CH559730A5 - 5-arylbenzo-1, 4-diazepin-2-ones, sedatives, - tranquillisers etc - Google Patents
5-arylbenzo-1, 4-diazepin-2-ones, sedatives, - tranquillisers etcInfo
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- C07D243/28—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds containing no hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
- C07D243/30—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds already containing hetero rings
- C07D243/32—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds already containing hetero rings containing a phthalimide or hydrogenated phthalimide ring system
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinverbindungen und Salzen davon und zwar auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinverbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, X ein Halogenatom. Y einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen davon. Bei den Benzodiazepinverbindungen der obigen Formel I besteht das Halogenatom beispielsweise aus einem Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom. Beispiele von Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylreste.
Beispiele von Alkoxyresten mit I bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxyreste, während als Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen die folgenden Reste in Frage kommen: Cyclopro pyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclopropyl-, Dimethylcyclopropylreste usw. Die -CnH2n Gruppe stellt eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar, wie z.B. Methylen-, Äthylen-, 1 -2-Methyläthylen- und Trimethylenreste.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass die Benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren hervorragende pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Sie sind insbesondere hervorragende Tranquillizer, Sedativa, Muskelrelaxantien, krampflösende Mittel und Hexobarbital potentierende Mittel.
Erfindungsgemäss werden die Benzodiazeninverbindunaen der Formel:
EMI1.2
worin R, X, Y und n die obigen Bedeutungen haben, dadurch erhalten, dass man ein in l-Stellung nichtsubstituiertes Benzodiaze
EMI1.3
<tb> pin <SEP> der <SEP> Formel:
<tb> <SEP> x <SEP> (11)
<tb> worin X und Y die obigen Bedeutungen haben, oder ein Alkalimetallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel: HO-CnH2n-R (ihr) worin R und n die obigen Bedeutungen haben, umsetzt. Beispiele von reaktionsfahigen Estern sind Halogenwasserstoffsäureester, wie z.B. Chloride, Bromide und Jodide, sowie Sulfonsäureester, wie z.B. Methansulfonat, pToluolsulfonat, FNaphthalinsulfonat und Trichlormethansulfonat.
Die Umsetzung kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines alkalischen Mittels umsetzt oder eine Verbindung der Formel II in Form eines Alka limetallsalzes mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III behandelt.
Beispiele von alkalischen Mitteln sind Alkalimetallhydride, wie z.B. Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxyde, wie z.B. Kaliumhydroxyd, Alkalimetallamide, wie z.B. Na triumanaid, Kaliumanaid oder Lithiumamid, Alkylalkali, wie Butyllithium, Phenylalkali, wie z.B. Phenyllithium, Alkalimetallalkoholate, wie z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumtert.-butoxyd usw. Die Umsetzung kann im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dipheny läther, Diäthylenglycoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon, N-Methylpyrrolidon usw., sowie Lösungsmittelmischungen davon.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereiche zwischen ungefähr Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die so erhaltenen Benzodiazepinverbindungen der Formel I bilden pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure usw.
Die Benzodiazepinverbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind wertvolle Sedativa, Muskelrelaxantien, Hypnotika und krampflösende Mittel.
Die Benzodiazepinverbindungen und deren Salze, welche man erfindungsgemass herstellt, lassen sich parenteral oder oral in fester oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Tabletten, Dra gees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Elixieren usw., in geeigneter Menge verabreichen.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, das eine bevorzugte Ausführungsform darstellt, erläutert.
Beispiel:
Eine Lösung von 2 g 5-(o-Methylphenylf7-chlor-1,3-dihydro- 2H-l,Sbenzodiazepin-2-on in 20 cm3 Dimethylformamid wird mit 0,5 g Natriummethoxyd versetzt. Dann wird das Gemisch während einer Stunde bei 50 bis 60 C gerührt und gekühlt. Das Gemisch wird hierauf tropfenweise einer Lösung von 1,0 g FMe- thoxyäthylchlorid in 10 cm3 trockenem Toluol bei einer Temperatur von weniger als 20"C hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 3 Stunden bei 100 C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt. Der Rückstand wird hierauf in Benzol gelöst und auf Siliciumdioxydgel chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei man einen Sirup erhält, welcher aus Isopropanol auskristallisiert. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther erhält man 1 l-(-Methoxyäthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro- 2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on in von Form von farblosen Prismen vom Smp. 115 bis l16,5C.
In ähnlicher Weise kann man die folgenden Benzodiazepinverbindungen herstellen: I -( SAethoxyäthyl 5-(o-methylphenyl7-chlor-l ,3-dihydro 2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Smp. 141 bis 142"C, l-Methoxymethyl- 5-(o-methylphenyl > 7-chlor- l,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin- 2-on, Smp. 130bis 131 C, I-Cyclopropylmethyl-5-(o-methylphenylS 7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 144bis 145 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Benzodiazepinverbindungen der Formel: EMI2.1 worin R einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, X ein Halogenatom, Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in l-Stel- lung nichtsubstituierte Benzodiazepinverbindung der Formel: EMI2.2 worin X und Y die obigen Bedeutungen haben, oder ein Alkalimetallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel: R-CnH2nOH (III) worin R und n die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einen Halogenwasserstoffsäureester verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einen Sulfonsäureester verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, Alkalimetallhydroxyds, Alkalimetallamids, Alkylalkali, Phenylalkali oder Alkalimetallalkoholat durchführt.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch durchführt und die in l-Stellung nichtsubstituierte Benzodiazepinverbindung der Formel (II) in Form eines Alkalimetallsalzes mit dem reaktionsfähigen Ester der For mel (III) behandelt.
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