CH562219A5

CH562219A5 - Cns depressant 1,4-benzodiazepines prepn -by redn of 4,5-epoxy-1,4- - benzodiazepines

Info

Publication number: CH562219A5
Application number: CH463072A
Authority: CH
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1971-04-06
Filing date: 1972-03-28
Publication date: 1975-05-30
Also published as: AT329061B; ATA287872A; YU34685B; ES401459A1; HU168786B; NL7204248A; YU92972A; CA967955A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl oder Nitro, R2 Wasserstoff, nieder Alkyl oder Di-nieder-alkylaminonieder Alkyl, R3 Pyridyl Phenyl oder Halophenyl und B Methylen oder Carbonyl bedeuten.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verfahrensprodukte der Formel I sind bekannte Verbindungen und eignen sich als Sedativa, Tranquilizers, Anticonvulsiva und Muskelrelaxantien.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck nieder Alkyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl u. dgl. Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene, d. h.

Chlor, Fluor, Brom und Jod, wenn nicht anders angegeben.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin Rl. R2. R3 und B obige Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel behandelt.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeuten R1 Nitro oder Halogen, vorzugsweise Chlor. welches in 7- Stellung des Benzodiazepinrings sitzt, R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl, vorzugsweise Methyl, und R3 Phenyl.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeuten R1 Halogen, vorzugsweise Brom, welches in 7- Stellung des Benzodiazepinrings sitzt, R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl, R3 Pyridyl, vorzugsweise 2Pyridyl, und B eine Carbonylgruppe.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten Rl Nitro oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Jod, welches in 7-Stellung des Benzodiazepinrings sitzt, R2 Wasserstoff, Methyl oder Diäthylaminoäthyl, R3 o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl und B eine Carbonylgruppe.

Gemäss einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-Chlor-1 .3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-2H-1 ,4-benzo diazepin-2-on
1,3 -Dihydro-7-nitro-5-phenyl -2H- 1 ,4-benzodiazepin- 7-on.

7-Chlor-2.3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin.

7-Chlor-1 .3-dihydro-5-phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin2-on.

7-Brom-1 .3 -dihydro-5-(2-pyridyl) -H-i 4-benzo- diazepin-2-on.

7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)- 1.3-dihydro-2H-l.j--benzodiazepin-2-on,
5-(2-Fluorphenyl)-1,3 -dihydro-1 -methyl-7-nitro-2H 1 .4-benzodiazepin-2-on, 5-(2-Chlorphenyl)-l -1,3 -dihydro-7 -nitro-2H-1 ,4-benzo- diazepin-2-on, 5 -(2 -Fluorphenyl) -1,3 -dihydro -7 -jod-1 -methyl-2H 1,4-benzodiazepin-2-on.

Die Reduktion einer 4,5-Epoxyverbindung der Formel II zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I wird so durchgeführt, dass man das Ausgangsmaterial der Formel II mit einem Reduktionsmittel behandelt. Für diesen Zweck geeignete Reduktionsmittel sind schwache Reduktionsmittel, wie Jodwasserstoffsäure und Hydroxylamin und stärkere Reduktionsmittel wie schweflige Säure (H2SO3), Natriumbisulfit (NaHSO3) in Essigsäure, Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, Triphenylphosphin, Lithiumaluminiumhydrid oder andere gemischte Aluminiumhydride. Es versteht sich von selbst, dass die angewendeten Reaktionsbedingungen in erster Linie vom verwendeten Reduktionsmittel abhängen. Im allgemeinen wird die Reaktion vorteilhafterweise unter neutralen oder sauren Bedingungen durchgeführt.

Falls Jodwasserstoffsäure als Reduktionsmittel verwendet wird, so wird diese vorzugsweise in situ unter Verwendung einer neutralen oder sauren Lösung eines Alkalimetalljodids, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumjodid, gebildet. Für die Bildung von Jodwasserstoffsäure aus einem Alkalimetalljodid geeignete Säuren sind niedere Alkansäuren, vorzugsweise Essigsäure, und wässrige Säuren wie beispielsweise wässrige Schwefelsäure und wässrige Chlorwasserstoffsäure, wobei die wässrige Schwefelsäure bevorzugt ist. Verwendet man Hydroxylamin als Reduktionsmittel, so wird dieses vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses eines Mineralsäuresalzes von Hydroxylamin, wie beispielsweise Hydroxylaminhydrochlorid, eingesetzt.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel II wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Repräsentative Beispiele solcher inerter Lösungsmittel, welche für den vorliegenden Zweck benützt werden können, sind Alkohole wie Methanol, Äthanol u. dgl., Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Polyäther wie Polyalkylenglycole, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol u. dgl., Alkansäuren mit Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure u. dgl., wobei Tetrahydrofuran und Essigsäure die bevorzugten Lösungsmittel sind.

Die Reduktionsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen dem Gefrierpunkt des Reaktionsgemisches und ungefähr 80 , ganz besonders bevorzugt bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel II können so erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R1, R2, R3 und B obige Bedeutung besitzen, bestrahlt.

Die oben beschriebene Reaktion erfolgt durch Bestrahlung mit einer Lichtenergie mit einem spezifischen Wellenlängenbereich, erzeugt mittels einer Quecksilberlampe. Eine besonders bevorzugte Lichtquelle für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist eine Quecksilber-Mitteldrucklampe, welche mit einem Pyrexfilter versehen ist, um Licht mit Wellenlängen unterhalb von etwa 350 m,u zu eliminieren. Der so erhaltene Lichtstrahl ist weitestgehend auf den Wellenlängenbereich oberhalb von etwa 350 m,u beschränkt, und dieses Licht ist genügend energiereich, um die erwünschte Bestrahlungsreaktion zu bewerkstelligen; es erreicht jedoch nicht diejenigen Energiewerte, welche einen Abbau der Verbindungen der Formel III zur Folge haben.

Die Bestrahlungsreaktion wird mit Vorteil in einem inerten organischen, für solche Reaktionen üblicherweise verwendeten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Äthern wie Tetrahydrofuran, Estern, Ketonen, Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.

Die Reaktion erfolgt in einer inerten Atmosphäre beispielsweise unter Stickstoff, Argon, Helium usw. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, weshalb die Reaktion bei Temperaturen ausgeführt werden kann, welche üblicherweise für Bestrahlungsreaktionen verwendet werden, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa -70 bis 1500, vorzugsweise zwischen etwa 10 und 300.

Die Ausgangsmaterialien der Formel III sind bekannte Verbindungen oder können leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celcius Graden angegeben.

Beispiel 1 Methode A:
Zu einer Lösung von 287 mg (1,0 mMol) 7-Chlor 4,5-epoxy-1,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-2H-1,4-benzo- diazepin-2-on in 20 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 2,0 g (12 mMol) Kaliumjodid in 20 ml 2n wässriger Schwefelsäure bei Raumtemperatur auf einmal zugegeben, wobei sofortige Freisetzung von Jod beobachtet werden kann.

Titration dieses Jods, nach 15minütiger Reaktionsdauer, verbraucht 19,4 ml (97%) einer 0,10n Natriumthiosulfatlösung.

Die titrierte Reaktionsmischung wird mit 250 ml Eiswasser verdünnt und danach mit 10 %iger wässriger Kaliumcarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert. Die Hauptmenge des Tetrahydrofurans wird unter vermindertem Druck abgedampft.

Durch Stehenlassen der wässrigen Reaktionsmischung bei 5 erhält man 210 mg (78%) eines Rohproduktes vom Schmelzpunkt 212-214". Umkristallisation aus Aceton liefert 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, Schmelzpunkt 216-218 .

Methode B:
Zu einer Lösung von 2,4 g (35 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 1,06 g (27 mMol) Natriumhydroxyd in 4 ml Wasser werden 70 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die ausgefallenen Salze werden abfiltriert. Zu der filtrierten Lösung werden 1,0 g 7-Chlor-4,5-epoxy-1,3,4,5-tetrahydro5 -phenyl-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Danach wird das Tetrahydrofuran abgedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Kristallisation des öligen Rückstandes aus Äther liefert 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 210-213 . Nach Umkristallisation aus Essigester steigt der Schmelzpunkt auf 213 bis 215 an.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 26,8 g (0,0935 Mol) 7-Chlor-1,3-di hydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 1,4 Liter Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 20 während 22 Stunden durch ein Pyrexfilter mit einer 250 Watt Quecksilber-Mitteldrucklampe bestrahlt. Man dampft die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen ein, gibt Hexan zu, kühlt und erhält 7-Chlor-4,5-epoxy-1,3,4,5 tetrahydro-5 -phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on in Form farbloser Prismen, welche unter plötzlicher Zersetzung im Temperaturbereich von 136-150 schmelzen. Durch Kristallisation aus Mischungen von Tetrahydrofuran und Methanol erhält man eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 136 (Zers.).

Beispiel 2
In zu Beispiel 1 analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl) -5 -(2-fluorphenyl) 1,3 -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5 -(2-Fluorphenyl) - 1,3 -dihydro-1 -methyl-7 -nitro-2H1,4-benzodiazepin-2-on,
5 -(2-Chlorphenyl) -1,3 -dihydro-7 -nitro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on,
5 -(2 -Fluorphenyl) -1,3 -dihydro-7-jod-1 -methyl-2H1,4 -benzodiazepin-2 -on.

Beispiel 3
Zu einer Lösung von 1,0 g (3,3 mMol) 7-Chlor-4,5epoxy-1,3,4,5 -tetrahydro-1 -methyl-5 -phenyl-2H- 1 ,4-benzo- diazepin-2-on in 66 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 6,57 g (39,6 mMol) Kaliumjodid in 66 ml 2n wässriger Schwefelsäure auf einmal zugegeben.

Titration des freigesetzten Jods nach 15 Minuten verbraucht 55,8 ml (85%) einer 0,ln Natriumthiosulfatlösung. Das titrierte Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser auf 600 ml verdünnt. Das pH der Reaktionsmischung wird mit 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung auf 7 eingestellt. Die Hauptmenge des Tetrahydrofurans wird abgedampft. Die verbleibende wässrige Mischung wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trokkene eingedampft. Kristallisation des zurückbleibenden Öls aus n-Heptan liefert 7-Chlor-1,3-dihydro-1 -methyl5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 129-131".

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 30 g (0,10 Mol) 7-Chlor-1,3-dihydro1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 1.4 Liter Tetrahydrofuran wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, bestrahlt. Die bestrahlte Lösung wird zur Trockene eingedampft. Behandlung des gummiartigen Rückstandes mit einer kleinen Menge Äthanol bewirkt Kristallisation von 7 -Chlor-4,5 -epoxy-1,3,4,5 -tetrahydro -1 -methyl-5 -phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Einmalige Umkristallisation aus Äthanol liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 99-100
Beispiel 4
Eine Lösung von 1,0 g (3,7 mMol) 1,3-Dihydro-7-nitro5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 150 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre durch ein Pyrexfilter mit einer 250 Watt Quecksilber-Mitteldrucklampe bestrahlt.

Die Reaktionsmischung gibt eine positive Stärke-Jodidreaktion, was die Anwesenheit von 4,5-Epoxy 1 ,3,4,5-tetrahydro -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on im Reaktionsgemisch anzeigt. (Der Test wird so durchgeführt, dass ungefähr 0,2 ml der Reaktionslösung zur Trokkene eingedampft werden. Ein feuchter Streifen eines Stärke Jodidpapiers wird in die Lösung des Rückstandes in 2 Tropfen Eisessig eingetaucht). Die Lösung wird auf ungefähr 60 ml eingeengt. Zu dieser Lösung wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 6,57 g (39,6 mMol) Kaliumjodid in 60 ml 2n Schwefelsäure auf einmal zugegeben. Nach 10 Minuten wird das freigesetzte Jod durch Zugabe eines Überschusses von 0,ln Natriumthiosulfatlösung (70 ml) reduziert. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%der Kaliumcarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert.

Extraktionen mit Methylenchlorid liefern 1,1 g des rohen Produktegemisches in Form eines festgewordenen Schaumes. Das Gemisch wird an einer Säule von 100 g Kieselgel (gestopft mit Essigester) chromatographiert, wobei als Eluierungsmittel Essigester verwendet wird. Die Fraktionen, welche das erwünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Kristallisation aus Mischungen von Aceton und Hexan liefert 1,3-Dihydro 7-nitro-5 -phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 223-225.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 6,3 g (0,02 Mol) 2-Chlormethyl 6-nitro-4-phenylchinazolin-3-oxyd in einer Mischung von 50 ml Äthanol und 20 ml Aceton werden 24 ml einer 1n Natriumhydroxydlösung tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 40 erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Mischung mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 eingestellt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung von 125 ml Äthanol und 30 ml Aceton digeriert und das Produkt aus dem Filtrat mittels Petroläther ausgefällt.

Umkristallisation des Produktes aus einer Mischung von Äthanol/Petroläther liefert 1,3 -Dihydro-7 -nitro-5 -phenyl- 2H-1,4 -benzodiazepin -2 -on-4-oxyd als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 218-220 (Zers.).

Beispiel 5
Eine Lösung von 2,0 g (12 mMol) Kaliumjodid in 10 ml 2n Schwefelsäure wird bei Raumtemperatur auf einmal zu einer Lösung von 286 mg (1,0 mMol) 7-Chlor-4,5-epoxy2,3,4,5 -tetrahydro- 1 -methyl-5 -phenyl-1H-1 ,4-benzodiazepin in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 5 Minuten wird das freigesetzte Jod durch Zugabe von 22 ml einer 0,ln Natriumthiosulfatlösung reduziert. Das Reaktionsgemisch wird mit einer 2n Kaliumhydroxydlösung basisch gestellt (pH 9-10). Durch Extraktionen mit Methylenchlorid wird das Produktegemisch isoliert. Das gelbe Öl, welches man nach Abdampfen des Methylenchlorids erhält, wird aus Hexan kristallisiert, wobei man 7-Chlor-2,3 -dihydro-1 -me- thyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin als gelbe Prismen erhält, Schmelzpunkt 99-100 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 5,4 g (0,02 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro 5-phenyl-1,4-benzodiazepin4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid wird unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre hergestellt. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 3,18 g (0,066 Mol) einer 50%gen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben und die Badtemperatur auf ungefähr 50 erhöht. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad gekühlt und 6 ml (ungefähr 0,1 Mol) Methyljodid zugegeben. Die Lösung wird während 18 Stunden bei 25 gehalten und danach in Eiswasser gegossen.

Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird ein Öl erhalten, welches nach Zugabe einer Mischung von Äther und Petroläther (Siedepunkt 30-60") kristallisiert, wobei man 3,9 g Kristalle vom Schmelzpunkt 133-139 erhält. Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther liefert 3 g (53%) 7-Chlor-2,3 -dihydro-1 -methyl-5-phenyl 1H-1,4-benzodiazepin4-oxyd als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 104-143 . Das Produkt kann auch in einer zweiten Kristallform mit dem Schmelzpunkt 169-172 erhalten werden.

Eine Lösung von 1,52 g 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 150 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre durch ein Pyrexfilter mit einer 250 Watt Quecksilber-Mitteldrucklampe bestrahlt. Die Reaktionslösung gibt eine stark positive Stärke-Jodidreaktion. Das Lösungsmittel wird danach abgedampft. Kristallisation des zurückbleibenden Öls aus Hexan liefert 7-Chlor-4,5 -epoxy-2,3,4,5-tetrahydro- 1 -me thyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin als leicht gelbe Prismen, Schmelzpunkt 97-100 .

Beispiel 6
Zu einer Lösung von 33 mg (0,10 Mol) 7-Brom-4,5epoxy-1,3,4,5 -tetrahydro-5 -(2-pyridyl) -2H- ,4-benzo- diazepin-2-on in 2 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 100 mg (0,6 mMol) Kaliumjodid in 2 ml einer 2n wässrigen Schwefelsäure zugegeben, wobei sofort die Farbe von Jod erscheint. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wird die Farbe des Jods durch Zugabe von 39 mg (0,3 mMol) Natriumsulfit zum Verschwinden gebracht. Die Mischung wird mit 20 ml Wasser verdünnt, mit Ammoniumhydroxyd auf pH 8 neutralisiert und zweimal mit gleichen Mengen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Ein Dünnschichtchromatogramm zeigt an, dass die Überführung in 7 -Brom- 1,3 -dihydro-5 -(2-pyridyl)-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on vollständig ist. Kristallisation des Rohproduktes aus Aceton/Hexan liefert 7-Brom-1,3-dihydro-5 -(2-pyridyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 239-240 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 360 mg (1,08 mMol) 7-Brom-1,3-dihydro -5 -(2-pyridyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit dem Licht einer 250 Watt Quecksilber-Mitteldrucklampe bestrahlt. Um Lichtanteile mit einer kürzeren Wellenlänge als 350 m,u zu entfernen, wird das Licht vorgängig durch ein Pyrexfilter filtriert. Sobald das ganze Ausgangsmaterial umgesetzt ist (Dünnschichtchromatographie) wird die Bestrahlung beendet (30 Minuten). Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum bei 30" abgedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 7 -Brom-4,5 -epoxy-1,3,4,5 -tetrahydro-5 -(2-pyridyl) -2H- 1,4-benzodiazepin-2-on als farblose Prismen, Schmelzpunkt 142-143" mit plötzlicher Zersetzung.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin Rl Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-7 C-Atomen oder Nitro, R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1-7 C-Atomen oder Dialkyl-(max. je 7 C-Atome)aminoalkyl(max. 7-C-Atome), R3 Pyridyl, Phenyl oder Halophenyl und B Methylen oder Carbonyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R1, R2, R3 und B obige Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Jodwasserstoffsäure als Reduktionsmittel verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Hydroxylamin als Reduktionsmittel verwendet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-7 C-Atomen bedeutet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Nitro oder Halogen in 7-Stellung des Benzodiazepinrings und R3 Phenyl bedeuten.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Nitro oder Chlor und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

6. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Halogen in 7-Stellung des Benzodiazepinrings, R3 Pyridyl und B Carbonyl bedeuten.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Brom und R3 2-Pyridyl bedeuten.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Nitro oder Halogen in 7-Stellung des Benzodiazepinrings, R2 Wasserstoff, Methyl oder Diäthylamino äthyl, R3 o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl und B Carbonyl bedeuten.

9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeich net, dass R1 Nitro, Chlor oder Jod bedeutet.

10. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-1,3 -dihydro-l -methyl-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on herstellt.

11. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H 1 ,4-benzodiazepin-2 -on herstellt.

12. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin herstellt.

13. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-1,3-dihydro-5 -phenyl-2H1 ,4-benzodiazepin-2-on herstellt.

14. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Brom-1,3-dihydro -5 -(2-pyridyl) -2H- 1,4-benzodiazepin-2-on herstellt.

15. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-1-(2 -diäthylaminoäthyl) - 5 -(2 -fluorphenyl) -1,3 -dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on herstellt.

16. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 5 -(2-Fluorphenyl) - 1,3 -dihydro-1 -methyl- 7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on herstellt.

17. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet. dass man 5-(2-Chlorphenyl)-l ,3-dihydro-7 -nitro- 2H-14-benzodiazepin-2-on herstellt.

18. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-jod- 1 -methyl-2H -1,4-benzodiazepin -2-on herstellt.