CH557827A - Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten.

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CH557827A
CH557827A CH574373A CH574373A CH557827A CH 557827 A CH557827 A CH 557827A CH 574373 A CH574373 A CH 574373A CH 574373 A CH574373 A CH 574373A CH 557827 A CH557827 A CH 557827A
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Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Benzodiazepin-2-onen der Formel
EMI1.1     
 worin A Äthylen, Propylen oder Isopropylen, B eine der   Gruppen -O-,      - 5 -    oder - NR3 -, D Carbalkoxy mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carbamoyl, Monoalkyl(max. 5 C)carbamoyl oder Dialkyl(max. je 5 C)carbamoyl,   R1    Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, R2 Phenyl, o-Halogenphenyl, o,o'-Dihalogenphenyl oder 2-Pyridyl und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomem bedeuten und n für die Zahl 1 oder 2 steht, bzw. von 4-Oxyden davon.



   Der Ausdruck  Alkyl  bedeutet sowohl allein genommen als auch in Kombinationen, wie  Carbalkoxy  oder  Alkylcarbamoyl , geradkettige oder verzweigte, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl. Bevorzugt sind der Methylund   ethylrest    Bei   Rl    in der Bedeutung Alkyl ist der Methylrest ausgeschlossen. In diesem Fall ist der Äthylrest bevorzugt.



  Der Ausdruck  Alkanoyl  bezieht sich in analoger Weise auf Acylreste aliphatischer Carbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl. Der Acetylrest ist bevorzugt. Der Ausdruck  Halogen  umfasst die vier Halogenatome Chlor, Brom, Jod und Fluor. Falls der Substituent   R1    in der Bedeutung Halogen vorliegt, so sind Chlor und Jod bevorzugt. Der Ausdruck  Isopropylen  umfasst beide isomere Formen, d. h. sowohl -   CH(CH3) -      CH2 -    als auch   - CR2- CR(CH3) -.   



   Falls R2 in der Bedeutung 2-Pyridyl vorliegt ist   Rl    in der Bedeutung Brom ebenfalls bevorzugt. Für den Fall, dass der Substituent R2 o-Halogenphenyl bedeutet, so ist das Halogenatom vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom. Fluoratome sind bevorzugt als Halogenatome in   o,o-Dihalogenphenylsub-    stituenten.



   Abgesehen von den vorstehend erwähnten bevorzugten Substituenten innerhalb eines allgemeinen Begriffs, nimmt der Cyano- und der Carbamoylrest eine bevorzugte Stellung innerhalb der angegebenen Bedeutungen für die funktionelle Gruppe D ein. Dasselbe gilt hinsichtlich der Gruppen   -O-      und - NR - bzw. - N(CR3) - für    die durch das Symbol B veranschaulichte Äther- bzw. Aminogruppe.



   Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre 4-Oxyde werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 oder ein 4-Oxyd davon mit einer Verbindung der Formel    Z-B-CnH2n-D    III wobei in den Formeln II und III eines der Symbole Y und Z für Hydroxy, Mercapto, Amino oder Alkylamino und das andere für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt.



   Als abspaltbare Gruppen eignen sich Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, ein Arylsulfonyloxyrest, wie der Tosyloxyrest, oder ein Alkylsulfonyloxyrest, wie der Mesyloxyrest.



  Auch quartäre Ammoniumgruppen, wie der Trimethylammoniumrest, können als wirksame abspaltbare Gruppen dienen.



  Da bei der Reaktion Säure frei wird, ist es zweckmässig, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemittels vornimmt. Dazu eignen sich z.B. tertiäre organische Basen, wie Trialkylamine, insbesondere Triäthylamin oder Äthyldiisopropylamin, Alkalicarbonate, insbesondere Kaliumhydrogencarbonat. Für die Herstellung von Äthern und Thioäthern der Formel I, worin B die Bedeutung   von - 0 - oder      - 5 - hat,    können auch stärkere Basen eingesetzt werden, wie Alkalihydroxyde und Alkalihydride, z.B.   Natriumhydroxyd    oder Natriumhydrid.



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel II oder eines 4 Oxydes davon mit einer Verbindung der Formel III kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Es eignen sich dafür z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Äther, wie Dioxan, Dimethylsulfoxyd, Dimethylform amid. Die Auswahl des inerten Lösungsmittels kann in sehr weitem Rahmen variiert werden. Es ist jedoch darauf zu achten, dass das Lösungsmittel in der durchzuführenden Reaktion inert ist. So ist es z.B. möglich, als Lösungsmittel auch einfache Ketone, wie Methyläthylketon, zu verwenden. Solche Lösungsmittel wird man jedoch vermeiden, wenn ein Reaktionspartner als freies Amin vorliegt. Die Reaktionstemperatur kann in einem grossen Bereich gewählt werden. In der Regel wird man zwischen Raumtemperatur und etwa   150 C    arbeiten, in Abhängigkeit vom gewählten Lösungsmittel.

  Die Verwendung von Druck ist möglich, wird jedoch im Hinblick auf die dadurch bedingten technischen Komplikationen in der Regel vermieden werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. die 4-Oxyde davon, die basischen Charakter besitzen, können mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.



   Die im erfindungsgemässen Verfahren zu verwendenden Ausgangsmaterialien der Formeln II und III sind generell und spezifisch in vielen Einzelverbindungen bekannt. Die noch nicht in der Literatur beschriebenen Vertreter davon können ohne Schwierigkeiten in Analogie zu den Darstellungsmethoden für die bekannten Verbindungen hergestellt werden.



   Es wird besonders darauf hingewiesen, dass die Ausgangsmaterialien nicht notwendigerweise in isoliertem Zustand eingesetzt werden müssen, sondern auch ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, in dem sie hergestellt wurden, weiter eingesetzt werden können.



   Die Verfahrensprodukte der Formel I bzw. die 4-Oxyde davon oder die pharmazeutisch anwendbaren Salze solcher basischer Verbindungen können als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Sedativa und Anxiolytica verwendet werden. Die antokonvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, dem Pentamethylentetrazoltest unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt das   1-[2-(Carbamoylmethoxy)-äthyl]-7-chlor-5-       (2-fluorphenyl)- 1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,     das eine LDso   von  >     1250 mg/kg (p.o.) aufweist, bei der Prüfung auf antikonvulsive Wirksamkeit im Pentetrazoltest in Anlehnung an die Methode von Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol.



  Med. 70, 254-257, 1949) eine APR 2,0 von 0,76 mg/kg (p.o.) [unter APR 2,0 versteht man diejenige Dosis in mg/kg eines Antikonvulsivum, welche den doppelten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt]. Im Gegensatz dazu zeigt Phenobarbital, ein gebräuchliches Antikonvulsivum, eine APR 2,0 von 30 mg/kg. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden. Zum Beispiel zeigt das oben genannte Benzodiazepinderivat eine HDso von 0,2 mg/kg (p.o.).



   Die genannten Endstoffe der Formel I bzw. die 4-Oxyde davon sowie deren pharmazeutisch anwendbaren Salze solcher basischer Verbindungen können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.



  Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind korrigiert.



   Beispiel I
Man löst 8,2 g (0,02 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-1-[2   (methylamino)-äthyl]5-phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-    on-dihydrochlorid in 50 ml Eiswasser, versetzt mit 20 ml 2n Natronlauge und extrahiert viermal mit je 50 ml Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und die zurückbleibende ölige Base in 20 ml Methyläthylketon aufgenommen. Man gibt dann diese Lösung zu einer Mischung von 30 ml Methyläthylketon, 1,5 g (0,02 M) Chloracetonitril, 3,1 g (0,02 M) Natriumjodid und 2,8 g (0,022 M) N-Äthyldiisopropylamin zu und kocht 6 Stunden am Rückfluss. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.

  Das zurückbleibende Öl wird an 200 g Kieselgel mit Essigester als Eluiermittel chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und aus Äther kristallisiert. Man erhält   7-Chlor- 1- {2-[(cyanomethyl)-methylamino]-äthyl} - 1 ,3-dihydro-5-phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on    vom Schmelzpunkt   1081100;    Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther verbessert den Schmelzpunkt nicht.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 20 g (0,074 M) 7-Chlor-1,3-di   hydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on    in 200 ml Dimethylformamid wird bei   0-5o    mit einer Lösung von 4,12 g (0,18 M) Natrium in 40 ml Methanol versetzt. Man rührt anschliessend 15 Minuten bei Raumtemperatur, setzt 3,0 g Natriumjodid und 20 g (0,090 M) N-(2-Chloräthyl)-N-methylbenzylamin-hydrochlorid zu und erhitzt 6 Stunden bei 600.



  Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt Das verbleibende Öl wird in 100 ml Benzol gelöst und bei   20-25o    mit 30,9 g (0,2 M) Chloramei   sensäurebenzylester'tropfenweise    versetzt. Anschliessend wird 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen nimmt man den öligen Rückstand in 500 ml Äther auf, dekantiert vom Niederschlag ab und versetzt mit 100 ml   1n    methanolischer Salzsäure. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und in 200 ml Aceton kurz aufgekocht.

  Man erhält 1-   {2-[(Benzyloxycarbonyl)-methylamino]-      äthyl)-7-chlor-1,3 -dihydro-5 -phenyl-    2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid, das man für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung einsetzen kann. Ein analysenreines Produkt erhält man durch Kristallisation aus Aceton; es schmilzt unter Zersetzung bei 1761800.



   Man löst 26,6 g   1-{2-[(Benzyloxycarbonyl)-methyl-      amino]-äthyl) -7-chlor-1,3 -dihydro-5 -phenyl-2H-1,4-    benzodiazepin-2-on-hydrochlorid in 75 ml Eisessig, gibt 150 ml einer Lösung von 33 %iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig zu, lässt unter gelegentlichem Durchschütteln 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und giesst auf 1000 ml Äther.



  Der Niederschlag wird durch Dekantieren abgetrennt und sofort zwischen 1000 ml Eiswasser und 1000 ml Methylenchlorid verteilt. Unter Zugabe von Eis stellt man mit 2n Natronlauge alkalisch, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid. Die mit Natriumsulfat getrockneten Auszüge werden eingedampft, der ölige Rückstand in ca. 30 ml Methanol gelöst und mit 2n methanolischer Salzsäure im Überschuss versetzt. Das sich nach Zugabe von Äther kristallin ausscheidende Salz wird abgenutscht und mit Äther gewaschen. Man erhält 7-Chlor-1,3-dihydro-   1-[2-(methylamino)-äthyl]-5 -      phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid    vom Schmelzpunkt   220-2230    (Zers.). Kristallisation aus Methanol/Äther erhöht den Schmelzpunkt nicht.



   Beispiel 2
Eine Lösung von 10 g (0,029 M) 7-Chlor-1-(3-chlor   propyl)- 1,3 -dihydro-5 -phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-    2-on in 50 ml   Methyläthylieton    wird mit 4,4 g Natriumjodid und 5,3 g (0,058 M) 2-Methylamino-acetamid versetzt und während 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird an 300 g Kieselgel zunächst mit Essigester und anschliessend mit Essigester/ Methanol   1:1    als Eluiermittel chromatographiert. Die ersten mit Essigester eluierten Fraktionen ergeben etwas nicht umgesetztes Ausgangschlorid.

  Die folgenden mit Essigester/Methanol   1:1    eluierten Fraktionen liefern durch Eindampfen ein   Öl,    das aus Äther kristallisiert wird und nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther   1- {3-{(Carbamoylmethyl)-methylamino]-propyl -7-    chlor- 1,3   -dihydro-5   -phenyl-2H-   1   ,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt   136-1380 liefert.   

 

   Beispiel 3
Man löst 10 g (0,029 M) 7-Chlor-1-(3-chlorpropyl)   1 ,3-dihydro-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on,    3,8 g (0,03 M) N-Äthyl-diisopropylamin, 5,3 g (0,058 M) 2-Mercaptoacetamid (frisch hergestellt) und 4,4 g Natriumjodid in 50 ml Methyläthylketon und erhitzt 17 Stunden zum Rückfluss. Die Aufarbeitung erfolgt in analoger Weise wie in Beispiel 2 angegeben. Man erhält ein öliges Rohprodukt, das an 200 g Kieselgel mit Essigester als Eluiermittel chromatogra   phiert    wird. Die homogenen Fraktionen liefern ein Öl, das aus   Ather    kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man   l-(3-[(Carbamoyl) -methylthio]-propyl) -7-chlor-     1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepi vom Schmelzpunkt   135-1370.   



     Beispiel    4
Eine Lösung von 12,6 g (0,04 M) 7-Chlor-1,3-di   hydro- 1 -(2-hydroxyäthyl)-5 -phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-    2-on in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit 2,4 g (0,05 M) einer 50%igen Natriumhydrid-Dispersion in Öl versetzt. Man rührt anschliessend eine Stunde, kühlt auf   5-10o    ab und gibt bei dieser Temperatur im Verlaufe von etwa einer Stunde eine Lösung von 8,3 g (0,05 M) Bromessigsäure-äthylester in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Die gelbliche Suspension wird dann 20 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der ölige Rückstand wird an 280 g Kieselgel mit Essigester als Eluiermittel chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Auf diese Weise erhält man 1-{2-[(Äthoxy-carbonyl)-methoxy]-äthyl}-7-chlor-1,3dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Form eines Öls.



   Beispiel 5
In analoger Weise wie im Beispiel 1 angegeben erhält man aus 8,2 g (0,02 M)   7-Chlor-1,3-dihydro-1-    [2-(methylamino)-äthyl]-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin2-on-dihydrochlorid, 3,0 g (0,02 M) N-Methyl-bromacetamid, 3,1 g (0,02 M) Natriumjodid und 2,8 g (0,022 M) N-Äthyl-diisopropylamin ein öliges Rohprodukt, das an 200 g Kieselgel mit einem Gemisch Essigester/Äthanol (9 : 1) chromatographiert wird. Die einheitlichen Fraktionen   liefern    beim Eindampfen ein   )l,    das aus Äther kristallisiert wird; nach Umkristallisation aus   Acetonitril/Äther    erhalt man 1-{2-[(N-Methyl-carbamoylmethyl)-methylamino] äthyl}-7-chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzo   diazepin-2-on    vom Schmelzpunkt   111-1130.   



     Beispiel    6
Bei analogem Vorgehen wie in den vorhergehenden Beispielen kann man die nachfolgenden Verbindungen erhalten: 1-{2-[(Carbamoylmethyl)-methylamino]-äthyl}-7chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4   benzodiazepin-2-on,    Smp.   152-1540;    1-{2-[(Carbamoylmethyl)-methylamino]-äthyl}-7chlor-5-(o-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo   diazepin-2-on,    Smp.   130-1320;    1-{2-[(Carbamoylmethyl)-methylamino]-äthyl}-7chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 146-148 ; 1-{2-[(Carbamoylmethyl)-methylamino]äthyl}-1,3dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 215-218  (Zers.); 1-{2-[(Carbamoylmethyl)-methylamino]-äthyl}-5 (o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 187-189 ;

   7-Brom-1-{2-[(carbamoylmethyl)-methylamino]-äthyl}1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin2-on, Smp. 176-178 ; 1-{2-[(Carbamoylmethyl)-äthylamino]-äthyl}-7chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin2-on, Smp.   116-1180;    1-{2-[(Cyanoäthyl)-methylamino]-äthyl}-7-chlor   1,3 -dihydro-5    -phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, Smp.   82-830;    1-{2-[(Carbamoyläthyl)-methylamino]-äthyl}-7chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin2-on, Smp.   140-1430;    1-{2-[(Carbamoylmethyl)-methylamino]-äthyl}-7   chlorid -phenyl-2H-l ,4-benzodiazepin-      2-on-4-oxid,    Smp.   162-1640      (Zers.);

  ;    1-[2-(Cyanomethoxy)-äthyl]-7-chlor-1,3-dihydro   5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,    Smp. des Hydrochlorids oberhalb 220  (unter Zersetzung); 1-[2-(Carbamoylmethoxy)-äthyl]-7-chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Smp.   97-100o;    7-Brom-1-[2-(cyanomethoxy)-äthyl]-1,3-dihydro5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Smp.   126-1280;    1-[2-(Carbamoylmethoxy)-äthyl]-7-chlor-5 (o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin2-on, Smp. 187-189 ; 1-[2-(Carbamoylmethoxy)-äthyl]-7-chlor-5 (o-chlorphenyl)-   1,3-dihydro-2H-      1,4-benzodiazepin-    2-on, Smp.   198-2000;    7-Brom-[2-(carbamoylmethoxy)-äthyl]-1,3-dihydro5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 143-144 ;

   7-Chlor-1,3-dihydro-1-[2-(methoxycarbonyl)methoxy]-äthyl}-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Smp. des Hydrochlorids 179-182  (Zers.); 1-[2-(N-Methylcarbamoyl-methoxy)-äthyl]-7-chlor1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Smp.   140-1420;      1-[2-(N,N-Dimethylcarbamoyl-methoxy)-äthyl]-7- chlorid -phenyl-LH-l ,4-benzodiazepin-    2-on,   Smp.      120-1220;      l-2-(N-Athylcarbamoyl-methoxy) -äthyl] -7 -chlor-    5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin2-on, Smp.   136-1380    1-[2-(Cyanomethoxy)-äthyl]-7-chlor-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 100-101 ; 

   1-{2-[(Methoxycarbonyl-methyl)-amino]-äthyl}-7chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin2-on, Smp. des   p-Toluolsulfonates      147-150o      (Zers.).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der Formel EMI3.1 worin A Äthylen, Propylen oder Isopropylen, B eine der Gruppen -O-, -S- oder -NR3-, D Carbalkoxy mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carbamoyl, Monoalkyl(max. 5 C)carbamoyl oder Dialkyl(max. je 5 C)carbamoyl, R1 Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, R2 Phenyl, o-Halogenphenyl, o,o'-Dihalogenphenyl oder 2-Pyridyl und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit höchstens S Kohlenstoffatomen bedeuten und n für die Zahl 1 oder 2 steht, bzw.
    von 4-Oxyden davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.1 oder ein 4-Oxyd davon mit einer Verbindung der Formel Z-B-CnH2n-D III wobei in den Formeln II und III eines der Symbole Y und Z für Hydroxy, Mercapto, Amino oder Alkylamino und das andere für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Rl in der Bedeutung Halogen für Chlor, Jod oder, falls R2 Pyridyl bedeutet, für Brom steht.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in der Bedeutung Alkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen für Äthyl steht.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in der Bedeutung Alkanoyl für Acetyl steht.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R2 in der Bedeutung o-Halogenphenyl für o-Fluorphenyl oder o-Chlorphenyl steht.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass D einen Cyan- oder Carbamoylrest bedeutet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass B für -O-, -NH- oder -N(CH3)- steht.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Chlor, R2 o-Fluorphenyl, A - CH2 - CH2 -, B N(CH3), n die Zahl 1 und D den Carbamoylrest bedeuten und dass das Stickstoffatom in 4-Stellung des Benzodiazepingerüstes kein Sauerstoffatom trägt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Chlor, R2 o-Fluorphenyl, A - CH2 - CH2 -, B - 0-, n die Zahl 1 und D den Carbamoylrest bedeuten und dass das Stickstoffatom in 4-Stellung des Benzodiazepingerüstes kein Sauerstoffatom trägt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Chlor, R2 o-Chlorphenyl, A - CH2 - CH2 -, B - 0 -, n die Zahl 1 und D den Carbamoylrest bedeuten und dass das Stickstoffatom in 4-Stellung des Benzodiazepingerüstes kein Sauerstoffatom trägt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene basische Produkte in ihre Säureadditionssalze überführt.
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