Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hertellung von neuen Triazolo-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I,
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in welcher
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 und R2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl- oder die Nitrogruppe und
R3 und R4 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylalkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder NR3 R4 einen Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern oder die Morpholinogruppe bedeutet, sowie der Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die Triazolo-benzodiazepine der allgemeinen Formel I, wie z.B. das l-[(Dimethylamino)-methyl]- und das l-[(Methyl amino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Die neuen Verbindungen wirken antiaggressiv, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. Diese Wirkungsqualitaten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W.
Theobald et. al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze als Verbindungen, die zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen, der Epilepsie und von Muskelsteife verschiedener Genese geeignet sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist A als Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen z.B. die Methylen-, Äthyliden-, Äthylen-, Propylen- oder die Trimethylengruppe. R1, R2, R3 und R4 sind als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Sek.butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1 -Methylpentyl-, 1 ,2,2-Trinaethyl-propyl- oder die l-Äthyl-2-methylpropylgrup- pe und R1 sowie R2 als Alkoxygruppen z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppe. Weiter sind R3 und R4 als Arylalkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen z.B.
die Benzyl-, o-, m- oder p-Methyl-benzyl-, die 2,SDimethyl- benzyl-, die o-, m- oder p-Äthyl-benzyl-, die Phenäthyl- oder die o-, m- oder p-Methyl-phenäthylgruppe. NR3 - R4 ist als Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern die l-Pyrrolidinyi-, Piperidino- oder Hexahydro-l H-azepin- 1 -ylgruppe.
Rl und R2 nehmen vorzugsweise die 8- bzw. 2'-Stellung ein.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Triazolo-benzodiazepine der allgemeinen Formel I sowie der Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1 und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und
X die Mercapto- oder die Aminogruppe, eine Niederalkylaminogruppe oder eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, welch beide letzteren Gruppen gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, bedeutet, mit einem Hydrazid der allgemeinen Formel m,
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in welcher A und NR3 R4 oder R, und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben,
kondensiert und ein erhaltenes Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder ihres Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
Als niedere Alkylthio- oder Alkoxygruppe ist X vorzugsweise die Methylthio- oder Äthylthiogruppe bzw. die Methoxy- oder Äthoxygruppe. Diese Gruppen können durch einen Substituenten aktiviert sein. Solche aktivierte Gruppen sind z.B. die o- oder p-Nitro-benzylthio- bzw. die o- oder p-Nitrobenzyloxygruppe. Ferner ist X als niedere Alkylaminogruppe vorzugsweise die Methylamino- oder Äthylaminogruppe.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 80 bis 1600C in einem inerten Lösungsmittel vorgenomrnen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dioxan, und Amide, insbesondere N,N,N',N',N",N9'-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid.
Die Reaktionszeiten liegen zwischen ca. einer und 24 Stunden,
Ausgangssubstanzen, die unter die allgemeine Formel II fallen, sind in der Literatur beschrieben, z.B. das 2-Methyl thio-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin [vgl. G.A. Archer und L.H. Sternbach, J. Org. Chem 29,231(1964)] und das 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin tvgl. L. H. Sternbach und E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 1111 (1961)]. Weitere Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden. Von den Hydraziden der allgemeinen Formel III sind einzelne bekannt und weitere können analog zu den bekannten hergestellt werden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispiels weise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B.
Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure oder Citronensäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 1 mg/kg und 5 mg/ kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Man erhitzt eine Lösung von 10,0 g (0,033 Mol) 2-(Me thylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H- 1,4-benzodiazepin [vgl. G. A.
Archer und L. H. Sternach, J. Org. Chem. 29, 231(1964)] und 4,68 g (0,040 Mol) N,N-Dimethyl-glycinhydrazid [vgl.
M. Viscontini und J. Meier, Helv. Chip. Acta 33, 1773 (1950) in 70 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid 7 Stunden auf 140". Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat-Petroläther, wonach man das 1-[(Dimethylami- no)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo(4,3-a] [1 ,4]benzo- diazepin vom Smp. 165-1660 erhält.
In analoger Weise erhält man durch Kondensation von 4,68 g N,N-Dimethyl-glycinhydrazid mit den unten angegebenen, stets 0,033 Mol entsprechenden Mengen verschiedener 2-Methylthio-verbindungen die entsprechenden Endstoffe, die aus Äthylacetat-Petroläther kristallisiert werden: Mit 10,62 g 2-(Methylthio)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-1,4benzodiazepin das 1 .[(Dimethylamino).methyl]-6-(o-fluor- phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a3 [1 ,4]benzodiazepin vom Smp. 143-144,50; mit 11,18 g 2-(Methylthio)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4- -benzodiazepin das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-chlor- phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3.a] [1 ,4]benzodiazepin vom Smp. 198-2000;
mit 8,78 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-methyl-3H-1 ,4-benzo- diazepin das 1 -((Dimethylamino)-methyl] -6-phenyl-8-methyl- -4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; mit 11,50 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-brom-3H-1,4-benzodi- azepin das 1 -[(Dimethylamino)-methyl] -6-phenyl-8-brom-4H- -s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; mit 11,0 g 2-(Methylthio)-5-(o-methoxyphenyl)-7-chlor-3H -1,4-benzodiazepin das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o- -methoxyphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiaze pin;
Die als Ausgangsstoffe für die vorgenannten Endstoffe benötigten, substituierten 2-(Methylthio)-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepine sind aus den entsprechenden, im J. Org. Chem.
29, 231 (1964) beschriebenen, substituierten 1,3-Dihydro-5 -phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-thionen analog zu dem dort für das 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin beschriebenen Verfahren herstellbar.
Weiter erhält man ebenfalls analog zu obigem Beispiel mit 10,45 g 2-(Methylthio)-3-methyl-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4benzodiazepin das 1 -[(Dimethylamino)-methyl]-4-methyl-6- -phenyl-8 -chlor-4H-s-triazolo[4,3 -a] [1,4]benzodiazepin vom Smp. 200-202"; mit 9,38 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-fluor-3H-1 4-benzodiaze- pin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-fluor-4H-s- -triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; mit 10,45 g 2-(Methylthio)-5-(o-tolyl)-7-chlor-3H- 1 ,4-benzo- diazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-tolyl)-8-chlor- -4H-s-triazolo[4,3 -a] [1,4]benzodiazepin;
mit 9,77 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-methoxy-3H- 1 ,4-benzo- diazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-methoxy- -4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; mit 11,14 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-(trifluormethyl)-3H - 1 4-benzodiazepin das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl- -8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; mit 11,14 g 2-(Methylthio)-5-( ,z,x4nfluor-o-toly -3H-1,4- -benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(cc,cc,4c-tri- fluor-o-tolyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin;
mit 13,40 g 2-(Methylthio)-5-(0c,a4C-trifluor-o-tolyl)-7-(tri- fluormethyl)-3H-1,4-benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)- -methyl]-6-(oc,0c,ec-trifluor-o-tolyl)-8-(trifluormethyl)-4H-s- -triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin, und mit 12,30 g 2-(Methylthio)-5-(0c,oc,,-trifluor-o-tolyl)-7-chlor- -3H-1,4-benzodiazepin das 1 -[(Dimethylamino)-methyl]-6- - ( ,z-trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-tnazolo[4,3-a] [1 ,4]benzo- diazepin.
Zu den als Ausgangsstoffe benötigten, substituierten 2 -(Methylthio)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinen gelangt man ausgehend von den entsprechend substituierten 1,3-Dihydro -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen, von denen die eine Trifluormethylgruppe enthaltenden Verbindungen in der ame- rikanischen Patentschrift 3 341 392 und teilweise auch in Helv. Chim. Acta 45, 2226 (1962), und die übrigen vier Verbindungen in J. Org. Chem. 27, 3788 (1962) beschrieben sind, durch Umwandlung in die entsprechenden 2-Thione und Umsetzung der letzteren mit Dimethylsulfat in methanolischer Natronlauge analog zu dem in J. Org. Chem. 29, 231 (1964) beschriebenen Verfahren.
Ebenfalls in analoger Weise erhält man durch Kondensation von 10,0 g (0,033 Mol, wie oben) 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin mit den unten angegebenen, stets 0,04 Mol entsprechenden Mengen verschiedener Hydrazide die entsprechenden Endstoffe, die aus Äthylacetat Petroläther kristallisiert werden: Mit 5,80 g N,N-Diäthyl-glycinhydrazid das l-[(Diäthylami- no)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzo- diazepin vom Smp. 126-128"; mit 5,72 g l-Pyrrolidinessigsäure-hydrazid das l-[(l-Pyrroli dinyl)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin vom Smp. 178-1790;
mit 6,36 g 4-Morpholinessigsäure-hydrazid das l-(Morpholi nomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin vom Smp. 212-2130; mit 6,28 g l-Piperidinessigsäure-hydrazid das l-(Piperidino- methyl).6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3 -a] [1 ,4]benzodiaze- pin.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazide werden analog zu der in Helv. Chip. Acta 33, 1773 (1950) für das N,N-Dimethyl-glycinhydrazid angegebenen Herstellungsmethode durch Umsetzung von Chloressigsäure-äthylester oder -methylester mit dem entsprechenden sekundären Amin in Benzol zum entsprechenden Tertiäramino-essigsäure-äthylester oder -methylester und Kochen derselben mit Hydrazinhydrat in Äthanol hergestellt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10,0 g (0,033 Mol) 7-Chlor-2--methyl thio-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin und 5,15 g (0,05 Mol) N-Methyl-glycinhydrazid in 80 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 9 Stunden auf 140 erhitzt. Dann de Fstilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat-Äther-Petroläther und kristallisiert die erhaltenen Kristalle aus demselben Lösungsmittelgemisch um, wonach man das l-[(Methylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4]benzodiazepin vom Smp. 145-1470 erhält.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 5,85 g (0,05 Mol) N-Äthyl-glycinhydrazid das l-[(Athylami- no)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzo- diazepin vom Smp. 153-1540.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-Methyl-glycinhydra zld stellt man wie folgt her: a) Der aus 100 g Hydrochlorid mit 35,2 g Natriummethylat in 600 ml Äthanol freigesetzte Sarcosin-äthylester [vgl.
E. Fischer, Chem. Ber. 34, 452 (1901)] wird unter Eiskühlung und Rühren mit 64,7 g Hydrazinhydrat versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 25 stehen und dampft es im Vakuum ein. Nach Destillation des Rückstandes beim Kp. 1500/0,001 Torr wird das N-Methyl-glycinhydrazid als farbloser Sirup erhalten, der teilweise erstarrt.
Analog erhält man das N-Äthyl-glycinhydrazid ausgehend von dem von H. Hanke, Pharm. Zentralhalle 99, 318-322 (1960), vgl. C.A. 63, 14970 h (1965), beschriebenen N-Äthyl -glycin-äthylester.
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,35 g (0,005 Mol) 2-Amino-5-phenyl-7 -chlor-3H-1,4-benzodiazepin [vgl. S. C. Bell et al., J. Med.
Chem. 5, 63 (1962)] und 1,17 g (0,010 Mol) N,N-Dimethylglycinhydrazid in 10 ml abs. Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 24 Stunden auf 1600 und noch 4 Stunden auf 1700 erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat-Äther-Petroläther erhält man das 1 -[(Dimethylamino)-methyl] -6-phenyl-8 -chlor-4H-s-triazolo- -[4,3-a] [1,4]benzodiazepin vom Smp. 165-1660.
Den gleichen Endstoff erhält man in analoger Weise auch unter Verwendung folgender Ausgangsstoffe anstelle des 2 -Amino-5 -phenyl-7-chlor-3H- 1,4-benzodiazepins: 1,42 g (0,005 Mol) 2-(Methylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4- -benzodiazepin [vgl. L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 26, 1111(1961)] oder 1,80 g (0,005 Mol) 2-(Benzylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4- -benzodiazepin [gemäss britischer Patentschrift 1 023 793 oder aus dem von S. C. Bell et al., loc. cit. beschriebenen 4-Oxid analog L. H. Sternbach et al., loc. cit. herstellbar].
Beispiel 4
10,0 g 1 - [(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chior-4H-s- -triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin werden in 100 ml Methanol gelöst, 2,73 g Methansulfonsäure zugesetzt und das Gemisch 15 Minuten bei 20 gerührt. Anschliessend wird das Gemisch eingeengt und mit Äther versetzt. Das dabei ausgefallene Salz wird abfiltriert und dreimal aus Methanol-Äther umkristallisiert. Man erhält das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8- -chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin-methansulfo- nat vom Smp. 230-244".
Die Methansulfonate der weiteren, in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können analog hergestellt werden, wobei gegebenenfalls die Mengen des am Anfang und nach dem Einengen vorhandenen Methanols sowie des Äthers zu variieren sind.