Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Isatosäureanhydrid und 3-A7aisatosäureanhydrid, bei dem in einem inerten Lösungsmittel oder in einem wässrigen Medium eine Alkali- und/oder Erdalkalimetallbase und bestimmte N-Halogenphthalimide oder N-Halogenchinoinimide bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 C bis herunter zum Gefrierpunkt des Reaktionsgemisches genügend lange, um das Ansäuern des Reaktionsgemisches auf einen pH-Wert im Bereich von etwa 5,5. bis 7,0 bei den vorstehend angegebenen niedrigen Temperaturen ohne unkontrollierten pH-Wertabfall zu ermöglichen, umgesetzt werden.
Nach dem Ansäuern wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur erhitzt, bei der eine exotherme Reaktion beginnt, und man lässt die Reaktion fortschreiten, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches oberhalb von etwa 5,5, vorzugsweise nicht höher als 7, gehalten wird, bis die Reaktion beendet ist.
In den letzten Jahren zeigte sich beträchtliches Interesse an Isatosäureanhydrid wegen der Einfachheit, mit der diese Verbindung und deren ringsubstituierte Analoge als Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmazeutika (vgl. US-PS 3 170 955, US-PS 3 162 684, US-PS 3 163 646, US-PS 3 120 523, niederländische Patentanmeldung 64 07 857, US-PS 3 252 986 und US-PS 3 274 194), landwirtschaftlichen Chemikalien (britische Patentschriften 894435 und 865 735 sowie US-PS 3 244 503 und die deutsche Patentschrift 1 210 242), Parfumessenzen und Anthranilsäureestern, die als geschmacksgebende Mittel eingesetzt werden, verwendet werden können.
Dieses Interesse förderte die Suche nach neuen, billigeren und ungefährlichen Methoden zur Herstellung von Isatosäureanhydrid und dessen substituierten Analogen.
Das Interesse an 3-Azaisat,osäureanhydrid ist gleichfalls gross, da festgestellt wurde, dass es sich gleichfalls zur Herstellung von Pharmazeutika und landwirtschaftlichen Chemikalien, wie im einzelnen beschrieben werden wird, eignet.
Isatosäureanhydrid wurde bisher in Deutschland technisch durch Umsetzung von Anthranilsäure mit Phosgen (COClt), einem sehr toxischen Material, hergestellt.
Isatosäureanhydrid kann auch aus Phthalimid, Natriumhydroxid, Bleichmittel und Säure hergestellt werden. Das Verfahren ist in der US-PS 3 324 119 beschrieben.
Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Azaisatosäureanhydrid durch Umsetzung von Chinolinimid, einer praktisch äquimolaren Mengen Natriumhydroxid und etwa einem Mol Natriumhypochlorit je Mol Chinolinimid in einer wässrigen Lösung und bei einer Temperatur unterhalb von 400C und anschliessende Einstellung des pH-Wertes auf einen vorbestimmten Wert ist ebenfalls bekannt.
Die oben beschriebene Methode ist zufriedenstellend zur Herstellung von 3-Azaisatosäureanhydrid, jedoch wird noch stets nach Alternativwegen gesucht.
Ein Ziel der Erfindung besteht daher in der Entwicklung eines neuen Verfahrens. nach dem Isatosäureanhydrid und 3-Azaisatosäureanhydrid in reproduzierbar hohen Ausbeuten und hoher Reinheit erzeugt werden können, das nicht gefährlich und einfach durchführbar ist und das keine schwer zugänglichen oder teuren Ausgangsmaterialien oder komplizierte Vorrichtungen erfordert.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man A unter Rühren 1 ein Imid der Formel:
EMI1.1
worin X Chlor oder Brom und Z Stickstoff oder CH bedeuten, mit 2 etwa 1,5 bis 3 Moläquivalenten einer Alkali und/oder Erdalkalimetallbase je Mol Imid umsetzt, wobei man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel oder in einem wässrigen Medium bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 C bis herunter zum Gefrierpunkt des Gemisches genügend lange ausführt, um das Ansäuern des Reaktionsgemisches auf einen pH-Wert im Bereich von etwa 5,5 bis 7,0 unter Halten des Reaktionsgemisches in dem genannten Temperaturbereich ohne unkontrollierten pH-Wertabfall zu ermöglichen; B das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert im Bereich von etwa 5,5 bis 7,0 ansäuert;
C das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur erhitzt, bei der eine exotherme Reaktion vor sich geht, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches oberhalb von etwa 5,5 gehalten wird, bis die Reaktion beendet ist; und D Isatosäureanhydrid bzw. Azaisatosäureanhydrid aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.
Unter < sunkontrolliertem pH-Wertabfall versteht man das Auftreten einer unkontrollierten Reaktion, wodurch der pH-Wert spontan auf 3 oder 4 abfällt und das Reaktionsgemisch schäumt und ein schädliches Gas, das für Chloramin gehalten wird, abgibt. Die Temperatur, bei der eine exotherme Reaktion vor sich geht, beträgt gewöhnlich 30 bis 40"C. Das Abklingen der Wärmeentwicklung zeigt an, dass die Reaktion beendet ist. Die Kristalle von Isatosäureanhydrid oder 3-Azaisatosäureanhydrid können dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet werden.
Die Verbindung der obigen Formel wird, wenn Z die Gruppierung CH bedeutet, als ein N-Halogenphthalimid, wenn Z Stickstoff bedeutet, als ein N-Halogenchinolinimid bezeichnet.
N-Halogenphthalimide, die in dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendet werden können, sind N-Chlorphthalimid und N-Bromphthalimid.
Das in dem Verfahren der Erfindung verwendete N-Halogenphthalimid kann nach mehreren verschiedenen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise besteht eine Methode in dem Einleiten von Cl. oder Br2 in eine Lösung von handelsüblichem Phthalimid in einer Alkalilauge. Eine andere Methode besteht in dem Einleiten von CL oder Br., in eine wässrige Dispersion von Phthalimid. In beiden Fällen ist es wichtig, genügend Chlor oder Brom zur vollständigen Reaktion mit dem Phthalimid einzuleiten. Ferner werden die günstigsten Ergebnisse unter Verwendung von Phthalimid mit einer Teilchengrösse von 250 ,u oder kleiner erhalten. Nach Überführung des Phthalimids in ein N-Halogenphthalimid wird das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet.
Letztere Methode wurde zur Herstellung von N-Chlorphthalimid in einer Rohausbeute von 98% an 96%igem Produkt, bezogen auf das Phthalimid, angewandt.
N-Halogenchinolinimide, die in dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendet werden können, sind N-Chlorchinolinimid und N-Bromchinolinimid.
Das in dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendete N-Halogenchinolinimid kann nach den gleichen Methoden hergestellt werden, die zur Erzeugung des N-Halogenphthalimids verwendet werden, d.h. durch Einleiten von CL oder
Br2 in eine Lösung von Chinolinimid in Alkalilauge oder durch Einleiten von C12 oder Br2 in eine wässrige Dispersion von Chinolinimid. Nach Überführung des Chinolinimids in ein N-Halogenchinolinimid wird das Produkt abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und an der Luft bei Raumtemperatur ge trocknet. Letztere Methode wurde zur Herstellung von
N-Chlorchinolinimid in einer Rohausbeute von 91%, bezogen auf das Chinolinimid, angewendet.
Absolute Reinheit des N-Halogenchinolinimids ist nicht erforderlich, es ist jedoch wichtig, das Material zu analysie ren, um eine genaue Regelung der Molverhältnisse von Me tallbase zu N-Halogenchinolinimid zu ermöglichen.
Das folgende Beispiel A erläutert die Herstellung von
N-Chlorchinolinimid.
Beispiel A
Herstellung von N-Chlorchinolinimid
In einen 3-Liter-Harzkessel mit einem Thermometer,
Rührer und Gasverteilerrohr, das mit einem Cl2-Zylinder über einen geeigneten Rotameter verbunden war, wurden
1000 ml H20 gefüllt und mit einem Eiswasserbad auf etwa
100C gebracht. Nachdem die Temperatur 100C erreicht hatte, wurde mit der Zugabe von Cl, mit einer Geschwindigkeit von 0,24 g Cl2/Min begonnen, wonach portionsweise 74,1 g
Chinolinimid (Molekulargewicht 148,2), das vorher gemah len und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von
149 ly (100 mesh) gesiebt worden war, zugegeben wurden.
Die Zugabe des Chinolinimids wurde etwa 2 Stunden fort gesetzt. Die Temperatur wurde während der Zugabe bei
5 bis 10 C gehalten. Die Zugabe von C12 wurde abgebrochen, nachdem 45 g C12 (Molekulargewicht 70,92) zugesetzt wor den waren. Die Zugabe von Cl nahm 187 Minuten in An spruch. Die kalte Aufschlämmung wurde 1 · Stunden ge rührt, dann filtriert, und die Feststoffe wurden mit kaltem H2O gewaschen.
Die filtrierten Feststoffe betrugen nach Lufttrocknung
82,9 g und waren ein gelbbraunes oder sandfarbenes Mate rial mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 188"C. Dies stellt eine Rohausbeute von 91 % dar.
Das Material wurde der Elementaranalyse mit folgendem
Ergebnis unterzogen:
Element Theoçie Gefundener Wert
Kohlenstoff 46,05% 46,67%
Wasserstoff 1,65% 1,58%
Stickstoff 15,32% 15,52%
Die Struktur wurde durch Infrarotspektroskopie und durch Bestimmung des Chlorgehaltes durch Hydrolyse und
Verbrennung (19,72% bzw. 19,63%: Theorie 19,425wo) be stätigt.
N-Bromchinolinimid kann durch das Verfahren gemäss
Beispiel A hergestellt werden, indem eine äquivalente Menge
Brom anstelle des in dem Beispiel verwendeten Chlors ein gesetzt wird.
Der Ausdruck Alkali- oder Erdalkalimetallbase bedeutet ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid. Die für die Erfin dung bevorzugte Metallbase ist lediglich aus wirtschaftlichen
Gründen NaOH. Andere Metallbasen, die weniger bevorzugt, jedoch in gleicher Weise geeignet sind, sind die Hydroxide sämtlicher Metalle der Gruppen IA und IIA des periodi -schen Systems, die praktisch zur Verfügung stehen. Die Hydroxide von K, Mg, Ca und Ba sind die wahrscheinlichsten Ersatzmaterialien für NaOH.
Die Menge der Metallbase, die im Verfahren gemäss der Erfindung verwendet wird, liegt im Bereich von etwa 1,5 bis 3 Moläquivalenten, bezogen auf das N-Halogenphthalimid oder N-Halogenchinolinimid. Die besten Ausbeuten werden jedoch mit etwa 2 Moläquivalenten Metallbase, bezogen auf das Imid, erhalten. Molverhältnisse von weniger als 1,5 bis 1 sind anwendbar, führen jedoch zu erheblich niedrigeren Ausbeuten.
Wasser ist wegen der geringen Kosten das bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion. Andere Lösungsmittel können allein im Gemisch mit Wasser verwendet werden, wenn sie weder so reagieren, dass sie den Reaktionsablauf stören, noch mit dem Endprodukt reagieren. Die Hauptfunktion des Wassers besteht darin, die Materialien in Lösung zu bringen und als ein Wärmeabsorptionsmedium zu wirken. Die genaue Menge ist nicht kritisch, jedoch wurden die günstigsten Ergebnisse mit Lösungen erhalten,--die wenigstens etwa 0,64 Mol des N-Halogenphthalimids oder N-Halogenchinolinimids je Liter Wasser enthielten. Die Verwendung von verdünnteren Lösungen führt zu einer gewissen Herabsetzung der Ausbeute.
Nach dem Vermischen der Reaktionsteilnehmer bei Temperaturen im Bereich von etwa OOC bis um Gefrierpunkt in einem inerten Lösungsmittel oder in einem wässrigen Medium wird das Gemisch eine zeitlang bei diesen niedrigen Temperaturen gehalten; diese Zeit wird als Stabilisierungsperiode bezeichnet. Es wird angenommen, dass während der Stabilisierungsperiode sämtliches N-Halogenphthalimid oder N-Halogenchinolinimid in das Dianion der entsprechenden Säure übergeführt wird:
EMI2.1
Die Länge der Stabilisierungsperiode ist variabel, beträgt jedoch gewöhnlich nicht mehr als etwa 25 Minuten und manchmal praktisch nur einen Augenblick.
Nach Ablauf der - Stabilisierungsperiode wird das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert im Bereich von etwa 5,5 bis 7,0 angesäuert, was bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 C bis herunter zum Gefrierpunkt des Gemischs erfolgen kann, ohne dass ein unkontrollierter pH-Wertabfall eintritt. Falls aber doch ein unkontrollierter pH-Wertabfall eines gesamten Ansatzes auftreten sollte, muss die unkontrollierte Reaktion durch sofortige Zugabe von überschüssigem Ätzalkali abgebrochen werden, denn, falls man die unkontrollierte Reaktion fortschreiten lässt, kann diese unkontrollierte Reaktion möglicherweise zu einer Explosion führen.
Der unkontrollierte pH Wertabfall scheint durch hohe Temperaturen, insbesondere während der Stabilisierungsperiode, durch einen pH-Wert unterhalb etwa 5,5, durch unzureichende Mengen Metallbase und durch Ansäuern vor Bedingung der Stabilisierungsperiode begünstigt zu werden. Die optimale Stabilisierungsperiode muss für jede gegebene Kombination von Bedingungen empirisch ermittelt werden. Dies kann durch periodisches Ansäuern einer kleinen Probe des Reaktionsgemisches erfolgen; der Ansatz kann ohne unkontrollierten pH-Abfall angesäuert werden, sobald eine Probe so angesäuert werden kann. Im allgemeinen ist sie jedoch durch einen positiven Jod-Stärke-Test gekennzeichnet.
Die Gesamtreaktion kann schematisch an Hand der Herstellung von 3-Azaisatosäureanhydrid wie folgt dargestellt werden:
EMI3.1
N-Halogenchinolinimid 3 -Azaisatosäureanhydrid
Das Reaktionsgemisch soll angesäuert werden, während seine Temperatur zwischen etwa 0 C und dem Gefrierpunkt des Gemisches gehalten wird. Es macht keinen Unterschied, ob das Ansäuern langsam erfolgt oder die geschätzte Säuremenge rasch zugegeben wird. Der pH-Wert soll auf einen Wert im Bereich von etwa 5,5 bis 7,0 und am günstigsten auf pH 6,4 bis 6,7 eingestellt werden. In keinem Fall darf der pH-Wert unter etwa 5,5 fallen, da die Wahrscheinlichkeit für den unkontrollierten pH-Wertabfall der Reaktion steigt, wenn sich der pH-Wert 5 nähert.
Ein pH-Wert von mehr als etwa 7,0 ist unerwünscht, da hohe pH-Werte die Hydrolyse der Anhydride und die Bildung von Kondensaten des gewünschten Produktes begünstigen.
Die Art der Säure, die zum Ansäuern verwendet wird, ist nicht kritisch. Jede Säure kann verwendet werden, wenn sie die Fähigkeit besitzt, den pH-Wert des Reaktionsgemisches zu senken, und den Ablauf der Reaktion zur Herstellung des gewünschten Anhydrids nicht stört. Mineralsäuren werden gegenüber organischen Säuren wegen ihrer geringen Kosten und ihrer Zugänglichkeit bevorzugt. Schwefelsäure und Salzsäure werden aus diesem Grund am meisten bevor zugt.
Die genaue Konzentration der Säure ist nicht wichtig.
Aus praktischen Gründen ist eine gewisse Verdünnung der Säure im Hinblick auf gute Temperaturregelung zweckmässig. Wenn Schwefelsäure und Salzsäure verwendet werden, wurde festgestellt, dass eine 5-normale Konzentration gute Temperaturregelung ermöglicht.
Wenn das Ansäuern beendet ist, wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise rasch auf eine Temperatur im Bereich von 30 bis 400C erhitzt, bei der die exotherme Reaktion einsetzt. Die Wärmequelle wird in diesem Zeitpunkt entfernt, und man lässt die exotherme Reaktion frei ablaufen.
Der pH-Wert wird jedoch zweckmässig durch Zugabe von weiterer Säure im Bereich von etwa 5,5 bis 7,0 gehalten, da der pH-Wert sonst auf einen Wert von etwa 9 ansteigt und die Ausbeute an Isatosäureanhydrid oder 3-Azaisatosäureanhydrid herabsetzt. Das Ausmass des Temperaturanstiegs liegt gewöhnlich in der Gegend von etwa 12"C, kann jedoch je nach der Temperatur, auf die der Ansatz erhitzt worden ist, und der vorhandenen Wassermenge etwas höher oder tiefer sein. Gegenüber einem längeren Erhitzen werden etwas höhere Ausbeuten erhalten, wenn das Erhitzen rasch erfolgt, z.B. in etwa 2 bis 3 Minuten. Wenn die Reaktion beendet ist, hört die Wärmeabgabe auf. In diesem Zeitpunkt kann der pH-Wert, falls notwendig, wieder auf einen Wert von etwa 5,5 bis 7,0, vorzugsweise 6,0 bis 6,4 eingestellt werden.
Die Kristalle von Isatosäureanhydrid oder 3-Azaisatosäureanhydrid können dann abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet werden, beispielsweise bei etwa 60"C oder, falls bevorzugt, bei Raumtemperatur luftgetrocknet werden.
Die folgenden Beispiele dienen dem Fachmann zum Verständnis und zur Durchführung der Erfindung und stellen bevorzugte Ausführungsformen dar.
Beispiel I
Herstellung von Isatosäureanhydrid aus Nchlorphthalimid
In ein 250 ml Becherglas, das mit einem Thermometer und Rührer ausgestattet war, wurden 100 ml Leitungswasser und 18,76 g N-Chlorphthalimid (Molekulargewicht 181,58) gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 10 Minuten gerührt, während sie in ein Trockeneis-Acetonbad eingetaucht und auf 1"C gekühlt wurde. Dann erfolgt eine Zugabe von 16,56 g Ätzalkalilösung (48,67 Gewichtsprozent NaOH-Gehalt) und anschliessende Zugabe von 50 ml Leitungswasser. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg in 30 Sekunden auf 40C an. Ein weiterer Anstieg wurde jedoch verhindert, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0 C gekühlt.
Das Reaktionsgemisch wurde 16 Minuten nach der Zugabe des Ätzalkalis gerührt, während die Temperatur zwischen 0 und -3"C gehalten wurde. Die Menge der Feststoffe nahm in den ersten 5 Minuten ab, und es ergab sich eine farblose Lösung mit wenig weissen Feststoffen. Das Reaktionsgemisch ergab eine zunehmend intensive und sich rasch entwickelnde blaue Farbe mit Jod-Stärkepapier. Nach dem 16 minütigen Rühren wurde der pH-Wert des Reaktionsgemischs durch Zugabe von 9,05 ml konzentrierter HC1 über einen Zeitraum von 5 Minuten auf 6,35 gebracht. Das Ansäuern war vom Auftreten purpurfarbener Feststoffe und einer intensiven Purpurfarbe in der Lösung, begleitet, und das Reaktionsgemisch ergab mit Jod-Stärkepapier eine intensive unmittelbar blaue Farbe.
Zu diesem Zeitpunkt wurde das Kühlbad durch ein Heisswasserbad ersetzt, und die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde auf 40"C während eines Zeitraums von 2 Minuten erhöht" und zu diesem Zeitpunkt wurde das Heizbad entfernt. Der Temperaturanstieg war durch das Auftreten von mehr Feststoffen zusammen mit einem Abfall des pH-Wertes auf 5,58 begleitet. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg fortgesetzt nach Entfernen der Heizquelle an, wobei 48,5"C in 1 Minuten erreicht wurden. Der Temperaturanstieg, nach dem das Heiz- bad entfernt worden war, war von raschem Verschwinden der Purpurfarbe in dem Reaktionsgemisch und Anstieg des pH-Wertes auf 6,10 begleitet.
Nachdem der Jod-Stärketest negativ wurde, wurde der pH-Wert des Reaktionsgemischs mit 0,35 ml konzentrierter HC1 auf 5,40 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20"C gekühlt, und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das abfiltrierte Material wurde mit kleinen Mengen kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Die getrockneten Feststoffe besassen eine braungelbe Farbe und ein Gewicht von 15,91 g (was eine Rohausbeute von 97,54% darstellt) sowie einen Schmelzpunkt von 228 bis 232 C. Die Feststoffe wurden untersucht, wobei festgestellt wurde, dass das Produkt zu 93,6% Isatosäureanhydrid war.
Die Gesamtausbeute betrug 91,2%, bezogen auf N-Chlorphtalimid.
Beispiel 2
In der folgenden Tabelle sind verschiedene weitere Versuche zusammengefasst. Die Herstellungsmethoden der ver schiedenen Proben waren praktisch die gleichen, wie in Bei spiel 1 angegeben, wobei der grundlegende Unterschied im angewendeten Verhältnis von NaOH: N-Halogenphthalimid liegt.
(a) Reihen. (d) (e) (f)
Probe Molverhält folge zugegebene
Nr. nis NaOH/ to tmax
OH-NClP Säure (ml)
NClP
1 2,11 F(b) -1 C 45 C
2 - 2,09 F 0 C 470C 4,15
3 2,09 F 1 C 47,5 C 4,40
4 2,03 F 1 C 48,5 C 8,55
5 4,98 F 100 46 C 4,30
6 2,20 F 100 45,8 C 5,59
7 2,07 R(e) -4 C 49 C 4,40
8 2,00 F 0 C 43,20C 4,00 9 2,00 R -1,50C 44,5 3,95
10 2,00 R -3,50C 47 C 4,00
11 2,00 F 100 47,5 C 4,00
12 2,00 F 18 C 41 C 3,27
13 2,03 R -4 C 48,5 5,26
14 2,08 R -1 C 55 C 5,42
15 2,37 R -2 C 56 C 5,80
16 1,00 R -3 C 44,5 C keine pH-Wert zum pH-Wert nach pH-Wert nach
Probe niedrigster Zeitpunkt der Normali- Ausbeute
Temperaturan- Beendigung Fp ( C) Versuchsprobe
Nr.
pH-Wert (g) Produkt- tät (i) (j) (%) stieg (h) des Ansäuerns filtration
1 6,35 7,80 6,70 6,25 0,32 233-234 97,4 84,2
2 6,05 7,18 6,75 6,00 0,32 233-234 96,3 89,8
3 5,62 6,55 6,45 5,65 0,32 234-235 94,9 89,7
4 5,58 6,10 6,35 5,40 0,64 228-232 93,8 91,2
5 5,92 8,15 6,55 6,15 0,32 232-235 93,0 88,4
6 5,83 8,35 6,48 6,30 0,32 227-230 95,4 78,2
7 5,59 5,38 6,45 5,38 0,32 200-233 89,7 78,9
8 5,48 6,75 6,40 6,75 0,32 226-232 91,5 85,5
9 5,48 (k) 6,52 6,15 0.32 226-231 88,5 79,7
10 5,75 7,5 6,60 6,10 0,32 226-232 92,3 87,6
11 5,74 7,10 6,60 6,50 0,32 223-230 93,0 86,4
12 6,25 7,45 6,55 6,40 0,32 216-235 89,2 71,9
13 5,86 8,35 6,62 6,60 0,64 227-231 93,6 88,4
14 5,86 8,42 6,60 6,55 0,64 227-230 94,0 89,0
15 6,04 8,80 6,54 6,30 0,64 225-228 93,9 87,6
16 6,88 (k) 6,88 7,30 0,48 188-216 53,7 44,0
Zeichenerklärung: (a) NCIP bedeutet N-Chlorphthalimid (b) F bedeutet, dass das Ätzalkali zu der Aufschlännnaung aus.N-Chlorphthalimid in Wasser zugegeben wurde (c) R bedeutet, dass das N-Chlorphthalimid zu der Ätz alkalilösung zugegeben wurde (d) to bezeichnet die Temperatur des Reaktionsgemischs zum Zeitpunkt des Reaktionsbeginns (e) t max bezeichnet die Maximaltemperatur, die während des Reaktionsverlaufs erreicht wurde (f) Gesamtmenge an konzentrierter HC1 (ml), die während der gesamten Reaktion zugegeben wurde (g) niedrigster pH-Wert, der während des Reaktionsverlaufs erreicht wurde (h) pH-Wert des Reaktionsgemischs zum Zeitpunkt der höch sten Temperatur (i) Normalität des Reaktionsgemischs beim Endvolumen (j) bezogen auf N-Chlorphthalimid (k) nicht beobachtet.
Beispiel 3
Herstellung von 3-A zaisatosäureanhydrid aus N-Chlorchinolinimid
In ein 400 ml Becherglas, das mit einem Thermometer und Rührer ausgestattet war, wurden 160 ml kaltes H2O und 9,10 g N-Chlorchinolinamid (Molekulargewicht 182,58) gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit einem Trockeneis-Acetonbad auf 1 C gekühlt, und es wurden 16,38 ml 6,03 n-NaOH rasch zugegeben. Die Temperatur des Ansatzes stieg auf 8"C; der pH-Wert des Ansatzes betrug 13,1. Rasches Kühlen rnit dem Trockeneis-Acetonbad brachte die Temperatur in 1 Minute auf -1"C herunter. Zu diesem Zeitpunkt war sämtliches N-Chlorchinolinimid gelöst, und der pH-Wert der Lösung betrug 12,7. Die Lösung ergab einen ausgeprägten positiven Jod-Stärketest.
Auf der Grundlage dieses Tests wurde mit der Zugabe konzentrierter HC1 begonnen. In 3 Minuten wurden 1,80 ml konzentrierte HC1 zugegeben. Wenn der pH-Wert der Lösung 6,25 betrug, wurde das Ansäuern abgebrochen, und man begann mit raschem Erhitzen des Ansatzes mit einem heissen Wasserbad. Nach 8 Minuten betrug die Temperatur des Ansatzes 320C, und der pH-Wert lag bei 6,05. Es wurden kleine Mengen Niederschlag beobachtet, und die Farbe der Lösung verdunkelte sich beträchtlich. Während der nächsten 7 Minuten wurde die Temperatur auf 45"C erhöht (pH 6,17), und dann wurde der Ansatz auf 25"C gekühlt und filtriert. Die Feststoffe wurden mit kaltem H2O gewaschen und 25 Stunden bei 60"C an der Luft getrocknet.
Die getrockneten Feststoffe besassen eine gelbbraune Farbe, ein Gewicht von 2,08 g, schmolzen unter Zersetzung bei 207,0 bis 207,5"C und wurden aufgrund von Infrarotspektroskopie als 3-Azaisatosäureanhydrid identifiziert. Die Rohausbeute betrug 25,30/0.
Die Art der Zugabe der Reaktionsteilnehmer ist nicht wichtig; die Ausbeuten waren praktisch die gleichen wenn die Metallbase zu dem N-Halogenphthalimid zugegeben wurde, sowie umgekehrt. Das Rühren der Reaktionsteilnehmer während des Verfahrens ist sehr wichtig, um hohe lokale Konzentrationen der Reaktionsteilnehmer zu vermeiden und gute Temperaturregelung zu erhalten.
Die Temperatur, bei der die Reaktionsteilnehmer vermischt werden, ist äusserst wichtig. Sehr geringe Temperaturen zwischen OOC bis herunter zum Gefrierpunkt des Reaktionsgemisches sind im Hinblick auf hohe Ausbeuten wesentlich. Die niedrige Temperatur sollte während der ganzen Zugabe der Reaktionsteilnehmer, während einer Stabilisierungsperiode und bis nach der Ansäuerungsstufe beibehalten werden. Da die Reaktion, die zwischen der Metallbase und dem N-Halogenphthalimid stattfindet, exotherm ist, ist es wichtig, dass wässrige Lösungen dieser Reaktionsteilnehmer vor dem Vermischen auf unterhalb OOC und vorzugsweise unterhalb -2"C gekühlt werden. Vorzugsweise wird die gesamte Reaktion, d.h. das Vermischen, Stabilisieren und Ansäuern, bei -20C durchgeführt.
Niedrige Temperaturen während der Stabilisierungsperiode mögen von etwas geringerer Bedeutung sein, wenn das Ausgangsmaterial ein N-Halogenchinolinimid ist, als wenn es ein N-Halogenphthalimid ist.
Die im Verfahren der Erfindung erforderlichen niedrigen Temperaturen können in einfacher Weise durch Umgeben des Reaktionsgefässes mit Methanol und Trockeneis erhalten werden.
Das nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellte 3-Azaisatosäureanhydrid kann anschliessend wieder zur Herstellung von N-substituierten 2-Aminonikotinamiden und 3-substituierten Pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-2,4-(lH,3H) -dionen, Verbindungen, die als wirksame Unkrautbekämpfungsmittel bekannt sind, verwendet werden. Beispielsweise kann 3-Isopwpylpyrido-[2,3-dj-pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion in Aceton gelöst werden und auf den Boden gesprüht werden, der zur Pflanzung vorbereitet wurde. Eine leichte Bearbeitung des Bodens nach der Sprühaufbringung ist zweckmässig, beispielsweise durch Bearbeiten mit einer schweren Egge oder der Scheibenegge, um das 3-Isopropylpyrido -[2,3-d]-pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion in den Boden einzuarbeiten. Der Boden kann dann in üblicher Weise bepflanzt werden.
Das 3-Isopropylpyrido-[2,3-dj-pyrimidin-2,4-(1H,3H)- -dion, das in einer Menge von etwa 7,3 kg je 4000 m2 aufgebracht wird, ist für Luzerne unschädlich, zeigt jedoch herbizide Wirksamkeit gegenüber wildwachsendem Mais, Flughafer, Mauertrespe, Fuchsschwanz, Hühnerhirse, Bluthirse, Cypergras, Sudangras, wildwachsenden grünen Bohnen, Sojabohnen, Amarant, Gänsefuss und Ringelblumen und kann bei höheren Applikationsmengen als Bekämpfungsmittel für die gesamte Vegetation verwendet werden.
Es wurde auch gefunden, dass die N-substituierten 2-Aminonikotinsäureamide geeignete Herbizide sind. Beispielsweise kann 2-Amino-N-isopropylnikotinsäureamid in Aceton gelöst und wie vorstehend beschrieben in Applikationsmengen von etwa 7,2 kg je 4000 m2 (16 pounds per acre) zur Bekämpfung von Flughafer als Vorauflauf-Herbizid verwendet werden.
The invention relates to a process for the preparation of isatoic anhydride and 3-A7aisatoic anhydride, in which an alkali and / or alkaline earth metal base and certain N-halophthalimides or N-haloquinimides at temperatures in the range of about 0 C in an inert solvent or in an aqueous medium down to the freezing point of the reaction mixture long enough to acidify the reaction mixture to a pH in the range of about 5.5. to allow 7.0 at the low temperatures specified above without uncontrolled pH drop.
After acidification, the reaction mixture is heated to a temperature at which an exothermic reaction begins and the reaction is allowed to proceed while the pH of the reaction mixture is maintained above about 5.5, preferably no higher than 7, until the Reaction has ended.
In recent years there has been considerable interest in isatoic anhydride because of the ease with which this compound and its ring-substituted analogues can be used as intermediates in the manufacture of pharmaceuticals (see US Pat. No. 3,170,955, US Pat. No. 3,162,684, US Pat. No. 3,163 646, US-PS 3,120,523, Dutch patent application 64 07 857, US-PS 3,252,986 and US-PS 3,274,194), agricultural chemicals (British patents 894435 and 865,735 as well as US-PS 3,244,503 and the German patent 1 210 242), perfume essences and anthranilic acid esters, which are used as flavoring agents, can be used.
This interest fueled the search for new, cheaper, and harmless methods for the production of isatoic anhydride and its substituted analogs.
There is also great interest in 3-azaisate, acid anhydride, since it has been found that it is also suitable for the production of pharmaceuticals and agricultural chemicals, as will be described in detail.
Isatoic anhydride has so far been produced technically in Germany by reacting anthranilic acid with phosgene (COClt), a very toxic material.
Isatoic anhydride can also be made from phthalimide, sodium hydroxide, bleach, and acid. The process is described in U.S. Patent 3,324,119.
A process for the preparation of 3-azaisatoic anhydride by reacting quinolinimide, a practically equimolar amount of sodium hydroxide and about one mole of sodium hypochlorite per mole of quinolinimide in an aqueous solution and at a temperature below 40 ° C. and then adjusting the pH to a predetermined value is also known.
The method described above is satisfactory for the production of 3-azaisatoic anhydride, but alternative routes are still being sought.
One aim of the invention is therefore to develop a new method. according to which isatoic anhydride and 3-azaisatoic anhydride can be produced in reproducibly high yields and high purity, which is not dangerous and easy to carry out and which does not require difficult to access or expensive starting materials or complicated devices.
The process according to the invention is characterized in that A is stirred with 1 an imide of the formula:
EMI1.1
where X is chlorine or bromine and Z is nitrogen or CH, with 2 about 1.5 to 3 molar equivalents of an alkali and / or alkaline earth metal base per mole of imide, the reaction being carried out in an inert solvent or in an aqueous medium at a temperature in the range runs from about 0 C down to the freezing point of the mixture long enough to allow the acidification of the reaction mixture to a pH in the range of about 5.5 to 7.0 while maintaining the reaction mixture in the temperature range mentioned without uncontrolled pH drop ; B acidifies the reaction mixture to a pH in the range of about 5.5 to 7.0;
C heating the reaction mixture to a temperature at which an exothermic reaction occurs while maintaining the pH of the reaction mixture above about 5.5 until the reaction is complete; and D wins isatoic anhydride or azaisatoic anhydride from the reaction mixture.
An uncontrolled drop in pH value is understood to mean the occurrence of an uncontrolled reaction, as a result of which the pH value falls spontaneously to 3 or 4 and the reaction mixture foams and emits a harmful gas that is believed to be chloramine. The temperature at which an exothermic reaction takes place is usually 30 to 40 "C. The subsidence of the evolution of heat indicates that the reaction has ended. The crystals of isatoic anhydride or 3-azaisatoic anhydride can then be filtered off, washed and dried.
The compound of the above formula, when Z is the grouping CH, is referred to as an N-halophthalimide, when Z is nitrogen, it is referred to as an N-haloquinoline imide.
N-halophthalimides which can be used in the process according to the invention are N-chlorophthalimide and N-bromophthalimide.
The N-halophthalimide used in the process of the invention can be prepared by several different methods. For example, one method is to introduce Cl. or Br2 in a solution of commercially available phthalimide in an alkaline solution. Another method is to introduce CL, or Br., Into an aqueous dispersion of phthalimide. In both cases it is important to introduce enough chlorine or bromine to fully react with the phthalimide. Furthermore, the best results are obtained using phthalimide with a particle size of 250 µ or smaller. After the phthalimide has been converted into an N-halophthalimide, the product is filtered off, washed with water and dried in air at room temperature.
The latter method was used for the production of N-chlorophthalimide in a crude yield of 98% of 96% product, based on the phthalimide.
N-haloquinolinimides which can be used in the process according to the invention are N-chloroquinolinimide and N-bromoquinolinimide.
The N-haloquinolinimide used in the process according to the invention can be prepared by the same methods used to produce the N-halophthalimide, i. by introducing CL or
Br2 into a solution of quinolinimide in alkali or by introducing C12 or Br2 into an aqueous dispersion of quinolinimide. After converting the quinolinimide into an N-haloquinolinimide, the product is filtered off with
Washed water and dried in air at room temperature. The latter method was used to produce
N-chloroquinolinimide in a crude yield of 91%, based on the quinolinimide, used.
Absolute purity of the N-haloquinolinimide is not required, but it is important to analyze the material in order to allow precise control of the molar ratios of metal base to N-haloquinolinimide.
The following example A illustrates the preparation of
N-chloroquinoline imide.
Example A
Manufacture of N-chloroquinolinimide
In a 3 liter resin kettle with a thermometer,
The stirrer and gas distribution tube, which was connected to a Cl2 cylinder via a suitable rotameter, were connected
1000 ml H20 filled and with an ice water bath to approx
100C brought. After the temperature had reached 100 ° C., the addition of Cl was started at a rate of 0.24 g Cl2 / min, after which 74.1 g in portions
Quinolinimide (molecular weight 148.2), the previously gemah len and passed through a sieve with a mesh size of
149 ly (100 mesh) sieved were added.
The addition of the quinolinimide was continued for about 2 hours. The temperature was during the addition at
Maintained 5 to 10 C. The addition of C12 was stopped after 45 g of C12 (molecular weight 70.92) had been added. The addition of Cl took 187 minutes to complete. The cold slurry was stirred for 1 hour, then filtered and the solids washed with cold H2O.
The filtered solids were after air drying
82.9 g and was a yellow-brown or sand-colored material with a melting point of 185 to 188 "C. This represents a crude yield of 91%.
The material was subjected to elemental analysis with the following
Result subjected:
Element Theoçie Value found
Carbon 46.05% 46.67%
Hydrogen 1.65% 1.58%
Nitrogen 15.32% 15.52%
The structure was determined by infrared spectroscopy and by determination of the chlorine content by hydrolysis and
Combustion (19.72% or 19.63%: theory 19.425wo) confirmed.
N-bromoquinoline imide can by the method according to
Example A can be prepared by adding an equivalent amount
Bromine is used instead of the chlorine used in the example.
The term alkali or alkaline earth metal base means an alkali or alkaline earth metal hydroxide. The preferred metal base for the invention is purely economical
Grounds NaOH. Other metal bases, which are less preferred but are equally suitable, are the hydroxides of all metals of groups IA and IIA of the periodic table which are practically available. The hydroxides of K, Mg, Ca, and Ba are the most likely substitutes for NaOH.
The amount of the metal base used in the process according to the invention is in the range of about 1.5 to 3 molar equivalents based on the N-halophthalimide or N-haloquinoline imide. However, the best yields are obtained with about 2 molar equivalents of metal base based on the imide. Molar ratios of less than 1.5 to 1 can be used, but lead to significantly lower yields.
Water is the preferred solvent for the reaction because of its low cost. Other solvents can be used alone in a mixture with water if they neither react in such a way that they disturb the course of the reaction nor react with the end product. The main function of water is to bring the materials into solution and act as a heat absorbing medium. The exact amount is not critical, but the best results were obtained with solutions containing at least about 0.64 moles of the N-halophthalimide or N-haloquinoline imide per liter of water. The use of more dilute solutions leads to a certain reduction in the yield.
After mixing the reactants at temperatures in the range from about OOC to around freezing point in an inert solvent or in an aqueous medium, the mixture is held for a period of time at these low temperatures; this time is called the stabilization period. It is believed that during the stabilization period all of the N-halophthalimide or N-haloquinoline imide is converted to the dianion of the corresponding acid:
EMI2.1
The length of the stabilization period is variable, but is usually no more than about 25 minutes and sometimes practically only an instant.
After the stabilization period has elapsed, the reaction mixture is acidified to a pH in the range from about 5.5 to 7.0, which can take place at temperatures in the range from about 0 C down to the freezing point of the mixture without an uncontrolled pH Decrease in value occurs. However, if an uncontrolled drop in the pH value of an entire batch should occur, the uncontrolled reaction must be terminated by immediately adding excess caustic alkali, because if the uncontrolled reaction is allowed to proceed, this uncontrolled reaction can possibly lead to an explosion.
The uncontrolled drop in pH seems to be favored by high temperatures, especially during the stabilization period, by a pH below about 5.5, by insufficient amounts of metal base and by acidification prior to the stabilization period. The optimal stabilization period must be determined empirically for any given combination of conditions. This can be done by periodically acidifying a small sample of the reaction mixture; the batch can be acidified without an uncontrolled drop in pH as soon as a sample can be so acidified. However, it is generally characterized by a positive iodine starch test.
The overall reaction can be shown schematically on the basis of the preparation of 3-azaisatoic anhydride as follows:
EMI3.1
N-haloquinolinimide 3 -azaic acid anhydride
The reaction mixture is intended to be acidified while its temperature is maintained between about 0 C and the freezing point of the mixture. It makes no difference whether the acidification is slow or the estimated amount of acid is added quickly. The pH should be adjusted to a value in the range from about 5.5 to 7.0 and most preferably to pH 6.4 to 6.7. In no case should the pH drop below about 5.5, as the likelihood of the uncontrolled drop in pH of the reaction increases as the pH approaches 5.
A pH greater than about 7.0 is undesirable because high pH values favor hydrolysis of the anhydrides and the formation of condensates of the desired product.
The type of acid used for acidification is not critical. Any acid can be used if it has the ability to lower the pH of the reaction mixture and does not interfere with the progress of the reaction to produce the desired anhydride. Mineral acids are preferred over organic acids because of their low cost and availability. For this reason, sulfuric acid and hydrochloric acid are most preferred.
The exact concentration of the acid is not important.
For practical reasons, a certain dilution of the acid is advisable with a view to good temperature control. When sulfuric acid and hydrochloric acid are used, a 5 normal concentration has been found to provide good temperature control.
When the acidification has ended, the reaction mixture is preferably heated rapidly to a temperature in the range from 30 to 40 ° C. at which the exothermic reaction begins. The heat source is removed at this point and the exothermic reaction is allowed to proceed freely.
However, the pH value is expediently kept in the range from about 5.5 to 7.0 by adding further acid, since otherwise the pH value rises to a value of about 9 and the yield of isatoic anhydride or 3-azaisatoic anhydride is reduced. The extent of the temperature increase is usually in the region of about 12 "C, but can be slightly higher or lower depending on the temperature to which the batch has been heated and the amount of water present. Compared to longer heating, slightly higher yields are obtained, if the heating is rapid, for example in about 2 to 3 minutes, when the reaction is complete the heat dissipation ceases, at which point the pH can return to about 5.5 to 7.0 if necessary , preferably 6.0 to 6.4 can be set.
The crystals of isatoic anhydride or 3-azaisatoic anhydride can then be filtered off, washed several times with water and dried, for example at about 60 ° C. or, if preferred, air-dried at room temperature.
The following examples serve the person skilled in the art to understand and to carry out the invention and represent preferred embodiments.
Example I.
Production of isatoic anhydride from nchlorphthalimide
In a 250 ml beaker equipped with a thermometer and stirrer, 100 ml of tap water and 18.76 g of N-chlorophthalimide (molecular weight 181.58) were placed. The resulting slurry was stirred for 10 minutes while it was immersed in a dry ice-acetone bath and cooled to 1 ° C. Then 16.56 g of caustic alkali solution (48.67 weight percent NaOH content) is added, followed by the addition of 50 ml of tap water The temperature of the reaction mixture rose to 40 ° C. in 30 seconds, but a further increase was prevented and the reaction mixture was cooled to 0 ° C.
The reaction mixture was stirred 16 minutes after the addition of the caustic alkali while the temperature was kept between 0 and -3 "C. The amount of solids decreased in the first 5 minutes, and a colorless solution with a few white solids resulted The reaction mixture gave an increasingly intense and rapidly developing blue color with iodine starch paper.After stirring for 16 minutes, the pH of the reaction mixture was brought to 6.35 by adding 9.05 ml of concentrated HCl over a period of 5 minutes Acidification was accompanied by the appearance of purple solids and an intense purple color in the solution, and the reaction mixture gave an intense immediate blue color with iodine starch paper.
At this point the cooling bath was replaced with a hot water bath and the temperature of the reaction mixture was increased to 40 "C over a period of 2 minutes" at which point the heating bath was removed. The rise in temperature was accompanied by the appearance of more solids along with a drop in pH to 5.58. The temperature of the reaction mixture continued to rise after the heat source was removed, reaching 48.5 "C in 1 minute. The temperature rise after the heating bath was removed was from the rapid disappearance of the purple color in the reaction mixture and an increase in pH Value accompanied by 6.10.
After the iodine starch test became negative, the pH of the reaction mixture was adjusted to 5.40 with 0.35 ml of concentrated HCl. The reaction mixture was cooled to 20 ° C and the solids were filtered off. The filtered material was washed with small amounts of cold water and dried.
The dried solids were brownish yellow in color, weighed 15.91 g (representing a crude yield of 97.54%) and had a melting point of 228 to 232 C. The solids were tested and found to be 93% of the product. Was 6% isatoic anhydride.
The overall yield was 91.2% based on N-chlorophthalimide.
Example 2
Various other experiments are summarized in the following table. The production methods of the various samples were practically the same as indicated in Example 1, the fundamental difference being in the ratio of NaOH: N-halophthalimide used.
(a) rows. (d) (e) (f)
Sample molar ratio following added
No. nis NaOH / to tmax
OH-NClP acid (ml)
NClP
1 2.11 F (b) -1 C 45 C
2 - 2.09 F 0 C 470 C 4.15
3 2.09 F 1 C 47.5 C 4.40
4 2.03 F 1 C 48.5 C 8.55
5 4.98 F 100 46 C 4.30
6 2.20 F 100 45.8 C 5.59
7 2.07 R (e) -4 C 49 C 4.40
8 2.00 F 0 C 43.20C 4.00 9 2.00 R -1.50C 44.5 3.95
10 2.00 R -3.50 C 47 C 4.00
11 2.00 F 100 47.5 C 4.00
12 2.00 F 18 C 41 C 3.27
13 2.03 R -4 C 48.5 5.26
14 2.08 R -1 C 55 C 5.42
15 2.37 R -2 C 56 C 5.80
16 1.00 R -3 C 44.5 C no pH value after pH value after pH value after
Sample lowest point in time of normal yield
Temperature termination Fp (C) test sample
No.
pH value (g) productity (i) (j) (%) increased (h) of acidification filtration
1 6.35 7.80 6.70 6.25 0.32 233-234 97.4 84.2
2 6.05 7.18 6.75 6.00 0.32 233-234 96.3 89.8
3 5.62 6.55 6.45 5.65 0.32 234-235 94.9 89.7
4 5.58 6.10 6.35 5.40 0.64 228-232 93.8 91.2
5 5.92 8.15 6.55 6.15 0.32 232-235 93.0 88.4
6 5.83 8.35 6.48 6.30 0.32 227-230 95.4 78.2
7 5.59 5.38 6.45 5.38 0.32 200-233 89.7 78.9
8 5.48 6.75 6.40 6.75 0.32 226-232 91.5 85.5
9 5.48 (k) 6.52 6.15 0.32 226-231 88.5 79.7
10 5.75 7.5 6.60 6.10 0.32 226-232 92.3 87.6
11 5.74 7.10 6.60 6.50 0.32 223-230 93.0 86.4
12 6.25 7.45 6.55 6.40 0.32 216-235 89.2 71.9
13 5.86 8.35 6.62 6.60 0.64 227-231 93.6 88.4
14 5.86 8.42 6.60 6.55 0.64 227-230 94.0 89.0
15 6.04 8.80 6.54 6.30 0.64 225-228 93.9 87.6
16 6.88 (k) 6.88 7.30 0.48 188-216 53.7 44.0
Explanation of symbols: (a) NCIP means N-chlorophthalimide (b) F means that the caustic alkali was added to the slurry of N-chlorophthalimide in water (c) R means that the N-chlorophthalimide was added to the caustic alkali solution (i.e. ) to denotes the temperature of the reaction mixture at the time of the start of the reaction (e) t max denotes the maximum temperature that was reached during the course of the reaction (f) total amount of concentrated HCl (ml) that was added during the entire reaction (g) lowest pH Value that was reached during the course of the reaction (h) pH of the reaction mixture at the time of the highest temperature (i) normality of the reaction mixture in the final volume (j) based on N-chlorophthalimide (k) not observed.
Example 3
Preparation of 3-azaisatoic anhydride from N-chloroquinoline imide
160 ml of cold H2O and 9.10 g of N-chloroquinolinamide (molecular weight 182.58) were placed in a 400 ml beaker equipped with a thermometer and stirrer. The resulting slurry was cooled to 1 C with a dry ice-acetone bath, and 16.38 ml of 6.03 N NaOH was quickly added. The temperature of the batch rose to 8 "C; the pH of the batch was 13.1. Rapid cooling with the dry ice-acetone bath brought the temperature down to -1" C in 1 minute. At this point all of the N-chloroquinolinimide was dissolved and the pH of the solution was 12.7. The solution gave a marked positive iodine starch test.
Based on this test, the addition of concentrated HCl was started. 1.80 ml of concentrated HCl were added in 3 minutes. When the pH of the solution was 6.25, the acidification was discontinued and the batch was rapidly heated with a hot water bath. After 8 minutes, the temperature of the batch was 320 ° C. and the pH was 6.05. Small amounts of precipitate were observed and the color of the solution darkened considerably. Over the next 7 minutes the temperature was increased to 45 "C (pH 6.17) and then the batch was cooled to 25" C and filtered. The solids were washed with cold H2O and air dried at 60 "C for 25 hours.
The dried solids were yellow-brown in color, weighed 2.08 g, melted with decomposition at 207.0 to 207.5 "C, and were identified as 3-azaisatoic anhydride by infrared spectroscopy. The crude yield was 25.30 / 0.
The manner in which the reactants are added is not important; the yields were practically the same when the metal base was added to the N-halophthalimide and vice versa. Agitation of the reactants during the process is very important to avoid high local concentrations of reactants and to obtain good temperature control.
The temperature at which the reactants are mixed is extremely important. Very low temperatures between OOC and down to the freezing point of the reaction mixture are essential for high yields. The low temperature should be maintained throughout the addition of the reactants, during a stabilization period and until after the acidification step. Since the reaction that takes place between the metal base and the N-halophthalimide is exothermic, it is important that aqueous solutions of these reactants are cooled to below OOC and preferably below -2 "C prior to mixing. Preferably the entire reaction, ie mixing, stabilization and acidification, carried out at -20C.
Low temperatures during the stabilization period may be of somewhat less concern when the starting material is an N-haloquinoline imide than when it is an N-halophthalimide.
The low temperatures required in the process of the invention can be obtained in a simple manner by surrounding the reaction vessel with methanol and dry ice.
The 3-azaisatoic anhydride produced by the process according to the invention can then be used again for the production of N-substituted 2-aminonicotinamides and 3-substituted pyrido- [2,3-d] -pyrimidine-2,4- (1H, 3H) -diones , Compounds known to be effective weed control agents can be used. For example, 3-isopylpyrido- [2,3-dj-pyrimidine-2,4- (1H, 3H) -dione can be dissolved in acetone and sprayed onto the soil that has been prepared for planting. A slight cultivation of the soil after the spray application is advisable, for example by cultivating with a heavy harrow or the disc harrow to remove the 3-isopropylpyrido - [2,3-d] -pyrimidine-2,4- (1H, 3H) -dione in work in the soil. The soil can then be planted in the usual way.
The 3-isopropylpyrido- [2,3-dj-pyrimidine-2,4- (1H, 3H) - -dione, which is applied in an amount of about 7.3 kg per 4000 m2, is harmless to alfalfa, but shows Herbicidal activity against wild corn, wild oats, wall teas, foxtail, barnyard millet, blood millet, cypergrass, sudan grass, wild green beans, soybeans, amaranth, goosefoot and marigolds and can be used as a control agent for the entire vegetation when applied in higher quantities.
The N-substituted 2-amino nicotinic acid amides have also been found to be suitable herbicides. For example, 2-amino-N-isopropyl nicotinic acid amide can be dissolved in acetone and used as a pre-emergence herbicide to control wild oats, as described above, in application quantities of about 7.2 kg per 4000 m2 (16 pounds per acre).