus Hexan N-Pro pionyloxy-17ss -acetoxy-17a -äthinyl-19-norandrost-4-en-3 - on-oxim vom Schmelzpunkt 152-154 C erhalten.
j Atom 244 mm Analyse: Berechnet für C2sH33NO4:
C 72,96 H 8,08 N 3,40 Gefunden:
C 72,69 H 8,24 N 3,49
Beispiel 9
Herstellung von N-Caproyloxy-1 7ss -acetoxy-1 7a -äthinyl-
19 -norandrost-4-en-3 -on-oxim
Auf die in Beispiel 1 oder 2 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Capronsäureanhydrid als Veresterungsmittel wird nach Umkristallisation aus Hexan die gewünschte Verbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 102-104 C hat.
A.max 243m Analyse:
Berechnet für C26H39NO4:
C 74,14 H 8,67 N 3,09 Gefunden:
C 74,03 H 8,55 N 3,33
Beispiel 10
Herstellung von N-Acetoxy-17ss-caproyloxy-17α-äthinyl-
19-norandrost-4-en-3 -on-oxim
Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 17ss -Caproyloxy-17a -äthinyl-1 9 -norandrost
4-en-3-on-oxim als Ausgangsmaterial wird die gewünschte Verbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 110 bis 112 Chat.
Analyse:
Berechnet für C28H30NO2:
C 74,14 H 8,69 N 3,13
Gefunden:
C 74,10 H 8,69 N 3,13
Beispiel 11
0,5 gl7ss-Acetoxy-17a -äthinyl-19 -norandrost4 -en-3 -on- oxim wird mit 20,0 ml trockenem Benzol, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Dihydropyran behandelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit einer grossen Menge Eis und Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch mehrmalige Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan wird N-(2' Tetrahydropyranyloxy) -17ss -acetoxy-17a -äthinyl-19-norandrost4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 172-174" C erhalten.
Analyse: Berechnet für C27H37NO4
C 73,77 H 8,48 N 3,19 Gefunden:
C 74,08 H 8,32 N 3,45
Beispiel 12
Eine Lösung von 4,5 g DL-13ss-Äthyl-17a-äthinyl-17ss- acetoxy-gon-4-en-3-on in 15 ml Pyridin und 2,0 g Hydroxylaminhydrochlorid wird 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Sie wird gekühlt und in eine grosse Menge Eis und Wasser gegossen. Der auf diese Weise gebildete Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid-Alkohol werden 4,2 g DL-13ss Äthyl-17a -äthinyl-1 7ss acetoxy-gon-4-en-3 -on-oxim vom Schmelzpunkt 226 bis 228 C erhalten.
Analyse: Berechnet für C23H3,NO3
C 74,76 H 8,46 N 3,79 Gefunden:
C 74,84 H 8,75 N 3,90
Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: N,17ss-Diacetoxy-17a -äthinyl-13ss -äthyl-gon4-en-3-on-oxim N-Isobutyryloxy-17ss-acetoxy-17a-äthinyl-1 3ss -äthyl-gon4-en
3 -on-oxim N-Propionyloxy-17ss -acetoxy-17a -äthinyl-13ss -äthyl-gon4 en-3 -on-oxim N-Caproyloxy-17ss -acetoxy-17a -äthinyl -13ss -äthyl-gon4-en-
3-on-oxim N-Acetoxy-17ss -caproyloxy-17a-äthinyl-13ss -äthyl-gon-4 en-3-on-oxim N-(2' -Tetrahydropyranyloxy) -17ss -acetoxy-17a -äthinyl
13ss -äthyl-gon4-en-3 -on-oxim
Die empfängnis- und geburtenverhütende Wirkung einer Verbindung wird nach der folgenden Methode bestimmt: 1.
Die zu untersuchende Verbindung wird im Futter oder im
Trinkwasser 7 Tage männlichen und weiblichen Ratten verabfolgt, die nach Geschlechtern getrennt gehalten wer den.
2. Die Behandlung wird 15 Tage fortgesetzt, wobei man un gehinderte Paarung der Ratten zulässt.
3. Die Ratten werden erneut nach Geschlechtern getrennt und ohne weitere Behandlung 21 Tage beobachtet.
Eine Vergleichsgruppe wird in der gleichen Weise behandelt, erhält jedoch nicht die Verbindung. Die weiblichen Tiere werden auf Trächtigkeit und Grösse des jeweiligen Wurfs beobachtet. Die wirksame Mindestdosis ist die Menge der Verbindung in mg/kg Körpergewicht des Tieres pro Tag (mg/kg/Tag), die die Fortpflanzung vollständig verhindert.
Tabelle I Verabfolgte Verbindungen Wirksame
Mindestdosis mg/kg/Tag 1 7a -Äthinyl-1 7ss -acetoxy-1 9 -norandrost-4 - en-3 -on-oxim 0,25 1 7a -Äthinyl-1 9-norandrost-4-en-1 7ss -ol- 3-on-oxim 0,25 N,17ss-Diacetoxy-17a-äthinyl-19- norandrost-4-en-3-on-oxim 0,25 N-Propionyloxy-17ss-acetoxy-17a -äthinyl 19-norandrost-4-en -on -oxim 1,00 N-Isobutyryloxy-17ss -acetoxy-17a -äthinyl19-norandrost-4-en-3-on-oxim 1,00 N-Caproyloxy-17ss -acetoxy-1 7o -äthinyl- 19-norandrost-4-en-3-on-oxim 1,00 N-(2' -Tetrahydropyranyloxy) -1 7ss -acetoxy- 17o -äthinyl-19-norandrost-4-en-3 -on-oxim 0,50 17ss -Caproyloxy-1 7a
-äthinyl-1 9-norandrost- 4-en-3-on-oxim 0,25 17ss -Propionyloxy-17a -äthinyl-19-norandrost- 4-en-3-on-oxim 0,25 17a -Äthinyl-19-nortestosteron 20,00 17a -Äthinyl-17ss -acetoxy-19-nortestosteron 5,00 Aus den Werten in Tabelle list ersichtlich, dass 17a Äthinyl-17ss -acetoxy-1 9-norandrost-4-en-3 -on-oxim die Er zeugung von Jungen bei Ratten bei einer Dosis von 0,25 mgt kg Körpergewicht/Tag vollständig verhindert, während bei der Vorstufe dieser Verbindung, nämlich 17a-Äthinyl-17ss acetoxy-19-nortestosteron, eine Tagesdosis von 5,0 mg/kg
Körpergewicht zu dem gleichen Zweck erforderlich ist.
Es ist ferner ersichtlich, dass 17a-Äthinyl-19-norandrost-4-en- 17ss-ol-3-on-oxim in einer Dosis von 0,25 mg/kg Körpergewicht/Tag bei Ratten die Fortpflanzung vollständig unterdrückt, während bei der Vorstufe dieser Verbindung, nämlich 17a-Äthinyl-19-nortestosteron, 20,0 mg/kg Körpergewicht/ Tag zu dem gleichen Zweck erforderlich sind.
Um den postkoitalen Effekt einer Verbindung zu ermit teln, erhielten weibliche Ratten vom Wistar-Stamm die Verbindung mit dem Trinkwasser an bestimmten Tagen der Trächtigkeit nach Beobachtung von Spermien in der Vagina.
Die Ratten wurden getötet und die Uteri auf Implantationsund Resorptionsstellen untersucht.
In der folgenden Tabelle ist der Tag 0 der Tag, an dem Spermien in Vaginalspülungen beobachtet werden. Als Testverbindung diente 17a -Äthinyl-17ss -acetoxy-19-norandrost- 4-en-3-on-oxim.
Tabelle II Dosis Tag der Trächtig/ Implantationen mg/kg Verabfolgung Gesamtzahl Normal Resorbiert
10 0 6/10 25 3
10 1 0/5 0 0
10 2 0/5 0 0
10 3 1/5 7 2
10 4 1/5 0 11
5 1 1/5 0 2
5 2 0/5 0 0
1 1 4/5 30 3
1 2 4/5 12 2
20 0 2/5 0 12
40 0 1/5 0 1
Aus Tabelle II ist ersichtlich, dass bei den behandelten
Tieren die Verbindung am wirksamsten bei einer Dosis von
10 mg/kg und 5 mg/kg an den Tagen 1 und 2 nach der Kon zeption war.
Es wird angenommen, dass die postkoitale Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen darauf beruht, dass die
Zygote zerstört wird, und dass diese Wirkung 36-60 Stunden nach der Befruchtung des Eies am stärksten ist.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI4.1 in der R' für Wasserstoff oder einen Acylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und R" einen Äthylrest bedeutet und für den Fall, dass R' ein Acylrest ist, ausserdem die Bedeutung eines Methylrestes besitzt, mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, deren Herstellung durch das Verfahren gemäss dem Hauptpatent Nr. 494 218 geschützt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base zu einem Oxim der Formel III umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R' für einen Acylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen steht.2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Pyridin, Natriumhydroxyd oder Natriumacetat verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel EMI4.3 überführt, in der R für einen Acylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, indem man das Wasserstoffatom der Oximgruppe mit einer entsprechenden Säure oder deren reaktiven Derivaten verestert.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a -Äthinyl-1 7ss -acetoxy-1 9 -nor-androst-4-en3-on-oxim herstellt.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a -Äthinyl-17ss -caproyloxy-19-nor-androst- 4-en-3 -on-oxim herstellt.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a -Äthinyl-1 7ss -propionyloxy-1 9-nor-androst- 4-en-3 -on-oxim herstellt.7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Äthinyl-17ss-decanoyloxy-19-nor-androst- 4-en-3 -on-oxim herstellt.8. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Acetoxy-17a -äthinyl-19-nor-androst-4-en- 17ss -ol-3 -on-oxim herstellt.9. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N, 17ss-Diacetoxy-17a -äthinyl-19-nor- androst-4-en-3-on-oxim herstellt.10. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Isobutyryloxy-17a -äthinyl-1 7ss -acetoxy 1 9-nor-androst-4-en-3-on-oxim herstellt 11. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Propionyloxy-1 7a -äthinyl-1 7ss -acetoxy- 19-nor-androst-4-en-3-on-oxim herstellt.12. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Caproyloxy-1 7a äthinyl-1 7ss -acetoxy- 19-nor-androst-4-en-3 -on-oxim herstellt.13. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Acetoxy-17a-äthinyl-17ss-caproyloxy- 19-nor-androst4-en-3-on-oxim herstellt.14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man DL-13ss -Äthyl-17a -äthinyl-17ss -acetoxy- gon-4-en-3 -on-oxim herstellt.15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel III mit Dihydropyran zu Verbindungen der Formel EMI5.1 in welchen R"' für einen Tetrahydropyranylrest steht, veräthert.16. Verfahren nach Unteranspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man das 17ss-Acetoxy-17a-äthinyl-19-nor- androst-4-en-3-on-oxim mit Dihydropyran zu dem N-(2' Tetrahydropyranyloxy)- 1 7a-äthinyl-1 7ss -acetoxy-1 9-nor- androst-4-en-3 -on-oxim umsetzt.
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