CH562225A5

CH562225A5 - Substd 1,3-dihydro 2h-1,4-benzodiazepine 2-ones cns depressants

Info

Publication number: CH562225A5
Application number: CH1821571A
Authority: CH
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1970-12-18
Filing date: 1971-12-14
Publication date: 1975-05-30
Also published as: NL7117351A; AT316557B; HU164139B; CA931949A; SE393804B

Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepine der allgemeinen Formel I
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 in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrooder Trifluormethylgruppe bedeutet, X und Y Wasserstoffoder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen, R2 einen niederen Alkoxyalkoxy-, einen Alkenyloxy-,   Aryloxy-,    Aralkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylsulfinyl- oder niederen Alkylsulfonylrest bedeutet und   zeine    ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, und ihren Salzen mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel II
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 in der R1, R2, X, Y und n die vorstehende Bedeutung haben,

   mit einem Reduktionsmittel zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls das erhaltene Benzodiazepin mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten die Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.



  Der Ausdruck Alkylrest bedeutet unverzweigte oder verzweigte Alkylreste. Spezielle Beispiele für die niederen Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und   tert. -Butylgruppe.    Spezielle Beispiele für die niederen Alkenyloxyreste sind die Vinyloxy-, Allyloxy- und Butenyloxygruppe. Spezielle Beispiele für die niederen Alkoxyalkoxyreste sind die Methoxyäthoxy-, Äthoxyäthoxy-, n Propoxyäthoxy-, Isopropoxyäthoxy-, n-Butoxyäthoxy- und tert.-Butoxyäthoxygruppe. Spezielle Beispiele für die Aryloxyreste sind die Phenoxy- und Naphthoxygruppe sowie mono- oder disubstituierte Phenoxygruppen, wobei die Substituenten am Benzolring Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, niedere Alkylreste, wie die Methyloder Äthylgruppe, niedere Alkoxyreste, wie die Methoxyoder Äthoxygruppe, oder Nitro- oder Trifluormethylgruppen sein können.

  Spezielle Beispiele für die Aralkoxyreste sind die Benzoxy-,   Phenyläthoxy-, B-Phenylpropoxy-    und Naphthäthoxygruppe. Die Alkylengruppe der allgemeinen Formel   -CnH2n-    kann unverzweigt oder verzweigt sein und enthält 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele für diese Gruppe sind die Methylen-, Äthylen-, l-Methyläthylen-, 2 Methyläthylen-, Trimethylen-,   1-Methyltrimethylen-    oder 2-Methyltrimethylengruppe.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sind wertvolle Arzneistoffe, insbesondere mit Zentralnervensystemaktivität, z.B. sedierender,   muskelrelaxierender,    krampflösender und hypnotischer Wirkung.



   Beispiele für geeignete Reduktionsmittel, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind Zinn(II)-chlorid in Salzsäure, Zink und Salzsäure, Aluminiumamalgam, Schwefelwasserstoff, Salze der dithionigen Säure, wie Natriumdithionit und Kaliumdithionit, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel, Hydrazin in Gegenwart von Palladium -auf-Kohlenstoff und Halogenwasserstoffsäuren, wie Jodwasserstoff oder Bromwasserstoff, sowie komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid. Die Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des verwendeten Reduktionsmittels ab. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Essigsäure, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und Äthylacetat.

  Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Die Salze der erfindungsgemäss hergestellten Benzodiazepine leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure und Palmitinsäure.



   Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Benzophenone der allgemeinen Formel II können z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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 in der   Rl,    R2, X, Y und n die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV    NtCH2COZ (IV)    in der Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, herge stellt werden.



   Nach dem   erfindungsgemässen    Verfahren können   L B.   



   folgende Benzodiazepine hergestellt werden:   
1 -[f3-GB'-Methoxyäthoxy)-äthyl]-5 -phenyl-7-chlor-1,3 -dihydro-       -2H- 1    ,4-benzodiazepin-2-on,   
I -tJ '-Methoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-luorphenyl) -7-chlor- 1,3 -       -dihydro-2H-l    ,4-benzodiazepin-2-on,   
1 -ta .tp.Q3'Äthoxyäthoxy).äthyl] .S-phenyl-7-chlor- 1,3 -dihydro-     -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,   
I -t,8-&commat;

  ;'- thoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1 ,3-     -dihydro-2H-l A-benzodiazepin-2-on,   1 I-(p-Vinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-     -benzodiazepin-2-on,    I -(ss-Allyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-1,4-     -benzodiazepin-2-on,  1   -(,B-Allyloxyäthyl)-5      -(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3 -dihydro-     -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,    1 -(p-Benzyloxyäthyl)-5 -phenyl-7-chlor-1,3 -dihydro-2H-1,4-     -benzodiazepin-2-on, 1   -(ss-Benzyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl}-7-chlor-1,3-dihydro-     -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1   -(p-Phenoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l    ,3-dihydro-2H-1,4  -benzodiazepin-2-on,

   1   -(p-Phenoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1 ,3-dihydro-     -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,    I -(,B-Methylmercaptoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-  -1 ,4-benzodiazepin-2-on,    1   -(,3-Methylmercaptoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1 ,3-di-       hydro-2H- 1    ,4-benzodiazepin-2-on, 1   -(,B-Methylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1      1,3-dihydro-2H-     -1   ,4-benzodiazepin-2-on,       1 -Q3- Methylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-chlor. 1,3 -dihydro-2H-       -1 ,4-benzodiazepin-2-on    und 1   -q3-Methylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-      1,3 dihy-    dro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on.



   Die Beispiele erläutern die Erfindung.



   Beispiel I
Eine Suspension von 1 g   2.(p.Azido.N-p'-methoxyäthyl    acetamido)-5-chlorbenzophenon und 0,2 g eines Sprozentigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators in 20   mt    Äthanol wird mit einer Lösung von 0,12 g Hydrazin-hydrat in 5   ml    Äthanol bei Raumtemperatur unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 30 Minuten bei   50"C    gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält das   1 -(p-Methoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l S-dihydro-    -2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 108 bis   109"C.   

 

   Beispiel 2
Eine Suspension von 1 g   2-(p-Azido-Nµ'-phenoxyäthyl-    acetamido)-5-chlorbenzophenon und 0,2 g eines 5prozentigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators in 20 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 0,15 g Hydrazinhydrat in 5 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 30 Minuten bei   50"C    gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropanol und Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält das   l-(p-Phen-       oxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-    -2-on vom F. 165 bis   166 C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I EMI2.1 in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrooder Trifluormethylgruppe bedeutet, X und Y Wasserstoffoder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen, R2 einen niederen Alkoxyalkoxyrest, einen Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylsulfinyl- oder niederen Alkylsulfonylrest bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel EMI2.2 in der R1, R2, X, Y und n die obigen Bedeutungen haben, mit einem Reduktionsmittel umsetzt.

UNIERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich- net, dass man das erhaltene Benzodiazepin mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Essigsäure, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylacetat, verwendet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Zinn(II)-chlorid und Salzsäure, Zink und Salzsäure, Aluminiumamalgam, Schwe felwasserstoff, ein Salz der dithionigen Säure, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder Hydrazin in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators verwendet.