CH560657A5 - Aralkyl hydrocarbons - as antiinflammatory agents - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von neuen Aryl-isopropylverbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin Ar 4'-Fluorbiphenylyl,   3 -Methoxy4-phenoxyphenyl,    4-Cyclooctylphenyl oder 4-(2-Norbornyl)-phenyl bedeutet.



   Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man die entsprechende Arylpropenylverbindung der Formel
EMI1.2     
 hydriert.



   Eine symptomatische Erleichterung der Entzündung und der begleitenden Schwellung, Empfindlichkeit, verminderten Mobilität des Schmerzes und des Fiebers wird erreicht, wenn 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht täglich einer Aralkylverbindung, wie sie oben definiert ist, oral oder parenteral an Menschen und Tiere verabreicht werden, die an Entzündungszuständen leiden.



   Zu den für die praktische Ausführung der Erfindung brauchbaren Verbindungen gehören:    3-Methoxy4-phenoxycumol    1 -(4-Isopropylphenyl) cycloocten 4-Cyclooctylcumol 4-(4-Fluorphenyl) -cumol   4-(2-Norbornyl)    -cumol
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind ausgezeichnete entzündungshemmende Mittel und zeigen im allgemeinen nicht die üblichen Nebenwirkungen auf den Magen. die bei anderen derartigen Mitteln festgestellt werden. Beispielsweise Angaben für solche entzündungshemmende Aktivitäten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die oralen ED 50, ausgedrückt in mg/kg, der angewendeten Verbindungen, wie sie erfindungsgemäss erhältlich sind, wurden im Erythem-Blockierungsversuch bestimmt, der im wesentlichen nach der Methode von C.V.



  Winder und Mitarb. ausgeführt wurde, welche in  Archives Int. Pharmacodyn , Bd. 116, Seite 261 (1958) beschrieben ist.



  Ar R orale ED in mg/kg:   3 -Methoxy-4-phenoxyphenyl    Isopropyl 15 4-(1-Cyclooctenyl)-phenyl Isopropyl 25 4-Cyclooctylphenyl Isopropyl 5   4'-Fluorbiphenylyl    Isopropyl 50 4-(2-Norbornyl)-phenyl Isopropyl 100
Pharmazeutische Präparate in Form von für die Verabreichung zwecks Erzielung entzündungshemmender Wirkungen eingerichteten Dosierungseinheiten enthalten je Dosierungseinheit eine entzündungshemmend wirksame, nichttoxische Menge im Bereich von etwa 50 bis etwa 1000 mg wenigstens einer Verbindung der oben genannten Formel, sowie ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel. Ein bevorzugter pharmazeutischer Ansatz ist ein solcher, der für die orale Verabreichung eingerichtet ist und umfasst die Verabreichung der Verbindung in Weichgelatinekapseln, Hartgelatinekapseln und Tablettenansätzen, wie nachstehend veranschaulicht.

  Eine bevorzugte Verbindung für die Verabreichung gemäss diesem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist 4-Phenylcumol, jedoch können andere der nachstehend angeführten Verbindungen einen Teil des 4-Phenylcumols oder alles 4-Phenylcumol ersetzen.



  3 -Phenoxycumol:
Eine Mischung von 21 g   3-Phenoxys-methylstyrol,    hergestellt nach Beispiel 27, 1 g Platinoxid und 200 ml Äthanol wird hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das verbleibende   Ö1    wird destilliert, wobei man 17,1 g 3-Phenoxycumol,   Kops mm    = 140 bis   1500C;      nD25    = 15574 erhält.



  Analyse   C15H16O:    ber.: C 84,87 H   7,60%    gef.: C 84,82 H 7,51%
Nach diesem Verfahren kann man die folgenden Verbindungen herstellen: 1. 3-Methoxy4-phenoxycumol. Sdp   132-139  C    bei
0,07 mm Hg, ND25 = 1,5602, aus 3-Methoxy-4-phenoxy alpha-methylstyrol.



  2. 4-Cyclooctylcumol, Sdp   126134"    C bei 0,1 mm Hg,
ND24 = 1,5230, aus   4Cyclooctyl-    alpha-methylstyrol.



  3.   4-(2-Norbornyl)cumol,    Sdp   150156 C    bei 5 mm Hg,    ND24'5 = 1,5333, aus 4 -(2 -Norbornyl) -alpha-methyl -styrol.   



  4. 4-l(4-Fluorphenyl)-cumol, Smp   91-94"    C, aus   4.(4-Fluor-    phenyl) -alpha-methylstyrol.



   In der Praxis wird eines der entzündungshemmenden Mittel, die hier beschrieben sind, einem Patienten verabreicht, der an einem Entzündungszustand leidet, wobei Dosierungen von etwa 1,0 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht täglich, entweder in Einzeldosen oder in Teildosen, gegeben werden. Falls Teildosen benützt werden, wird das entzündungshemmende Mittel im allgemeinen alle 4 bis 6 Stunden verabreicht. Da einige der entzündungshemmenden Mittel, die bei der praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung benutzt werden, keine analgetische Aktivität aufweisen, kann es bevorzugt sein, das Mittel in Kombination mit einem analgetischen Mittel, wie Acetylsalicylsäure oder   d-Propo-    xyphen, so lange zu verabfolgen, bis die Schwellung, Empfindlichkeit, verminderte Mobilität u. dgl. nachgelassen haben.



  Obgleich die orale Verabreichung den bevorzugten Darreichungsweg darstellt, können die entzündungshemmenden Mittel, wie sie hier beschrieben sind, auch parenteral oder als rektale Suppositorien verabfolgt werden.



   Viele der vorliegenden Verbindungen können zuerst auf einem inerten Träger, wie Talk, Silicagel od. dgl., absorbiert werden, bevor sie zu Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulvern oder Körnern verarbeitet werden. Solche festen Dosierungsformen für orale Verabreichungen können, wie normalerweise üblich, auch weitere Substanzen, die von inerten Verdünnungsmitteln verschieden sind, enthalten, z. B.



  Schmiermittel, wie Magnesiumstearat. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel enthalten. Tabletten und Pillen können ausserdem mit enteralen Überzügen ausgestattet werden. Diese Verbindungen können auch in Weichgelatinekapseln einverleibt werden.



   Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen solche pharmazeutische Formen, wie Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte, an sich bekannte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder ein geeignetes Öl, enthalten.  



   Beim Ansatz der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Form flüssiger Dosierungen für die orale Verabreichung kann es bevorzugt sein, das anzusetzende Mittel mit einem geeigneten Öl, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl oder Maisöl od. dgl., zu verdünnen. Solche verdünnte Mischungen stellen die innere Phase der Emulsion dar. Geschmacksstoffe, Süssstoffe u. dgl. werden in Wasser gelöst, das als äussere Phase der Emulsion wirkt. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie Netzmittel, Emulgiermittel und Suspendiermittel sowie Süssstoffe, Geschmacksstoffe und Geruchsstoffe enthalten.



   Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung oder Suppositorien können zusätzlich zu der aktiven Substanz, Exzipienzien, wie Kakaobutter oder ein   Suppositorienwachs,    enthalten.

 

   Die Dosierung des aktiven Bestandteils kann in den Zusammensetzungen gemäss der Erfindung variieren; es ist jedoch notwendig, dass dieMenge des aktiven Bestandteils so gewählt wird, dass eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Die ausgewählte Dosierungsform hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab. Im allgemeinen werden Dosierungswerte zwischen 1,0 und 100 mg/kg Körpergewicht täglich an Säugetiere verabreicht, um eine wirksame Erleichterung der Entzündung, des Schmerzes, und mit einigen Verbindungen, des Fiebers, zu erhalten. Die vorgeschriebenen Dosierungen einer oder mehrerer dieser Verbindungen in einem geeigneten Ansatz werden im Bereich von etwa 50 bis 1000 mg ein- bis viermal pro Tag liegen, in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten, des zu behandelnden Zustandes und anderer Faktoren. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel EMI2.1 worin Ar 4'-Fluorbiphenylyl, 3-Methoxy-4-phenoxyphenyl, 4-Cyclooctylphenyl oder 4-(2-Norbornyl)-phenyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Propenylverbindung der Formel EMI2.2 hydriert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Ar 3-Methoxy-4-phenoxyphenyl ist.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Ar 4' -Fluorbiphenylyl, 4-Cyclooctylphenyl oder 4-(2-Norbornyl)-phenyl ist.