CH558347A

CH558347A - Verfahren zur herstellung von derivaten des helveticosids oder des helveticosols.

Info

Publication number: CH558347A
Application number: CH186967A
Authority: CH
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1966-02-11
Filing date: 1967-02-08
Publication date: 1975-01-31
Also published as: DE1568220A1; JPS5130068B1; FR6138M; FI45325B; FR1511249A; NL153208B; FI45325C; NL6702085A; GB1113027A; US3471614A; AT268539B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mono- oder diacylierten Derivaten des Helveticosids oder Helveticosols der Formel
EMI1.1
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, je einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die mit den C-Atomen verbundenen Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkoxy-, Alkenoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, oder Wasserstoff bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 ein Acylrest sein muss, und R3 eine Methylolgruppe, die gegebenenfalls durch einen Formyl- oder Acetylrest verestert ist, welcher gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, oder eine Formylgruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Helveticosid bzw.

Helveticosol mit einem entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt.

Es ist bekannt, dass Helveticosid und sein Reduktionsprodukt Helveticosol bei intravenöser Applikation im Tierversuch und beim Menschen eine sehr starke, mit Strophanthin vergleichbare Henwirkung zeigen, dass sie aber genau wie Strophanthin, bei oraler Darreichung nur sehr wenig wirksam sind.

Andererseits nimmt die intravenöse Wirksamkeit beider Glycoside dann erheblich ab, wenn man sie acyliert. Es wurde nun überraschend gefunden, dass die Acylglycoside der Formel I ausgezeichnet resorbiert werden und ausserdem enteral eine wesentlich grössere Wirksamkeit aufweisen, als bei intravenöser Applikation. Sie sind somit als orale Strophanthine für die Behandlung von Herzinsuffizienzen geeignet.

Die Acylierung erfolgt allgemein durch Umsetzung von Helveticosid oder Helveticosol mit den in der Zuckerchende üblichen Acylierungsmitteln, wie Säureanhydriden, S ure- imidazoliden, Säurechloriden in Pyridin, p-Toluolsulfochlorid in Pyridin und der freien Säure.

Nimmt man die Acylierung unter milden Bedingungen vor, so wird zunächst nur eine der beiden Hydroxylgruppen der glykosidisch gebundenen Digitoxose acyliert und man gelangt somit zu den Monoacylderivaten. Es entstehen die 4'-monoacylierten Derivate, die sich beim Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie wässrigem Alkohol, in die 3'-monoacylierten Derivate umlagern können.

Die Herstellung der diacylierten Derivate kann stufenweise oder im Zuge eines einstufigen Verfahrens erfolgen, indem man Helveticosid bzw. Helveticosol mit einem entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt. Gewünschtenfalls können sie mit dem reaktiven Derivat einer anderen Carbonsäure zu den gemischten Acyiderivaten umgesetzt werden. Zur Herstellung der Derivate des Helveticosols können die bereits acylierten Derivate des Helveticosids z.B. mittels Alkaliborhydriden oder Aluminiumalkoholaten, reduziert und gegebenenfalls nachträglich nochmals acyliert werden; jedoch kann man zur Herstellung der Triacylderivate auch unmittelbar vom freien Helveticosol ausgehen.

Beispiel I
2 g Helveticosid werden in 30 ml Dimetkylfonnamid gelöst. Dazu gibt man 2 mi Triäthylamin und 10 ml Ameisensäure-Essigsäureanhydrid (1:1). Das Reaktionsgemisch bleibt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird-niit der zehnfachen Menge Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Ligroin gefällt. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 1,6 g 4'-Monoformyl-helveticosid; Fp. 210-2130.

Beispiel 2
2 g Helveticosid werden in 10 ml Pyridin gelöst und unter Rühren innerhalb einer Stunde mit 60 mi Ameisensäure-Essig säureanhydrid (1:1) versetzt. Danach wird mit 500 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase mit ln Schwefelsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Äther kristallisiert Man erhält 2,1 g Diformylhelveticosid vom Fp 205-207".

Beispiel 3
2 g Helveticosid werden in 30 ml Dimethylformamid.ge- löst. Dazu gibt man 2 ml Triäthylamin und 10 ml Essigsäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch bleibt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird mit der zehnfachen Menge Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Ligroin gefällt. Nach Kri- stallisation aus Chloroform-Äther erhält man 1,55 g 4'-Mon acetvlhelveticosid vom Fp. 209-2120.

Beispiel 4
500 mg 4'-Monoacetyl-helveticosid werden in 125 ml Äthanol gelöst, mit 2,5 Ltr. Wasser verdünntund 2 Stunden auf 95" erwärmt. Danach wird mit Chloroform ausgeschüttelt, eingeengt und aus Chloroform-Äther kristallisiert. Man erhält 400 mg 3'-Monoacetyl-heiveticosid; Fp. 173-175".

Beispiel 5
2 g Helveticosid werden in 30 ml Dimethylformamid ge löst. Dazu gibt man 2 ml Triäthylamin und 10 ml Propion säureanhydrid. Das Reaktionsgemisch bleibt 3 X2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird mit der zehnfachen
Menge Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die
Chloroformphase zweimal mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Ligroin gefällt.

Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 1,7 g
4'-Monopropionyl-helveticosid; Fp. 196-1990.

Beispiel 6
500 mg 4'-Monopropionyl-helveticosid werden in 125 ml Äthanol gelöst, mit 2,5 Ltr. Wasser verdünnt und 2 Stunden auf 950 erwärmt. Danach wird fünfmal mit je 200 ml Chlo roform ausgeschüttelt, eingeengt und aus Chloroform-Äther kristallisiert. Man erhält 380 mg 3'-Monopropionyl-helvetico- sid vom Fp. 122-1250.

Beispiel 7
2 g Helveticosid werden in 10 ml Pyridin und 5 ml Pro pionsäureanhydrid gelöst. Das Reaktionsgemisch bleibt 24
Stunden bei Zimmertemperatur stehen, Danach wird mit
Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, eingeengt, mit Ligroin gefällt und aus Chloroform-Äther kristallisiert.

Man erhält 1,55 g Dipropionyl-helveticosid vom Fp. 186 1900.

Beispiel 8
1 g Helveticosid wird in 15 ml Pyridin und 10 g Dichlor essigsäureanhydrid gelöst. Das Reaktionsgemisch bleibt 24
Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird mit Was ser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, eingeengt und mit Benzol-Essigester über Silicagel fraktioniert. Die Benzol
Fraktionen, welche 20% Essigester enthalten, liefern nach
Kristallisation aus Chloroform-Äther 720 mg Di-dichlorace tyl-helveticosid; Fp 2100 (Zers.).

Beispiel 9 300 mg 4'-Monopropionyl-helveticosid werden in 12 ml
Pyridin und 2,5 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Das Gemisch bleibt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, einge engt und aus Chloroform-Äther kristallisiert. Man erhält 370 mg 3'-Acetyl-4'-propionyl-helveticosid vom Fp. 175-1770.

Beispiel 10
1 g Diacetyl-helveticosid (vgl. W. Schlegel, Ch. Tamm und
T. Reichstein, Hell. Chip. Acta 38/1955, S. 1013) wird in
5 ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 260 mg Na triumborhydrid in 26 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsge misch bleibt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit 1 n Schwefelsäure angesäuert, mit Chloroform-Äthauol (2:1) ausgeschüttelt und eingeengt.

Das Rohprodukt wird mit Benzol + 20% Essigester über Sili cagel gereinigt. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 670 mg Diacetyl-helveticosol vom Fp. 217-2200.

Beispiel 11
1 g Dipropionyl-helveticosid wird ins ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 300 mg Natriumborhydrid in 25 ml
Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird 1n Schwefelsäure zu gegeben (bis pH 6), mit Chloroform-Äthanol (2:1) ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Benzol-Essigester über Silicagel fraktioniert. Aus den Benzol- und 20% Essigester-Fraktionen erhält man nach Kristallisation aus Chloroform-Petroläther 580 mg Dipropionyl-helveticosol vom Fp. 112-1150.

Beispiel 12
500 mg Dipropionyl-helveticosol werden in 5 ml Pyridin und 2,5 ml Propiorsäureanhydrid gelöst. Nach 24 Stunden wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, eingeengt und aus Chloroform-Petroläther kristallisiert. Man erhält 420 mg Tripropionylhelveticosol vom Fp. 92-950.

Beispiel 13 800 mg 3 3',4'-Diacetyl-helveticosol werden in 4 ml Pyridin und 2 ml Fropionsäureanhydrid gelöst. Das Gemisch bleibt 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird mit Ligroin gefällt und mit Benzol-Essigester über Silicagel fraktio niere Die Benzol- und 40% Essigester-Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther 450 mg 3',4'-Di acetyl-l9-O-propionylhelveticosol; Fp. 136-1400.

Beispiel 14
2 g Helveticosid werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu gibt man 2 ml Triäthylamin und 10 ml Buttersäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch bleibt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, eingeengt und mit Ligroin gefällt. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man
1,64 g 4'-Monobutyryl-heiveticosid; Fp. 172-174".

Beispiel 15 500 mg 4'-Monobutyryl-helveticosid werden in 125 ml Äthanol gelöst, mit 2,5 Ltr. Wasser verdünnt und 2 Stunden auf 95" erwärmt. Danach wird mit Chloroform ausgeschüttelt, eingeengt und aus Chloroform-Äther kristallisiert. Man erhält 410 mg 3'-Monobutyryl-helveticosid; Fp. 151-1530.

Beispiel 16
2 g Helveticosid werden in 10 ml Pyridin und 5 ml Buttersäureanhydrid gelöst. Das Reaktionsgemisch bleibt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, eingeengt, mit Ligroin gefällt und aus Chloroform-Äther kristallisiert. Man erhält 1,66 g Dibutyryl-helveticosid; Fp. 158-1610.

Beispiel 17
1 g Helveticosid wird in 10 ml Pyridin und 5 ml Chloroform gelöst, mit 1 g Äthoxyacetylchlorid in 3 ml Chloroform versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelas sein. Danach wird mit 150 ml Wasser verdünnt, mit Chloro form ausgeschüttelt, die Chloroformphase mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Benzol-Es sigester (10-50%) über Silicagel fraktioniert. Nach Kristalli sation aus Chloroform-Äther erhält man 630 mg 4'-Mono -äthoxyacetyl-helveticosid vom Fp. 192-1940.

Beispiel 18
1 g Helveticosid und 2,2 g Äthoxyacetylchlorid werden wie unter Beispiel 17 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 780 mg Di-äthoxyacetyl-helveticosid vom Fp. 166-1690.

Beispiel 19
1 g Helveticosid in 10 ml Pyridin (in Eis gekühlt) werden zu einer eisgekühlten Mischung von 900 mg -Chlorpropion- säure, 20 ml Pyridin und 3 g p-Toluolsulfochlorid gegeben, 60 Minuten unter Eiskühlung stehen gelassen, mit 250 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, eingeengt und das Rohprodukt in Benzol-Essigester (5%) gelöst über Silicagel mit Benzol-Essigester (5-50%) fraktioniert.

Aus den Benzol- und 35% Essigester-Fraktionen erhält man nach Kristallisation aus Chloroform-Petroläther 750 mg Di- -chlorpropionyl-helveticosid vom Fp. 123-125 .

Beispiel 20
1 g Helveticosid in 10 ml Pyridin werden mit 900 mg a4c- Dichlorpropionsäure in 20 ml Pyridin und 3 g p-Toluolsulfochlorid wie unter Beispiel 19 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Petroläther erhält man 810 mg Disçx-dichlorpropionyl-helveticosid vom Fp. 134-1360.

Beispiel 21
1 g Helveticosid in 10 ml Pyridin werden mit 1,8 g Acetylglykolsäure und 6 g p-Toluolsulfochlorid in 40 ml Pyridin wie unter Beispiel 19 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Nach Kristallisation aus Aceton-Cyclohexan erhält man 960 mg Di-acetylglycolyl-helveticosid vom Fp. 106-1090.

Beispiel 22
1 g Helveticosid in 10 ml Pyridin werden mit 900 mg Methoxyessigsäure und 3 g p-Toluolsulfochlorid in 20 ml Pyridin wie unter Beispiel 19 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 790 mg Di-methoxyacetyl-helveticosid vom Fp. 187-1890.

Beispiel 23
1 g Helveticosid in 10 ml Pyridin werden mit 1,8 g a-Methoxypropionsäure und 6 g p-Toluolsulfochlorid in 40 ml Pyridin wie unter Beispiel 19 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 830 mg Di-a-methoxypropionyl-helveticosid vom Fp.

108-110".

Beispiel 24
1 g Helveticosid in 10 ml Pyridin werden mit 900 mg - -Äthoxypropionsäure und 3 g p-Toluolsulfochlorid in 20 ml Pyridin wie unter Beispiel 19 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 760 mg Diesc-äthoxypropionyl-helvetico- sid vom Fp. 96-980.

Beispiel 25
1 g Helveticosid in 10 ml Pyridin werden mit 1,8 g Acetylmilchsäure und 6 g p-Toluolsulfochlorid in 40 ml Pyridin wie unter Beispiel 19 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 780 mg Di-acetyl-lactyl-helveticosid vom Fp. 103 105 .

Beispiel 26
1 g Helveticosid in 10 ml Pyridin werden mit 900 mg n Propyloxyessigsäure und 3 g p-Toluolsulfochlorid in 20 ml Pyridin wie unter Beispiel 19 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 720 mg Di-n-propyloxyacetyl-helveticosM vom Fp. 148 1500.

Beispiel 27
1 g Helveticosid in 10 ml Pyridin werden mit 900 mg z-n- -Propyloxypropionsäure und 3 g p-Toluolsulfochlorid in 20 ml Pyridin wie unter Beispiel 19 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petrol äther erhält man 760 mg Dir;c-n-propyloxypropionyl-heiveti- cosid vom Fp. 79-810.

Beispiel 28
1 g Helveticosid in 10 ml Pyridin werden mit 400 mg a Chlorpropionsäure und 1,5 g p-Toluolsulfochlorid in 20 ml Pyridin wie unter Beispiel 19 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petrol äther erhält man 660 mg 4'-Monomcc-chlorpropionyl-helveti- cosid vom Fp. 108-1110. In analoger Weise erhält man aus 1 g Helveticosid und 900 mg Allyloxyessigsäure 760 mg Di-allyloxyacetyl-helveticosid vom Fp. 79-810 bzw. aus 1 g Helveticosol und 1,8 g Äthoxyessigsäure 730 mg Tri-äthoxyacetyl -helveticosol vom Fp. 69-710.

Obwohl die bekannten Verbindungen pharmakologisch bisher nicht verwendet worden sind, wurden die folgenden Vergleichsversuche durchgeführt, um die Überlegenheit und die überraschenden Eigenschaften der neuen Substanzen im Vergleich zu den bekannten Verbindungen aufzuzeigen:
Die Substanzen wurden entgegen den üblichen Gepflogenheiten von vornherein bei enteraler Gabe geprüft, da durch die Veresterung das schwer resorbierbare Helveticosid besser resorbierbar gemacht werden soll.

Methode:
Bei Meerschweinchen in Urethan-Narkose wurde das EKG auf einem Oscilloscop beobachtet; 5 mg/kg der Substanzen wurden in 10 ml/kg 5%dem Dimethylacetamid intraduodenal gegeben und die Zeit bis zum Herzstillstand gemessen. Wenn die Tiere nach 2 Stunden noch lebten, wurde der Versuch abgebrochen.

Ergebnisse:
Bei intravenöser Dauerinfusion beträgt die tödliche Dosis von Helveticosid beim Meerschweinchen 0,69 mg/kg. Nach rund der sechsfachen Dosis intraduodenal gingen nur 4 von 6 Tieren nach durchschnittlich 110 Minuten ein. Die Resorptionsquote von Helveticosid liegt somit unter 20%.

Diacetyl-Helveticosid (FK 5818) und Triacetyl-Helveticosol (FKD 592) waren mit 5 mg/kg intraduodenal unwirksam.

Von FK 5818 führten 10 mg/kg zum Tode. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die i.v. tödliche Dosis von FK 5818 8,1 mg/kg beträgt. Im Gegensatz zu Helveticosid wird Diacetyl-Helveticosid somit gut resorbiert, ist aber viel weniger wirksam.

Wie man der nachfolgenden Tabelle entnehmen kann, sind alle neuen Ester den Vergleichssubstanzen überlegen.

Jntraduodenale Wirkung von 5 mg/kg beim Meerschweinchen Substanz gestorben nach min. Name der Substanz FK 5817 6/8 66 4'-Monoacetyl-helveticosid 5820 6/6 63 Diformyl-helveticosid 6014 6/6 36 Diacetyl-helveticosol FKV 6536 6/6 57 Dipropionyl-helveticosid 6538 6/6 35 4'-Monopropionyl-helveti cosid a 6550 6/8 89 Di-dichloracetyl-helveti cosid > 6567 6/6 86 3'-Monopropionyl-helve ticosid y 6604*) 6/6 18 Dipropionyl-helveticosol Substanz gestorben nach min.

Name der Substanz FKV 6605 6/6 29 Tripropionyl-helveticosol E 6610 5/6 80 4'-Mono-äthoxyacetyl -helveticosid 6611 6/6 30 Di-äthoxyacetyl-helveti cosid 6622 4/6 76 Di-a-chlorpropionyl- -helveticosid 6623 5/6 88 Di-ocfcc-dichlorpropionyl- -helveticosid 6624 5/6 85 Di-acetylglycolyl-helveti cosid 6625 6/6 84 Di-methoxyacetyl-helveti cosid 6626 6/6 63 Di-a-methoxypropionyl- -helveticosid 6627 5/6 39 Di-a-äthoxypropi.onyl- -helveticosid 6630 5/6 45 Di-acetyl-lactyl-helveti cosid

6632 6/6 44 Di-n-propyloxyacetyl -helveticosid 6665 6/6 67 Di-,a-n-propyloxy-propiaW nyl-helveticosid 6668 3/6 37 4'-Mono-a-chlor-propio- nyl-helveticosid *) 3 mg/kg i.d.

PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von mono- oder diacylierten Derivaten des Helveticosids oder Helveticosols der Formel durch Halogenatome, Alkoxy-, Alkenoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, oder Wasserstoff bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 ein Acylrest sein muss, und R8 eine Methylolgruppe, die gegebenenfalls durch einen Formyl- oder Acetylrest verestert ist, welcher gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, oder eine Formylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Helveticosid bzw. Helveticosol mit einem entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der monoacylierten Derivate die Umsetzung unter milden Bedingungen durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der diacylierten Derivate die Reste R1 und R2 stufenweise einführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der diacylierten Derivate die Reste R1 und R2 im Zuge eines einstufigen Verfahrens einführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel eine Carbonsäure der Formel R1-COOH oder ein reaktives Derivat davon verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene 4'-Monoacylverbindung der Formel 1 in die entsprechende 3'-Monoacylverbindung umlagert.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel 1.

worin R3 eine Formylgruppe bedeutet, zur entsprechenden Methylolverbindung reduziert.

PATENTANSPRUCH II
Verwendung einer nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindung der Formel 1, worin R8 eine Formylgruppe bedeutet, zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel 1, worin R3 eine veresterte Methylok gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man erstere zur entsprechenden Methylolverbindung reduziert und diese dann acyliert.
EMI4.1

worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, je einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die mit den C-Atomen verbundenen Wasserstoffatome gegebenenfalls

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Substanz gestorben nach min. Name der Substanz FKV 6605 6/6 29 Tripropionyl-helveticosol E 6610 5/6 80 4'-Mono-äthoxyacetyl -helveticosid 6611 6/6 30 Di-äthoxyacetyl-helveti cosid 6622 4/6 76 Di-a-chlorpropionyl- -helveticosid 6623 5/6 88 Di-ocfcc-dichlorpropionyl- -helveticosid 6624 5/6 85 Di-acetylglycolyl-helveti cosid 6625 6/6 84 Di-methoxyacetyl-helveti cosid 6626 6/6 63 Di-a-methoxypropionyl- -helveticosid 6627 5/6 39 Di-a-äthoxypropi.onyl-

-helveticosid 6630 5/6 45 Di-acetyl-lactyl-helveti cosid 6632 6/6 44 Di-n-propyloxyacetyl -helveticosid 6665 6/6 67 Di-,a-n-propyloxy-propiaW nyl-helveticosid 6668 3/6 37 4'-Mono-a-chlor-propio- nyl-helveticosid *) 3 mg/kg i.d.

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von mono- oder diacylierten Derivaten des Helveticosids oder Helveticosols der Formel durch Halogenatome, Alkoxy-, Alkenoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, oder Wasserstoff bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 ein Acylrest sein muss, und R8 eine Methylolgruppe, die gegebenenfalls durch einen Formyl- oder Acetylrest verestert ist, welcher gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, oder eine Formylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Helveticosid bzw. Helveticosol mit einem entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der monoacylierten Derivate die Umsetzung unter milden Bedingungen durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der diacylierten Derivate die Reste R1 und R2 stufenweise einführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der diacylierten Derivate die Reste R1 und R2 im Zuge eines einstufigen Verfahrens einführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel eine Carbonsäure der Formel R1-COOH oder ein reaktives Derivat davon verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene 4'-Monoacylverbindung der Formel 1 in die entsprechende 3'-Monoacylverbindung umlagert.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel 1.

worin R3 eine Formylgruppe bedeutet, zur entsprechenden Methylolverbindung reduziert.

PATENTANSPRUCH II Verwendung einer nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindung der Formel 1, worin R8 eine Formylgruppe bedeutet, zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel 1, worin R3 eine veresterte Methylok gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man erstere zur entsprechenden Methylolverbindung reduziert und diese dann acyliert. EMI4.1

worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, je einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die mit den C-Atomen verbundenen Wasserstoffatome gegebenenfalls