Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Triazolylbenzophenone der Formel:
EMI1.1
in welcher R' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und X ein Halogenatom bedeutet und die Ringe A und/oder B unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten. nämlich Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sind.
Der durch Rl wiedergegebene niedere Alkylrest kann beispielsweise ein Methyl-. Äthyl-. Propyl- oder Isopropylrest sein. Substituenten der Ringe A und/oder B sind Nitrogruppen. Trifluormethylreste, Halogenatome, wie z. B. Chlor-, Fluor-. Brom- oder Jodatom. Alkylreste, wie z. B. niedere Alkylreste. wies. B. Methyl-. Äthyl-. Propyl-, Butylreste usw., sowie Alkoxyreste. wie z. B. niedere Alkoxyreste, wie z. B.
Methoxy-. Äthoxy-. Propoxy-. Butoxyreste usw. Das durch X wiedergegebene Halogenatom kann beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
Die Verbindungen der Formel I sind neu und werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt. dass man ein entsprechendes Chinazolin der Formel:
EMI1.2
mit einem funktionellen Derivat einer Monohalogenessigsäure der Formel XCH2-COOH umsetzt und die entstandene (Monohalogenacetyl)-Verbindung mit einer schwachen Säure behandelt.
Als funktionelle Derivate der Monohalogenessigsäure kann man beispielsweise Säurehalogenide sowie Säureanhydride nennen. Als Säurehalogenide der Monohalogenessigsäure wird man beispielsweise Monobromacetylbromid oder Monochloracetylchlorid verwenden, während als Säureanhydrid einer Monohalogenessigsäure insbesondere Monochloressigsäureanhydrid und Monobromessigsäureanhydrid in Frage kommen.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel II und einem funktionellen Derivat einer Monohalogenessigsäure erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels unter Eiskühlung oder bei einer niedrigeren Temperatur als dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Man kann ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, soweit es die Umsetzung nicht beeinträchtigt. Es eignen sich beispielsweise Lösungsmittel wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol. Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Monochloressigsäure und so weiter. Eine Mischung der vorgenannten Lösungsmittel mit Wasser lässt sich erforderlichenfalls gleichfalls verwenden. Verwendet man ein neutrales Lösungsmittel, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, wies. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat.
Pyridin, Triäthylamin, Imidazol, 2-Methylimidazol usw., durchgeführt.
Verwendet man Imidazole, wie z. B. Imidazol oder 2-Methylimidazol, so wird angenommen, dass zuerst ein Halogenacetylimidazol erzeugt wird, worauf das so erhaltene Halogenacetylimidazol sich mit der Verbindung der Formel II umsetzt. Daher kann die Umsetzung durch Zugabe eines reaktionsfähigen Derivates einer Monohalogenessigsäure zur Mischung einer Verbindung der Formel II und eines Imidazols oder aber durch vorheriges Behandeln eines reaktionsfähigen Derivates einer Monohalogensäure mit einem Imidazol unter Bildung eines Halogenacetylimidazols und durch anschliessende Zugabe einer Verbindung der Formel II zum Halogenacetylimidazol bewirkt werden.
Die oben erwähnte Umsetzung liefert eine (Monohalogenacetyl)-Verbindung IV, und zwar Mono-. Di- und Tri(monohaloacetyl)-Verbindungen. Diese Verbindungen werden erhalten durch Umsetzung von 1 Mol einer Verbindung der Formel II mit 1, 2 oder 3 Mol eines reaktionsfähigen Derivates einer Monohalogenessigsäure. Wenngleich die chemische Struktur der dabei gebildeten Verbindungen IV nicht vollständig klargestellt ist, so kann man bei der nachträglichen Reaktion beliebige Mono-, Di- und Tri(monohaloacetyl) Verbindungen mit gleichem Erfolg zur Erzielung des gleichen Produktes verwenden.
Hinsichtlich der Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Mono-, Di- oder Tri-(monohaloacetyl)-Verbindungen oder einer Mischung von 2 oder 3 solcher Verbindungen darf angenommen werden, dass die Mono-(monohaloacetyl) Verbindungen unter relativ milden Bedingungen und die Dioder Tri(monohaloacetyl)-Verbindungen je nach den Reaktionsbedingungen erhalten werden. Das so erhaltene Reaktionsgemisch oder die so erhaltene (Monohaloacetyl)-Verbindung IV, welche man vom Reaktionsgemisch abtrennt.
wird der anschliessenden Reaktion unterworfen.
Die erhaltenen Verbindungen IV lassen sich leicht durch Behandeln des Reaktionsgemisches durch Abtrennmethoden und Isoliermethoden, d. h. in an sich üblicher Weise, isolieren.
Wird beispielsweise die Verbindung aus der Reaktionslösung in Form von Kristallen ausgefällt, so erfolgt die Isolierung durch Filtrieren. Andernfalls wird die Verbindung dadurch isoliert, dass man das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch entfernt, Wasser dem Rückstand zugibt, das Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt.
Wird die Verbindung IV in Form einer Mischung von 2 oder 3 Mono-, Di- und Tri-(monohaloacetyl)-Verbindungen erhalten, so kann man eine solche Mischung für das erfindungsgemässe Verfahren als solche verwenden. Man kann aber eine solche Mischung auch in die einzelnen Verbindungen in an sich bekannter Weise aufteilen, so z. B. durch Kolonnenchromatographie und durch fraktionierte Umkristallisierung, sofern dies erforderlich ist.
Die so erhaltene Verbindung IV wird mit einer schwachen Säure behandelt, wodurch die Verbindung der Formel I erhalten wird.
Als schwache Säuren kommen beispielsweise Carbonsäuren in Frage. Hierfür kann man aliphatische Carbonsäuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure oder Buttersäure usw., ferner aromatische Carbonsäuren, wie z. B. Benzoesäure oder Salicylsäure usw., oder aromatisch-aliphatische Carbonsäuren, wie z. B. Phenylessigsäure, verwenden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels. wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol usw., oder in der Carbonsäure selbst erfolgen. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 10 bis ungefähr 1500 C, doch kann man die Umsetzung auch bei anderen Reaktionstemperaturen je nach der Art des Ausgangsmaterials durchführen.
Arbeitet man in der vorgenannten Weise, so erhält man die Verbindungen der Formel I ohne irgendwelche Schwierigkeiten. Die Verbindungen der Formel I werden im allgemeinen als freie Base in an sich üblicher Weise, beispielsweise durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und durch Extrahieren des Produktes mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Äthylacetat oder Äther, gewonnen.
Sie lassen sich gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführen, indem man sie mit einer geeigneten Säure, z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Fumarsäure usw., behandelt. Die Verbindungen der Formel I, bei welchen X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, lassen sich in entsprechende Jodderivate (X=Jod) überführen, indem man sie mit einem Alkalimetalljodid. wie z. B.
Kaliumjodid oder Natriumjodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Aceton, behandelt.
Die erhaltenen Triazolylbenzophenone der Formel I besitzen spezifische pharmakologische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und eignen sich als Muskelrelaxantien, als krampfiösende Mittel, als Tranquilizer und als schlaffördernde Mittel. Interessanterweise haben sich die Verbindungen der Formel II, sowie deren (Monohaloacetyl)-Verbindungen IV, als Antitrichomoniasismittel wirksam erwiesen.
EMI2.1
worin RX, R2 und die Ringe A und B die obigen Bedeutungen haben, erhält.
Verwendet man als eines der Ausgangsmaterialien einen Orthoester der Formel IV, so erhält man eine Verbindung der Formel VII. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines sauren Katalysators. Der Orthoester der Formel VI wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel V, verwendet. Als saurer Katalysator kann man eine beliebige anorganische Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure usw., oder eine beliebige organische Säure, wie z. B. eine Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure usw., oder eine Sulfonsäure, wie z. B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., verwenden. Die zu verwendende Menge an saurem Katalysator liegt im allgemeinen bei ungefähr 1 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel V.
Als Lösungsmittel kann man ein inertes Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol usw., verwenden. Der Orthoester selbst kann gleichfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Ausgangsprodukte (II) lassen sich beispielsweise nach den folgenden Methoden herstellen: (1) ein Aminobenzophenonderivat der Formel:
EMI2.2
worin die Ringe A und B die genannten Substituenten tragen können, wird zuerst mit einem Orthoester der Formel:
R1C(OR2)3 (VI) worin R1 die obige Bedeutung hat und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, z. B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest, bedeutet, oder aber mit einem Acylierungsmittel, welches eine R1CO-Gruppe aufweist, worin R1 die obige Bedeutung hat, wie z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, einem Säurehalogenid, wie z. B.
Säurechlorid oder Säurebromid, oder einem Säureanhydrid davon umgesetzt, wobei man eine Verbindung einer der beiden folgenden Formeln erhält:
EMI2.3
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 50 bis ungefähr 1600 C. Man kann aber auch bei einer niedrigeren oder höheren Temperatur als den vorgenannten Temperaturen arbeiten.
Die Verbindung der Formel VII kann für die nächstfolgende Arbeitsstufe verwendet werden. Man kann diese Verbindung der Formel VII leicht aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z. B. durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, isolieren.
Verwendet man als Ausgangsmaterial ein Acylierungsmittel, so erhält man eine Verbindung der Formel VII'. Diese Umsetzung erfolgt in an sich für die Acylierung üblicher Weise. Als Acylierungsmittel, welches eine R1CO-Gruppe enthält, worin R1 die obige Bedeutung hat, kann man ein übliches Acylierungsmittel, das sich von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R1COOH, worin R1 die obige Bedeutung hat, ableitet, verwenden. So kann man beispielsweise ein Säurehalogenid, wie z. B. ein Säurechlorid oder ein Säurebromid, oder ein Säureanhydrid verwenden. Die Carbonsäure selbst, z. B. Ameisensäure oder Essigsäure, kann gleichfalls als Acylierungsmittel wirken.
Die bei dieser Arbeitsstufe anfallenden Benzophenonderivate der Formel VII oder der Formel VII' werden mit Hydrazin umgesetzt, wobei man ein Chinazolinderivat der Formel II erhält.
Die Umsetzung erfolgt in der Weise, dass man eine Verbindung der Formel VII oder VII' mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol. Isopropanol usw., verwenden. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur (z. B. bei 10 bis 30 C) durchgeführt werden. doch kann man auch das Reaktionssystem auf den Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels erhitzen, um die Umsetzung zu beschleunigen. Im allgemeinen verwendet man Hydrazin in Form seines Hydrates und in einer Menge von ungefähr 1 bis 5 Mol. bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel VII oder VII'. Durch Zugabe eines sauren Katalysators kann man in gewissen Fällen eine Beschleunigung der Umsetzung bewirken. Als Säure kann man anorganische Säuren, wie z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.. organische Carbonsäuren, wie z. B.
Essigsäure. Propionsäure usw., oder organische Sulfonsäuren, wie z. B. Benzolsulfonsäure. p-Toluolsulfonsäure usw., verwenden. Die Säuremenge liegt im allgemeinen bei ungefähr 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel VII oder VII'. Die Säure kann nötigenfalls in Form eines sauren Salzes von Hydrazin zugegeben werden.
Da die Verbindungen der Formel II im allgemeinen in Alkoholen spärlich löslich sind. fallen sie bei Verwendung von Alkoholen als Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch aus.
In solchen Fällen lassen sich die Verbindungen der Formel III leicht durch Filtrieren sammeln. Man kann auch das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernen, um die Verbindungen der Formel II zu gewinnen.
2. Aminobenzophenonderivate der Formel V werden zuerst mit einem sogenannten Vilsmeier-Reagens umgesetzt, welches ein Addukt einer Amidverbindung der Formel:
EMI3.1
worin Rl die obige Bedeutung hat und R3 und R4, welche gleich oder verschiedene Bedeutungen haben können, niedere Alkylreste. wie z. B. Methyl-. Äthyl-, Propyl- und Isopropylreste. bedeuten. mit einem Halogenid, wie z. B. Phosgen, Thionylchlorid. Thionylbromid. Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid. Phosphoroxybromid, Tetrachlorpyrophosphorsäure. oder mit einem Halocarbonat, wie z. B. Chlorkohlensäureäthylester oder Bromkohlensäureäthylester, darstellt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem Vilsmeier-Reagens wird beispielsweise so durchgeführt, dass man eine Verbindung der Formel V mit einem Vilsmeier-Reagens erhalten aus einer Verbindung der Formel VIII und einem Halogenid, vermischt oder eines der Ausgangsmaterialien für die Herstellung des Vilsmeier Reagens mit einer Mischung von Verbindungen der Formel V und einem anderen Ausgangsmaterial für die Herstellung von Vilsmeier-Reagens in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels vermischt.
Als Lösungsmittel kann man beispielsweise die Amidverbindung selbst verwenden. Inerte Lösungsmittel, wie z. B.
Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol usw., kommen gleichfalls in Frage.
Vilsmeier-Reagens wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel V verwendet.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 0 C bis ungefähr dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, doch wird man gewöhnlich bei Zimmertemperatur, z. B. bei 10 bis 30 C, arbeiten. Die Reaktionsbedingungen schwanken aber je nach der Art der Ausgangsmaterialien.
Arbeitet man nach der obigen Methode, so gelangt man zu Verbindungen der Formel:
EMI3.2
worin R1, R3, R4 und die Ringe A und B die obigen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel IX lassen sich in an sich bekannter Weise gegebenenfalls isolieren. So kann man das Reaktionsgemisch beispielsweise in Eiswasser giessen und mit einem Alkalicarbonat, wie z. B. Natriumcarbonat, oder einem Alkalibicarbonat, wie z. B. Natriumbicarbonat, neutralisieren und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Äthylacetat, Äther oder Benzol, extrahieren und hierauf das Lösungsmittel entfernen. Die so isolierten Verbindungen der Formel IX lassen sich durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel nötigenfalls reinigen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IX werden mit Hydrazin umgesetzt, wobei man Chinazolinderivate der Formel II erhält.
Die Reaktionsbedingungen dieser Stufe sind die gleichen wie jene für die Umsetzung der Verbindungen der Formeln VII und VII' mit Hydrazin, wie dies bei der Methode (1) beschrieben worden ist.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.
Die Teile bedeuten jeweils Gewichtsteile, sofern nichts anderes ausgesagt wird. Das Verhältnis zwischen Teilen und Volumteilen entspricht jenem von Gramm zu cm3.
Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen
1. Eine Lösung von 34,7 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 100 Volumteilen Ameisensäure wird während 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf man die Ameisensäure unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 300 Volumteilen Äthylacetat gelöst. Dann wird die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel hierauf entfernt. Der Rückstand wird mit n-Hexan behandelt, wobei man 5-Chlor-2formamidobenzophenon in Form von blassgelben Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 92,5 bis 93" C in einer Ausbeute von 98%.
Elementaranalyse: berechnet für C14H,0ClNO2 C = 64,74 H = 3,88 N = 5,39 gefunden C=64,84 H=3,55 N=5,16
2. Eine Lösung von 11,5 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 11,5 Teilen Orthoameisensäureäthylester und 6 Volumteilen Essigsäure in 100 Volumteilen Benzol wird während 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit 70%igem wässrigem Methanol behandelt, wobei man 5-Chlor-2-(1 -äthoxyäthylidenamino)-benzophenon in Kristallform erhält. Das Produkt wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 62 bis 63" C in einer Ausbeute von 93% erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C1,Ht6NO2 C = 67,66 H = 5,34 N = 4,64 gefunden C = 67,65 H=5,42N=4,29
3. Eine Mischung von 24,2 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 165 Volumteilen Orthoameisensäureäthylester und 18 Volumteilen Essigsäure wird während 21/2 Stunden unter Rühren auf 130 bis 140 C erhitzt. Hierauf werden der Orthoameisensäureäthylester und Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. wobei man 2-Äthoxymethylenamino-5-nitrobenzophenon in Form eines Öls erhält.
4. Zu einer Lösung von 2,4 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon in 40 Volumteilen Benzol gibt man 4,5 Teile Orthoessigsäureäthylester und 1,8 Volumteile Essigsäure hinzu. Das Gemisch wird hierauf während 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Benzol und überschüssiger Orthoessigsäure äthylester werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man rohes 2-(1-Äthoxyäthyliden)amino-5-nitrobenzophenon als Öl erhält.
Arbeitet man in ähnlicher Weise, wie in den obigen Absätzen 1 bis 4 beschrieben worden ist, so kann man die folgenden Verbindungen erhalten:
2-Formamidobenzophenon; öliges Produkt.
2',5 -Dichlor-2-formamidobenzophenon: blassgelbe Prismen, Smp. 106 bis 107 C.
2' ,5 -Dichlor-2 -(1 -äthoxyäthyliden) -aminobenzophenon; farblose Prismen, Smp. 64,5 bis 65" C.
2-Formamido-5 -trifluormethylbenzophenon; farblose Platten, Smp. 78 bis 790 C.
5-Chlor-2-formamido-4'-methoxybenzophenon; farblose Prismen. Smp. 121 bis 122"C.
5-Chlor-2'-fluor-2-formamidobenzophenon; farblose Nadeln, Smp. 1200C.
5-Methyl-2-( 1 -methoxyäthyliden)-aminobenzophenon; öliges Produkt.
5. Zu einer Mischung von 2,3 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 20 Volumteilen Chloroform und 4 Volumteilen Dimethylformamid gibt man tropfenweise 3,7 Volumteile Thionylchlorid unter Rühren hinzu. Dann wird das Gemisch während weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und mit Eiswasser versetzt. Nach dem Neutralisieren des ganzen Gemisches mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung wird die Chloroformschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird hierauf mit Chloroform extrahiert.
Beide Chloroformschichten werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit n-Hexan behandelt, wobei man 5-Chlor-2-dimethylaminomethylenaminobenzophenon in Kristallform erhält.
Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 86 bis 87" C in einer Ausbeute von 95 %.
Elementaranalyse: berechnet für C16H15ClN2O C = 67,01 H = 5,07 N = 9,77 gefunden C=67,15 H=5,34 N= 10,01
6. Zu einer Mischung von 11,5 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 100 Volumteilen Chloroform und 23,5 Volumteilen Dimethylacetamid gibt man 11,5 Volumteile Phosphor axychlorid hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt und mit Eiswasser versetzt. Nach dem Neutralisieren des gesamten Gemisches mit Kaliumcarbonat wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit wässri gem Methanol behandelt, wobei man 5-Chlor-2-(1-dimethyl aminoäthyliden)-aminobenzophenon in Form von Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther gelangt man zu blassgelben Platten vom Schmelzpunkt 86 bis 87" C in einer Ausbeute von 98%.
Elementaranalyse: berechnet für Cl7Hl7CIN2O C = 67,88 H = 5,70 N = 9,31 gefunden C=67,76 H=5,38 N=9,31
Arbeitet man in ähnlicher Weise, wie in den obigen Absätzen 5 und 6 beschrieben worden ist, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 2 -Dimethylaminomethylenamino-5 -nitrobenzophenon; gelbe Nadeln, Smp. 171 bis 172" C.
2-( 1 -Dimethylaminoäthyliden)-amino-5-nitrobenzophenon; gelbe Nadeln, Smp. 97 bis 980 C.
2-Dimethylaminomethylenaminobenzophenon; öliges Produkt.
2 -Dimethylaminomethylenamino-5 -methylbenzophenon; öliges Produkt.
2',5-Dichlor-2-dimethylaminomethylenaminobenzo- phenon; blassgelbe Nadeln, Smp. 130 bis 131" C.
2-Dimethylaminomethylenamino-5 -methoxybenzophenon; öliges Produkt.
7. Zu einer Lösung von 2,7 Teilen 5-Chlor-2-formamidobenzophenon in 40 Volumteilen Äthanol gibt man 2,5 Volumteile 100%iges Hydrazinhydrat hinzu und erhitzt das Gemisch während 20 Minuten unter Rückfluss. Nach dem Kühlen werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol und Äther nacheinander gewaschen und getrocknet, wobei man 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4hydroxy-4-phenylchinazolin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 189 bis 192" C in einer Ausbeute von 95% er hält.
Elementaranalyse: berechnet für Cl4Hz2CIN3O C= 61,43 H = 4,42 N = 15,35 gefunden C=61,34 H=4,22 N= 15,22
8. Zu einer Lösung von 3 Teilen 5-Chlor-2-(1-äthoxy äthylidenamino)-benzophenon in 30 Volumteilen Äthanol gibt man 15 Volumteile 100%ges Hydrazinhydrat und 0,6 Volumteile Essigsäure hinzu. Nach dem Rühren während 6 Stunden werden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt wobei man 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl- 4-phenylchinazolin erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 205 bis 208" C in einer Ausbeute von 92%.
Elementaranalyse: berechnet für C15H14ClN3O C=62,61 H=4,90 N= 14,60 gefunden C = 62,77 H = 4,76 N = 14,21
9. Äthoxymethylenamino-5 -nitrobenzophenon, hergestellt aus 24,2 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 165 Volumteilen Orthoameisensäureäthylester und 18 Volumteilen Essigsäure gemäss Angaben in Absatz 3, wird in 200 Volumteilen Äthanol gelöst und dann mit 25 Volumteilen 100%igem Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wird während ungefähr 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der ausgefällte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3 -Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenyl - chinazolin in Kristallform erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol gelangt man zu gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 184 bis 185 C.
Elementaranalyse: berechnet für C,4H,2N403 C= 59,15 H = 4,26 N = 19,71 gefunden C=58,93 H=4.07 N= 19,77
10. Zu einer Lösung von 0.25 Teilen 5-Chlor-2-dimethylaminomethylenaminobenzophenon. welches nach den Angaben sub 5 erhalten wird. in 4 Volumteilen Äthanol gibt man ().2 Volumteile Hydrazinhydrat (100C.) und 0,06 Volumteile Eisessig unter Rühren hinzu. worauf man das Gemisch während ungefähr 3(1 Minuten bei Zimmertemperatur stehen lässt.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3 -Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl- chinazolin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 185 bis 192 ' C in einer Ausbeute von 95 ' > Xc erhält.
Diese Verbindung ist identisch mit jener. welche gemäss Absatz 7 erhalten wird.
11. Zu einer Mischung von 5.94 Teilen Dimethylamino methylenamino-5 -nitrobenzophenon. 60 Volumteilen Äthanol und 4 Volumteilen Hydrazinhydrat (100P) gibt man 1,2 Volumteile Eisessig hinzu und rührt das Gemisch ungefähr
10 Minuten lang unter Erhitzen. worauf man es während 2 Stunden stehen lässt. Der ausgefällte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt. wobei man 3-Amino-3.4-dihydro-4 hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin in Kristallform erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt
184 bis 18.5:C.
Diese Verbindung ist identisch mit jener gemäss Absatz 9.
12. Zu einer Lösung von 0,3 Teilen 2-(1 -Dimethylamino- äthyliden) -amino-5 -nitrobenzophenon in 4 Volumteilen Äthanol gibt man 0.5 Volumteilen Hydrazinhydrat (100e und ().2 Volumteile Essigsäure hinzu. worauf man das Gemisch während 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt. wobei man 3 -Amino-3.4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl - 6-nitro-4-phenylchinazolin in Form von Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol gelangt man zu gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 199 bis 200 C.
Elementaranalyse: berechnet für C1sH,4N403 C = 60.89 H = 4,73 N = 18,78 gefunden C=60.41 H=4,56N=18,85
Es lassen sich aus einem oder zwei der entsprechenden Acylamino- und Alkylidenaminobenzophenonderivate durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat unter ähnlichen Bedingungen wie jenen. welche in den Absätzen 7 bis 12 beschrieben worden sind. die folgenden Ausgangsverbindungen für die vorliegende Erfindung herstellen:
3 -Amino-3.4-dihydro-4-hydroxy4-phenylchinazolin; blassgelbe Platten, Smp. 165 bis 168 C.
3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxychinazolin; farblose Prismen. Smp. 198 C (unter Schäumen).
3 -Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methylchinazolin; farblose Prismen, Smp. 222 bis 223 C (unter Schäumen).
3 -Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-chinazolin; farblose Prismen, Smp. 175 bis 177 C.
3 -Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-(2-fluorphenyl)-4-hy- droxychinazolin; farblose Prismen, Smp. 190 bis 191" C.
3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-4-phenyl- chinazolin; farblose Prismen, Smp. 180 bis 181" C (Zersetzung).
3 -Amino-3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl- chinazolin; farblose Platten, Smp. 192 bis 1960 C.
3 -Amino-3,4 -dihydro -4 -hydroxy-4-phenyl -6 -trifluormethylchinazolin; farblose Platten. Smp. 175 bis 176 C (Zersetzung).
3 -Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-4-phenylchinazolin; blassgelbe Platten, Smp. 178 bis 1820 C.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,36 Teilen 3-Amino-6-chlor-3.4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in 20 Volumteilen Pyridin gibt man portionsweise 2,05 Teile Monochloressigsäureanhydrid unter Eiskühlung und Rühren hinzu. Nach 15 Minuten wird das Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 40 Volumteile Eiswasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)derivat entspricht.
Dieses kristalline Produkt wird aus Chloroform umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 159 bis 1600 C in einer Ausbeute von 85" C erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C,8H24CI3N302 C = 50,66 H = 3.14 N = 9,85 gefunden C = 50.34 H = 3,31 N = 9,80
Beispiel 2
Ein Gemisch von 68,4 Teilen 3-Amino-6-chlor-3,4-di- hydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin, 75 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat, 60 Volumteilen Wasser und 600 Volumteilen Chloroform wird mit einer Gefriermischung gekühlt.
Dann versetzt man tropfenweise unterhalb von 10 C innerhalb von 30 Minuten mit 60 Volumteilen Chloracetylchlorid.
Nach dem Rühren während weiteren 20 Minuten wird der erhaltene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet. wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl ) -derivat entspricht. Die erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 157 bis 158 C erhält.
Ausbeute 93%. Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 1 identisch.
Beispiel 3
Zu einer Mischung von 2,9 Teilen 3-Amino-6-chlor-3.4dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin. 6.6 Teilen 2-Methylimidazol und 50 Volumteilen wasserfreiem Benzol gibt man tropfenweise 3,2 Volumteile Chloracetylchlorid unter Rühren und Eiskühlung hinzu. Hierauf wird das Gemisch bei Zimmertemperatur während einer weiteren Stunde so lange gerührt, bis die Kristalle gelöst sind. worauf man mit 60 Volumteilen Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird in ausreichender Weise gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die anfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser, Benzol und mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Mono-(chloracetyl)-derivat entspricht.
Die erhaltenen Kristalle werden aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 142 bis 1450 C in einer Ausbeute von 81 % erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C17H15Cl2N3O2 C=56,06 H=4,15 N= 11,54 gefunden C = 56.00 H = 4,28 N = 11,48
Beispiel 4
Ein Gemisch von 1,4 Teilen 3 -Amino-6-chlor-3,4-dihydro4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin, 9,5 Teilen Monochloressigsäure und 5.1 Teilen Monochloressigsäureanhydrid wird während 1 1/2 Stunden bei 80" C zum Schmelzen gebracht. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in eine wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und hierauf mit Chloroform gewaschen und getrocknet. wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)derivat entspricht. Die so erhaltenen Kristalle schmelzen bei 133 bis 135 C. Die Ausbeute beträgt 85" C.
Elementaranalyse: berechnet für Cl7HzsCl3N3O3 2H2O
C=47,86 H=4,23 N=8,81 gefunden C=47,76 H=3.66 N=8,47
Beispiel 5
Einem Gemisch von 14,2 Teilen 3-Amino-3,4-dihydro- 4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin und 125 Volumteilen Chloroform gibt man eine Lösung von 15 Teilen Natriumcarbonat in 125 Volumteilen Wasser hinzu, worauf man das Gemisch mit einer Gefriermischung kühlt. Dann versetzt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 12,5 Volumteilen Chloracetylchlorid. Nach dem Rühren während 30 Minuten werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, zuerst mit Wasser und dann mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-derivat entspricht.
Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Aceton und Benzol umkri stallisiert, wobei man gelblich-braune Prismen vom Schmelzpunkt 136 bis 137 C erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C,3H14Cl2N4O5 C=49,44 H=3q23 N= 12,81 gefunden C=49,45 H=3.23 N=12,83
Beispiel 6
Ein Gemisch von 3 Teilen 3-Amino-3,4-dihydro-4-hy droxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin und 100 Volumteilen Chloroform wird mit einer Lösung von 9 Teilen Natriumcarbonat in 40 Volumteilen Wasser versetzt. Hierauf versetzt man tropfenweise unter Eiskühlung und unter Rühren innerhalb von 40 Minuten mit 7,5 Volumteilen Chloracetylchlorid. Dann wird das Gemisch während weiteren 20 Minuten gerührt, und die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und hierauf mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Mono-(chloracetyl)-derivat entspricht.
Durch Umkristallisieren der so erhaltenen Kristalle aus Aceton gelangt man zu gelben Prismen vom Schmelzpunkt 146 bis 1470 C.
Elementaranalyse: berechnet für Cl7HlsclN4o4 2/3(CH3)2CO
C=55,19 H=4,63 N=13,55 gefunden C = 54,96 H = 4,70 N = 13,09
Beispiel 7
Einem Gemisch von 6 Teilen 3-Amino-3,4-dihydro4- hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin und 200 Volumteilen Chloroform gibt man eine Lösung von 12 Teilen Natriumcarbonat in 50 Volumteilen Wasser hinzu. Hierauf versetzt man tropfenweise unter Eiskühlung und unter Rühren innert 15 Minuten mit 10 Volumteilen Chloracetylchlorid.
Nach dem Rühren des Gemisches während weiteren 30 Minuten werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, zuerst mit Wasser und hierauf mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-derivat entspricht. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 152 bis 153 C er hält.
Elementaranalyse: berechnet für C19H15Cl2N4O5 H2O
C=48,63 H=3,87H=11,94 gefunden C = 48,48 H=3,88 N = 11,72
Die organische Schicht der Mutterlauge, aus welcher das Di-(chloracetyl)-derivat entfernt worden ist, wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man ein Tri (chloracetyl)-derivat als Öl erhält.
Beispiel 8
Zu einer Mischung von 6,5 Teilen 3-Amino-6-chlor-4-(2chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxychinazolin und 63 Volumteilen Chloroform gibt man eine Lösung von 4,64 Teilen Natriumcarbonat in 63 Volumteilen Wasser hinzu, worauf man mit 6,75 Volumteilen Chloracetylchlorid unter Rühren und unter Kühlen bei einer Temperatur von unterhalb 10"C versetzt.
Nach dem Rühren während weiteren 60 Minuten werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-derivat entspricht. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert, wobei man farblose, pulvrige Kristalle vom Schmelzpunkt 157 bis 158 C (unter Schäumen) erhält.
Elementaranalyse: berechnet für ClsHl3Cl4N303 C = 46,87 H = 2,84 N = 9,11 gefunden C=46,65 H=2,83 N=8,85
Die folgenden Beispiele 9 bis 13 werden unter ähnlichen Bedingungen, wie dies in den Beispielen 1-8 beschrieben worden ist, durchgeführt.
Beispiel 9
Durch Umsetzung von 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy- 4-ph enylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung, welche dem Di-(chloracetyl) -derivat des Ausgangsmaterials entspricht.
Diese Substanz fällt in Form von farblosen Prismen nach dem Umkristallisieren aus Methanol vom Schmelzpunkt 134 bis 135"C an.
Elementaranalyse: berechnet für C18H15Cl2N3O2 C = 55,11 H = 3.85 N = 10,71 gefunden C= 55,13 H= 3,67 N= 10,67
Beispiel 10
Durch Umsetzung von 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4 hvdroxy-4-(4-methoxyphenyl)-chinazolin mit Chloracetyl chlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine
Verbindung. welche dem Di-(chloracetyl)-derivat des Aus gangsmaterials entspricht. Diese Substanz wird nach dem Um kristallisieren aus Aceton in Form von farblosen Prismen vom
Schmelzpunkt 156 bis 157"C erhalten.
Elementaranalyse: berechnet für C19H16Cl3N3O4 C = 49.96 H = 3,53 N = 9,20 gefunden C = 50.02 H = 3,4X N = 9,34
Beispiel 11
Durch Umsetzung von 3-Amino-6-chlor-3.4-dihydro-4- (2-fiuorphenyl -4-hydroxychinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat gelangt man zu einer Ver bindung. welche dem Di-(chloracetyl)-derivat des Ausgangs materials entspricht. Diese Substanz wird nach dem Umkri stallisieren aus Aceton in Form von farblosen Prismen vom
Schmelzpunkt 155 bis 15(rD C erhalten.
Elementaranalyse: berechnet für C,8H 13C13FN303 C = 48.61 H = 2,95 N = 9,45 gefunden C = 48.65 H = 2,94 N = 9,41
Beispiel 12
Durch Umsetzung von 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy- 4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbin dung. welche dem Di-( chloracetyl )-derivat des Ausgangsma terials entspricht. Diese Substanz wird nach dem Umkristalli sieren aus Äthylacetat in Form von farblosen Kristallen vom
Schmelzpunkt 130 bis 131 ' C (Zersetzung) erhalten.
Elementaranalvse: berechnet für ClgH,4CI2F31\303 C = 49.58 H = 3.07 N = 9, 13 gefunden C = 49.83 H = 3,09 N = 9,39
Beispiel 13
Durch Umsetzung von 3-Amino-3,4-dihydro-2, 6-dimethyl-
4-hydroxy-4 -phenylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Di methylft > rmamid erhält man eine Verbindung. welche dem Mono-(chlonicetyl)-derivat des Ausgangsmaterials entspricht.
Diese Verbindung wird als Hemihydrat in Form von farblo sen Kristallen vom Schmelzpunkt YO bis 930 C erhalten.
Elementaranalyse: berechnet für Cl8H,8CIN302 I/2H2O
C=61.27 H=5,43 N= 11,91 gefunden C=6l,19 H=5,02 N = 1 1,95 Beispiei 14
Ein Gemisch von 12.8 Teilen des gemäss Beispiel 1 oder 2 erhaltenen Di-(chloracetyl)-derivats (aus 3-Amino-6-chlor 3.4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin) und 250 Volum teilen Essigsäure wird während 1 Stunde unter Rückfluss er hitzt. Nach dem Abdestillieren der Essigsäure unter vermin dertem Druck versetzt man den Rückstand mit einer gesättig ten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und extrahiert hierauf das Gemisch mittels Äthylacetat.
Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation entfernt.
Der Rückstand wird in einer Mischung von Äthanol und Äther gelöst und die Lösung mit einer gesättigten äthanoli schen Chlorwasserstofflösung versetzt. Die anfallenden Kri stalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther und hier auf mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man das 5 -Chlor-2-(3-chlormethyl-s-triazol -4-yl)- benzophenon-hydrochlorid erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äther erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 176 bis 178" C.
Ausbeute: 80%.
Elementaranalyse: berechnet für C,6HCI2N3O HCI C=52,13 H=3,28 N= 11.40 gefunden C =52.77 H = 7.94 N = 11.17
Behandelt man das Hydrochlorid mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, so erhält man die freie Base. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 144 bis 145 C.
Elementaranalyse: berechnet für C,6H, ICl2N3O C = 57,85 H = 3,34 N = 12,65 gefunden C=57.83 H=3.16 N= 12,63
Beispiel 15
Eine Mischung von 0,43 Teilen des nach den Angaben gemäss Beispiel 1 oder 2 aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro4 -hydroxy-4 -phenylchinazolin erhältlichen Di-(chloracetyl) Derivates und 6 Volumteilen Propionsäure wird während 50 Minuten auf 140 C erhitzt, worauf man die Säure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 2 Volumteilen Äther gelöst und mit gesättigtem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt.
Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 5 -Chlor-2-(3 -chlormethyl-s- triazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 173" C (unter Zersetzung) erhält.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 14 identisch.
Beispiel 16
Ein Gemisch von 0.43 Teilen des nach den Angaben in Beispiel 1 oder 2 aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hy- droxy-4-phenylchinazolin erhaltenen Di-(chloracetyl)-derivates und 1,2 Teilen Benzoesäure wird während 15 Minuten bei 1500 C zum Schmelzen gebracht, worauf man eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat hinzugibt. Die Äthylacetatschicht wird dann abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung mit gesättigtem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt.
Die anfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 5-Chlor-2-(3 chlormethyl-s-triazol -4-yl)-benzophenon-hydrochlorid erhält, welches bei 171 bis 173" C (unter Zersetzung) schmilzt.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 14 und 15 identisch.
Beispiel 17
Eine Lösung von 33 Teilen des nach den Angaben von Beispiel 3 aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2- methyl-4-phenylchinazolin erhältlichen Mono-(chloracetyl)derivates in 500 Volumteilen Ameisensäure wird während 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die anfallenden Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 5 Chlor-2 -(3 -chlormethyl-5 -methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 141 bis 142" C. Ausbeute: 86%.
Elementaranalyse: berechnet für C,7H13Cl2N3O C=58,97 H = 3,78 N = 12,14 gefunden C=59,17 H=3,78 N= 12,23
Beispiel 18
Eine Lösung von 0,5 Teilen des gemäss Beispiel 4 erhältlichen Di-(chloracetyl)-derivates (aus 3 -Amino-6-chlor-3,4 dihydro-4-hydroxy-2 -methyl-4-phenylchinazolin) in 10
Volumteilen Ameisensäure wird während 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man behandelt dann in ähnlicher Weise wie in Beispiel 17, wobei man 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-5-me thyl-s-triazol4-yl)-benzophenon in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 141 bis 142" C.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 17 identisch.
Beispiel 19
Eine Lösung von 0,35 Teilen 5-Chlor-2-(3-chlormethyl5-methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon in 5 Volumteilen Aceton wird mit 0,15 Teilen Natriumjodid versetzt. Das Gemisch wird hierauf während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird mit einer Mischung von Aceton und Äther behandelt, wobei man 5-Chlor-2-(3-jodmethyl-5-me thyl-s-triazol4-yl)-benzophenon in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 178 bis 179" C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse: berechnet für C17Hl3CIN3O C = 46,65 H = 2,99 N = 9,60 gefunden C = 46,89 H = 2,80 N = 9,46
Beispiel 20
Ein Gemisch von 12 Teilen des gemäss Beispiel 5 erhältlichen Di-(chloracetyl)-derivates (aus 3 -Amino-3.4-dihydro- 4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin), 200 Volumteilen trokkenem Benzol und 8,4 Teilen Monochloressigsäure wird bei Zimmertemperatur während 20 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, worauf man die anfallenden Kristalle durch Filtrieren sammelt, mit Wasser und hierauf mit Benzol wäscht und trocknet. Auf diese Weise erhält man 2 (3 -Chlormethyl -s-tri azol -4-yl)-5 -nitrobenzoph enon in Form von Kristallen, die man aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 143 bis 144" C.
Elementaranalyse: berechnet für C16H11ClN4O3 1/2H2O
C = 54,63 H = 3,44 N = 15,92 gefunden C = 54,88 H=3,32 N = 15,55
Beispiel 21
Ein Gemisch von 1,5 Teilen des gemäss Beispiel 7 erhältlichen Di-(chloracetyl)-derivats (aus 3-Amino-3,4-dihydro4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin) und 15 Volumteilen Essigsäure wird während 45 Minuten auf 80 bis
90" C erhitzt. Nach dem Entfernen der Essigsäure unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die erhaltenen
Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man
2-(3 -Chlormethyl -5 -methyl -s-triazol -4 -yl) -5 -nitrobenzo - phenon in Kristallform erhält. Durch Umkristallisieren aus
Aceton gelangt man zu blassgelben Prismen vom Schmelz punkt 210 bis 211"C.
Elementaranalyse: berechnet für C17H13ClN4O3 C = 57,27 H = 3,67 N = 15,71 gefunden C= 57,48 H = 3,66 N = 15,86
Beispiel 22
Eine Lösung von 2 Teilen des nach Beispiel 6 erhaltenen Mono-(chloracetyl)-derivates (aus 3-Amino-3,4-dihydro4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin) in 20 Volumteilen Essigsäure wird während 40 Minuten auf 80 bis 90" C erwärmt. Dann wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die anfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2 -(3 -Chlormethyl-5 -methyl-s-triazol4-yl)-5 -nitrobenzophenon in Form von Kristallen erhält, die man aus Aceton umkristallisiert. Dabei erhält man blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 209 bis 210" C.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 21 identisch.
Beispiel 23
Eine Lösung von 7 Teilen des nach den Angaben von Beispiel 7 (aus 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl- 6-nitro-4-phenylchinazolin) erhaltenen Tri-(chloracetyl)derivates in 100 Volumteilen Essigsäure wird während 1 Stunde auf 80 bis 90" C erhitzt. Dann wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 oder 22 gearbeitet, wobei man in Form von Kristallen das 2-(3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-5- nitrobenzophenon erhält. Durch Umkristallisieren dieses Produktes aus einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat gelangt man zu blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 209 bis 210" C.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 21 oder 22 identisch.
Beispiel 24
Zu einer Lösung von 2,3 Teilen des nach den Angaben von Beispiel 8 (aus 3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3,4dihydro-4-hydroxychinazolin) erhaltenen Di-(chloracetyl)derivates in 50 Volumteilen getrocknetem Benzol gibt man 0,7 Teile Monochloressigsäure hinzu und erhitzt dann das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert.
Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther behandelt, wobei man 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-2',5-dichlor- benzophenon in Form von Kristallen erhält, die man aus einer Mischung von Chloroform und n-Hexan umkristallisiert. Dabei erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 139 bis 140"C.
Elementaranalyse: berechnet für C16H10Cl3N3O C = 52,41 H = 2,74 N = 11,46 gefunden C=52,26 H=2,38 N= 11,06
Die nachstehenden Beispiele 25 bis 29 lassen sich in ähnlicher Weise durchführen wie die Beispiele 14 bis 24.
Beispiel 25
Behandelt man die nach den Angaben von Beispiel 9 (aus 3 -Amino-3 ,4-dihydro -4-hydroxy-4-phenylchinazolin) erhältliche Di-(chloracetyl)-verbindung mit Chloressigsäure in Benzol, so erhält man 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)benzophenon (nach Umkristallisieren aus Methanol) in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 141,5 bis 142,5" C.
Elementaranalyse: berechnet für Cs6Hl2CIN3O C = 64,54 H = 4,06 N = 14,11 gefunden C=64,57 H=4,00 N= 13,80
Beispiel 26
Durch Behandeln der nach den Angaben von Beispiel 10 (aus 3-Amino-6-chlor-3.4-dihydro-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-chinazolin) erhaltenen Di-(chloracetyl)-verbindung mit Chloressigsäure in Benzol gelangt man nach dem Umkristallisieren aus Äthanol zum 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-s triazol-4-yl)-4' -methoxybenzophenon vom Schmelzpunkt 126 bis l27C.
Elementaranalvse: berechnet für C,,HI3Cl2N302 C = 56.37 H = 3,62 N = 11,60 gefunden C=56.58 H=3.41 N= 11,36
Beispiel 27
Behandelt man die nach den Angaben von Beispiel 11 (aus 3-Amino-6-chlor-3.4-dihydro-4-(2-fluorphenyl)-4-hydroxychinazolin) erhältliche Di-(chloracetyl)-verbindung mit Chloressigsäure in Benzol. so gelangt man nach dem Umkristallisieren aus Äther zum 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-s- triazol-4-yl)-2' -fluorbenzophenon in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 118 bis 119 C.
Elementaranalvse: berechnet für C16HloCi2FO C = 54,87 H = 2.X8 N = 12,00 gefunden C=55.2l H=3.07 N= 12,06
Beispiel 28
Die Behandlung der nach den Angaben von Beispiel 12 (aus 3-Amino-3.4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluor- methylchinazolin) erhältlichen Di-(chloracetyl)-verbindung mit Chloressigsäure in Benzol führt zu 2-(3-Chlormethyl-s triazol-4-yl)-5 -trifiuormethylbenzophenon. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol gelangt man zu farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 127 bis 128 C.
Elementaranalyse: berechnet für C17H11ClF3N3O C = 55,82 H = 3.03 N = 11,49 gefunden C=55,93 H = 3.07 N = 11,62
Beispiel 29
Behandelt man die nach den Angaben von Beispiel 13 (aus 3 -Amino-3.4-dihydro-2,6-dimethyl -4-hydroxy-4- phenylchinazolin) erhältliche Mono-(chloracetyl)-verbindung mit Eisessig. so erhält das 2-(Chlormethyl-5-methyl-s triazol4-yl)-5-methylbenzophenon. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 167 bis 168 C.
Elementaranalyse: berechnet für Cl8Hl6ClN3O C = 66,34 H = 4,95 N = 12,90 gefunden C=66,04 H=4,72 N= 12,54