CH563364A5 - - Google Patents

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CH563364A5
CH563364A5 CH1882972A CH1882972A CH563364A5 CH 563364 A5 CH563364 A5 CH 563364A5 CH 1882972 A CH1882972 A CH 1882972A CH 1882972 A CH1882972 A CH 1882972A CH 563364 A5 CH563364 A5 CH 563364A5
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Description


  
 



   La présente invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'acides pyrroleacétiques et leurs sels, en particulier sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, représentés par la formule I:
EMI1.1     
 dans laquelle   Rl    représente un radical phényle substitué par du chlore. fluor. méthyl ou méthoxy.



   La présente invention se rapporte également à la préparation des sels de ces acides. couverts par cette formule I, par addition de bases non toxiques. par exemple aux sels de métaux, comme sodium. potassium. calcium, magnésium, ou aux sels avec une base organique. comme un amino-alcool ou une amine, par exemple.



   Les composés répondant à la formule I manifestent d'excellentes activités analgésiques et anti-inflammatoires associées à une bonne activité antipyrétique et une faible toxicité. Ces composés constituent donc un moyen efficace pour un traitement des processus inflammatoires associés et des syndromes douloureux, comme la polyarthrite chronique évolutive. L'excellent effet analgésique détecté permet d'étendre les indications à tous les phéno   ménes    douloureux quelle qu'en soit l'origine.



   L'application topique des composés suivant l'invention, dans le cas d'inflammation de la peau et d'eczéma, permet également de traiter efficacement ce type d'affection.



   Les doses actives de produits dépendent de l'affection que   l'on    traite; cependant. avantageusement, des taux journaliers chez l'homme de 50 à 3000 mg peuvent être utilisés.



   Les composés actifs obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être administrés, sous forme d'une composition pharmaceutique. en association avec différents excipients pharmaceutiques et cela par voie orale. parentérale. rectale et topique.



   Pour l'administration orale on utilisera des dragées, granulés, tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions et suspensions contenant des excipients ou additifs classiques en pharmacie galénique.



   Par voie parentérale. les sels des produits actifs pourraient être administrés en solution aqueuse par exemple.



   Pour l'administration par voie rectale, on utilisera des suppositoires et. par voie topique, des lotions. onguents ou pommades.



   Les produits actifs peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente.



   Parmi les composés obtenus par le procédé selon l'invention qui donnent, au point de vue pharmaceutique, des résultats intéressants il y a lieu de retenir ceux de la formule I, dans laquelle   R    représente un radical p-chlorophényle, p-fluorophényle ou   m4hlorophényle,    et de citer tout particulièrement: acide   i -p-chlorophényl-2,Sdiméthyl-3-pyrroleacétique.   



  acide   i -p-fluorophényl-2,S-diméthyl-3-pyrroleacétique,    acide   l-m-chlorophényl-2,54diméthyl-3-pyrroleacétique,    acide   i -p-fluorophényl-2-méthyl-5-p'-méthylphényl-   
 3-pyrroleacétique, acide   l-p-méthoxyphényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique,    acide   acide      -p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrrole)propionique.   



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que   l'on    soumet les composés répondant à la formule Il
EMI1.2     
 dans laquelle R1 a les significations données ci-dessus et Y est   -CN, -COOR5, -CONH2    ou   C(=S)NR6R7,    R5, R6 et   R7    étant des radicaux alkyles de 2 à 4 atomes de carbone, R6 et   R7    pouvant également former avec l'atome d'azote un hétérocycle du type pipéridine ou morpholine à une hydrolyse.



   Suivant l'invention, cette hydrolyse a de préférence lieu dans un solvant alcoolique ou hydroalcoolique à une température comprise entre la température ordinaire et la température de reflux du solvant choisi.



   Lorsque dans la formule 11, mentionnée ci-dessus, Yest CN ou COOR5, cette hydrolyse peut se faire le plus aisément en présence d'une base, comme la soude ou la potasse, dans un solvant alcoolique ou hydroalcoolique.



   Lorsque dans la formule   Il,    Y est   CONlI2    ou C(=   S)NR6R7.   



  les dérivés d'acides pyrroleacétiques peuvent être obtenus de préférence suivant la réaction connue de Willgerodt ou Willgerodt
Kindler, dont le dernier stade est une hydrolyse en milieu basique ou acide.



   Les composés de formule générale Il peuvent être obtenus aisément de plusieurs manières différentes résumées brièvement dans les schémas ci-après:
EMI1.3     
 schéma 1
EMI1.4     
 schéma 2 (X=un halogène ou tosyle)
EMI1.5     
 schéma 3 schéma 4 schéma 5  
EMI2.1     
 et R4 dans le cas présent est l'hydrogène.



   Dans le schéma 1, on effectue une réaction de Mannich sur un pyrrole 1,2,5 trisubstitué le plus aisément par action de formaldéhyde et d'une amine secondaire   (R? = alkyle    inférieur ou forme avec l'azote un hétérocycle non saturé du type pipéridine ou morpholine) dans un solvant comme l'éthanol, I'acide acétique ou le toluène. Le sel quaternaire est obtenu le plus aisément par action d'un halogénure d'alkyle comme l'iodure de méthyle par exemple, et cela dans un solvant comme   méthanol    ou l'acétone.



  Le nitrile est obtenu par action d'un cyanure de métaux alcalins sur le sel quaternaire selon une méthode bien connue; la réaction se fait le plus aisément dans un solvant comme l'éthanol, I'isopropanol, le diméthylsulfoxyde ou la diméthylformamide à une température comprise entre 50 et 1000 C.



   Dans le schéma 2, la formylation d'un pyrrole 1,2,5 trisubstitué s'effectue très facilement par exemple par action de diméthylformamide et d'oxychlorure de phosphore dans un solvant comme le toluène ou le 1,2-dichloroéthane. La réduction de l'aldéhyde se fait selon les procédés usuels et le plus aisément par action d'un hydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium par exemple. L'alcool intermédiaire peut également être obtenu par réduction d'un pyrrole du type   Pyr-COOR6    obtenu par condensation d'un dicétone du type   R2 - CO - CH2 -      CH-(COOR6)COR3    avec une amine   R1NH2.   



   Dans le schéma 3,   rintroduction    d'un radical R4 se fait le plus aisément en traitant le nitrile par un agent de condensation basique comme le sodium,   l'amidure    de sodium, la soude ou l'hydrure de sodium par un halogénure d'alkyle R4X (X = halogène) et cela dans un solvant comme l'ammoniac, I'éther, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide.



   Dans le schéma 4, le nitrile est transformé en ester par des procédés classiques; l'introduction d'un radical R4 se faisant comme décrit dans le schéma précédent.



   Dans le schéma 5, on réalise une monoalkylation sélective par carbéthoxylation préalable du nitrile selon des procédés bien connus dans la littérature.



   Les pyrroles 1,2,5 trisubstitués de départ sont obtenus par condensation de Knorr-Paal entre une y-dicétone du type   R2-CO-(CH2)2CO-R3    et une amine   R1NH2;    la condensation s'effectue très facilement dans un solvant comme le benzène, le toluène ou l'acide acétique.



   D'autres détails et particularités du procédé selon la présente invention seront donnés ci-après par des exemples de préparation de plusieurs composés répondant à la formule I et à la formule Il et par des résultats pharmacologiques de différents de ces composés.



  Exemple 1:
 Acide   l-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacetique   
 a)   lodométhylate de      l-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-   
 3-diméthylaminométhylpyrrole
 A 47 g (0,23 M) de l-p-chlorophényl-2,5-diméthylpyrrole finement broyé on ajoute lentement et en agitant une solution de 47,5   ml    d'une solution aqueuse de diméthylamine à 40%, 57,5   ml    d'acide acétique et 27,5   ml    de formaldéhyde à 35%. On agite le mélange durant une nuit à la température ordinaire et on extrait par 2 x 100   ml    d'éther. A la phase aqueuse on ajoute 700   ml    de
NaOH   Åa 20%    et on extrait à   l'éther.    La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée.

  Au résidu obtenu on ajoute 60 ml d'éthanol absolu puis, goutte à goutte, en agitant, 34,1 g d'iodure de méthyle. On agite le mélange 1 h puis on filtre le précipité obtenu; on a ainsi 85,9 g. Rdt. (rendement): 92,5%.



  PF (point de fusion)   ("C):    197-201 avec décomposition.



   b)   l-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrrole    acétonitrile
 A 166 g (0,41 M) du produit précédent, dans 600   ml    de diméthylsulfoxyde, on ajoute 66,6 g de cyanure de sodium et on chauffe le mélange à   100"C    avec agitation et sous courant d'azote pendant 3 h 30 mn. Après refroidissement, on verse le mélange dans 1500 ml d'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et évaporée.



   Le résidu est rectifié sous vide; on obtient ainsi 62,1 g d'une huile jaune qui se solidifie rapidement, et que   l'on    recristallise dans le méthanol aqueux. On obtient finalement 57,4 g de produit.



  PF.   ("C):    86-88. Eb. (point d'ébullition)   ("C):      158-161 (0,4    mm).



  Rdt: 56%.



   Analyse centésimale:
 Calculé: C 68,71 H 5,35 N 11,45%
 Trouvé: C 68,75 H 5,30 N 11,45%
 c) Acide   I    -p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique
 A 64 g du nitrile précédent on ajoute 64 g de KOH et 300   ml    d'éthanol et on porte au reflux 15 h. On évapore l'alcool et on dilue par 300   ml    d'eau. La phase aqueuse est lavée à l'éther puis acidifiée par HCI à 20%. On filtre le précipité obtenu et on lave par de l'éther de pétrole et un minimum d'éther. On obtient ainsi 58,5 g de produit. PF   ("C):    99,5-101. Rdt: 85%. On peut recristalliser le produit dans l'éther diisopropylique; PF   ( C):    112-114 (forme   ss),    ou dans un mélange éther diéthylique-pentane,
PF   ("C):    102-104,5 (forme a).



   Analyse centésimale:
 Calculé: C 63,75 H 5,35 N 5,30%
 Trouvé: C 63,60 H 5,26 N 5,45%
Exemple 2:
 Acide   i -p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique   
 a)   I-p-Chlorophényl-2,5-diméthyl-3-acétylpyrrole   
 A 9,5 g de 3-acétyl-2,5-hexanedione dans 50   ml    de benzène on ajoute 7,7 g de p-chloroaniline et on porte au reflux 5 h avec élimination azéotropique de l'eau formée. On évapore l'excès de solvant et on rectifie le résidu sous vide; on obtient ainsi 12 g d'une huile orange qui cristallise rapidement. Eb:   144-146"C    (0,1 mm).   Rdt.:    80%.



   On peut recristalliser le produit dans l'hexane. PF   ( C):    80-81.



   Analyse centésimale:
 Calculé: C 67,88 H 5,70 N 5,65%
 Trouvé: C 67,75 H 5,70 N 5,65%
 2-4-dinitrophénylhydrazone PF.   ("C):    239-241 (AcOH).



   b) Acide   i-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique   
 A 5 g de la cétone précédente on ajoute 0,7 g de soufre et 2,7   ml    de morpholine et on porte au reflux pendant 5 h. On ajoute ensuite 20   ml    d'une solution aqueuse de KOH à 20% et on reflue durant 4 h. On lave par de l'éther, on acidifie par HCI à 20%, puis on extrait à l'éther. La phase organique est extraite par une solution de bicarbonate à 10% laquelle est acidifiée par HCI à 5%.

 

  On filtre le solide obtenu et on recristallise plusieurs fois dans un mélange éther diéthylique-pentane.



   On obtient ainsi 1,1 g de produit. PF   ("C):    100-103. Rdt.: 20%.



  Exemple 3:
 Acide   l-p-fluorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique   
 A 24 g de   l-p-fluorophényi-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétonitrile    dans 240   ml    d'éthanol, on ajoute 24 g de KOH et on porte au  reflux pendant 6 h. On évapore le solvant et on ajoute 400 ml d'eau et on extrait par 2 x 100 ml d'éther. La phase aqueuse est acidifiée par de   L'HUI    à 50%. On ajoute le produit obtenu et on recristallise dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. On obtient ainsi 15 g de produit; PF   ("C):    125-127.



   Analyse centésimale:
 Calculé: C 68,00 H 5,71 N 5,66%
 Trouvé: C 68,10 H 5,75 N 5,80%
Exemple 4:
 Acide   l-p-méthylphényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique   
 A 34 g de 1-p-méthylphényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacéto nitrile dans 340   ml    d'éthanol, on ajoute 34 g de KOH et on porte au reflux pendant 7 h. On évapore l'alcool et on dilue par 200 ml d'eau. La phase aqueuse est lavée à l'éther puis acidifiée par HCI à 50%. Le produit est filtré, séché et recristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.



   On obtient ainsi 24,7 g. Rdt.: 67%. PF ( C) 110-112.



   Analyse centésimale:
 Calculé: C 74,05 H 7,04 N 5,76%
 Trouvé: C 73,95 H 6,95 N 5,78%
 Le tableau I se rapporte à la préparation, suivant l'invention, d'une série de composés répondant à la formule générale I.



  Tableau I
EMI3.1     


 <SEP> AnalYSe <SEP> CentéSimale
<tb>  <SEP> Analyse <SEP> centésimale
<tb>  <SEP> Carbone <SEP> Hydrogène <SEP> Azote
<tb> N" <SEP> R, <SEP> PF <SEP> (" <SEP> C) <SEP> 1)
<tb>  <SEP> Calc. <SEP> Tr. <SEP> Calc. <SEP> Tr. <SEP> Calc. <SEP> Tr.
<tb>



   <SEP> LOOCH3 <SEP> 96-97 <SEP> (C6H12) <SEP> 69,50 <SEP> 69,30 <SEP> 6,60 <SEP> 6,65 <SEP> 5,40 <SEP> 5,40
<tb>  <SEP> 2 <SEP> e <SEP> Cl <SEP> 102,104,5 <SEP> (Et2O-éther <SEP> de <SEP> P) <SEP> 63,75 <SEP> 63,60 <SEP> 5,35 <SEP> 5,26 <SEP> 5,30 <SEP> 5,45
<tb>  <SEP> 3 <SEP> ou <SEP> 125-127 <SEP> (CsHS-éther <SEP> de <SEP> P) <SEP> 68,00 <SEP> 68,10 <SEP> 5,71 <SEP> 5,75 <SEP> 5,66 <SEP> 5,80
<tb>  <SEP> 4 <SEP> o <SEP> CH3 <SEP> 110-112 <SEP> (Et2O-éther <SEP> de <SEP> P) <SEP> 74,05 <SEP> 73,95 <SEP> 7,04 <SEP> 6,95 <SEP> 5,76 <SEP> 5,78
<tb>  <SEP> Ct
<tb>  <SEP> 5 <SEP> e <SEP> 128-130 <SEP> (MeOH-Et2O)2) <SEP> 59,16 <SEP> 59,02 <SEP> 6,52 <SEP> 6,40 <SEP> 8,62 <SEP> 8,50
<tb>  <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 6 <SEP> 425 <SEP> 115-117 <SEP> (Et2O-éther <SEP> de <SEP> P) <SEP> 63,75 <SEP> 63,90 <SEP> 5,35 <SEP> 5,40 <SEP> 5,30 <SEP> 5,30
<tb>  <SEP> CHM
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 104-106 

   <SEP> (MeOH-Et2O)2) <SEP> 67,08 <SEP> 66,55 <SEP> 7,95 <SEP> 7,95 <SEP> 9,20 <SEP> 9,05
<tb>  <SEP> CH3O
<tb>  <SEP> 114-116 <SEP> (Et2O-éther <SEP> de <SEP> P) <SEP> 69,48 <SEP> 69,45 <SEP> 6,61 <SEP> 6,60 <SEP> 5,40 <SEP> 5,45
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 10OCH3 <SEP> 165-166 <SEP> (C6H6) <SEP> 74,75 <SEP> 74,45 <SEP> 5,95 <SEP> 6,15 <SEP> 4,35 <SEP> };;

  <SEP> 4,40
<tb> 11 <SEP> or <SEP> 128-130 <SEP> (Et2O-pentane) <SEP> 54,56 <SEP> 54,32 <SEP> 4,58 <SEP> 4,62 <SEP> 4,55 <SEP> 4,50
<tb>  <SEP> WOCH3
<tb> 12 <SEP> H3 <SEP> 97-98 <SEP> (Et2O-Pentane) <SEP> 69,50 <SEP> 69,62 <SEP> 6,60 <SEP> 6,55 <SEP> 5,40 <SEP> 5,25
<tb> 13 <SEP> OCI <SEP> 220-222 <SEP> (C6H6) <SEP> 74,32 <SEP> 74,60 <SEP> 4,67 <SEP> 4,80 <SEP> 3,61 <SEP> 3,60
<tb>    1)Le    solvant de recristallisation est donné entre parenthèses.   2)Le    point de fusion du sel d'éthanolamine.  



   Le tableau   II    donné concerne des résultats pharmaceutiques pour une série de composés donnés dans le tableau I. Les numéros repris dans la première colonne de ce tableau   II    correspondent aux numéros de la première colonne du tableau I pour indiquer les composés correspondants.



   Tableau Il
 Toxicité aiguë Activité   anti-inflammatoire    Activité analgésique    N"   
 Souris voie orale, LD50 mg/kg Abcès   t)      oedèmes2)    Siegmund3) Randall  & Selitto4)    t +++ 0,52 25 (13-48) 77 (400)   
 2 780 (655-928) +++ 1,10 21,5 (15,9-29) 83 (50)
 3 740 (649-844) +++ 1,20 23 (15-34) 54 (50)
 4 2850 (2151-3776) +++ 0,06 75 (34-165) 83 (100)
 5 1650 (1320-2063) +++ 0,72 160 (67-384) 138 (400)
 6 1400 (966-2030) +++ 0,90 49 (29-83) 80 (400)
 11 1350 (1595-1728) + + + 46 (32-67) ')Abcès à la carragénine chez le rat; méthode de Benitz et Hall;

   méthode de screening (dose unique 500 mg/kg per os) le % de
 réduction du poids des abcès correspondant à + + + dénote une activité nette qui est alors appréciée par comparaison à la
 phénylbutazone dans le test des   oedèmes    à la carragénine.



  2)   déme    à la carragénine chez le rat; l'activité est exprimée par rapport à la phénylbutazone= 1.



  3) Test de Siegmund: ED50 en mg/kg per os souris.



  4) Test de Randall et Selitto: augmentation du poids supporté par la patte enflammée du rat; entre parenthèses: dose administrée
 en mg/kg per os.



   Tableau III
 Ce tableau groupe les propriétés physiques de nitriles constituant des produits intermédiaires de la formule IIa dans le procédé de préparation de composés de formule I.



   Les numéros donnés dans la première colonne de ce tableau correspondent à ceux de la même colonne du tableau I, de sorte qu'un composé du tableau III, qui porte le même numéro qu'un composé du tableau I, est un produit intermédiaire dans le procédé de préparation de ce composé du tableau I.
EMI4.1     

EMI4.2     


<tb>



  N" <SEP> R1 <SEP> PFouPEb(0C)
<tb>  <SEP> OOCH3 <SEP> 64-64,5 <SEP> (MeOH-H2O)
<tb>  <SEP> 2C1 <SEP> 84-85 <SEP> (MeOH-H2O)
<tb>  <SEP> 3 <SEP> 142-145 <SEP> (0,7 <SEP> mm) <SEP> nDS= <SEP> 1,5470
<tb>  <SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> 3840,5 <SEP> (MeOH)
<tb>  <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 60-62 <SEP> (isoPrOH)
<tb> 
Tableau III (suite)
EMI4.3     


<tb> N" <SEP> R1 <SEP> PF <SEP> ou <SEP> PEb <SEP> ( C)
<tb>  <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 86-88 <SEP> (MeOH.H2O)
<tb>  <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 5 <SEP> Â <SEP> 156-160 <SEP> (1 <SEP> mm) <SEP> nD5= <SEP> 1,5522
<tb>  <SEP> CH3O
<tb>  <SEP> 8 <SEP> 6 <SEP> 87-89 <SEP> (isoPrOH-H2O)
<tb>  <SEP> 60,61,5 <SEP> (MeOH-H2O)
<tb>  <SEP> CH3
<tb> Il <SEP> t <SEP> Br <SEP> 96-97 <SEP> (MeOH-H2O)
<tb>  <SEP> OCH3
<tb> 12 <SEP> 4 <SEP> 163-168 <SEP> (0,5 <SEP> mm) <SEP> 25 <SEP> = <SEP> 1,5642
<tb> 
 Enfin, 

   ci-après sont donnés des résultats pharmacologiques plus complets concernant l'acide   1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-    3-pyrroleacétique.



     1. - Activité    analgésique
 1.1. Test de torsion à l'acide acétique chez la souris
 Administré par voie orale 30 minutes avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, l'acide   1-p-chlorophényl-2,5-    diméthyl-3-pyrroleacétique exerce une activité analgésique égale à celle de l'alclofenac.  



  Produit ED50 (mg/kg per os) Pente Maximum obtenu
 et limites de confiance 0,95 (% - dose)
Acide   1 -p-chlorophényl-2,5-diméthyl-   
 3-pyrroleacétique . 21,5 (15,9-29) 1,94 85 (50)
Alcolfenac... . .......... 25,0 (16,6-38) 5,34 85(200)
Codcine ........ .......... 17,0 (11,3-25,5) 3,80 100(80)
 1.2. Test de Randall et Selitto
 La détermination du seuil douloureux ou réponse à une pression exercée sur la patte enflammée par l'injection intrapédieuse d'extrait de levure est réalisée chez les rats Wistar. La réponse obtenue 30 minutes après l'administration orale d'acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique et des standards de comparaison est retenue. La différence entre le poids maximal moyen (g) toléré par les rats traités et témoins est donnée ci-dessous.



   12,5 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg
Acide   1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-   
 3-pyrroleacétique...... 43 60 83   Pentazocine . . 52 78 117   
 50 mg/kg 100 mg/kg 200 mg/kg   Alclofenac.. . . 22 22 47 102   
Aminopyrine .......... 19 60 66
 10 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg
Codéine................... 38 40 187 (dépression système
 nerveux central)
 L'acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique se révèle deux fois moins actif que la codéine, pratiquement équivalent à la   pentazocine,    quatre fois plus actif que   l'aîclofenac    et cinq fois plus actif que l'aminopyrine (différence hautement significative).



      2. - Activité anti-inflammatoire   
 2.1. Abcès à la carragénine chez le rat
 L'activité de l'acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3- pyrroleacétique ne se distingue pas de celle de la phénylbutazone dans ce test (rapport d'activité: 0,78 - N.S.) (non significatif).



   2.2.   (Edème de    la patte chez le rat
 2.2.1. Chez le rat normal
 L'activité de l'acide 1-p-;chlorophényl-2,5-diméthyl-3- pyrroleacétique est comparée à celle de la phénylbutazone vis-à-vis de l'oedème provoqué par l'injection intrapédieuse de carragénine.



  L'acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique administré per os aux doses de 20, 40 et 80 mg/kg une heure avant   Finjection    de carragénine manifeste la même activité que des doses équivalentes de phénylbutazone. L'acide 1-p-chlorophényl-2,5diméthyl-3-pyrroleacétique est égal à 1,10 fois la phénylbutazone (N.S.).



   2.2.2. Chez le rat surrénalectomisé
 L'activité de l'acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrrole- acétique est conservée et reste comparable à celle de la phénylbutazone.



   2.3. Granulomes
 Des pellets de coton sont implantés sous la peau du dos de 160 rats. Du jour 3 au jour 6, les rats sont traités par 35, 70, 140 mg/kg/jour d'acide   I-pchlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrrole-    acétique ou de phénylbutazone (per os). Au jour 7 les rats sont sacrifiés et les granulomes sont prélevés et desséchés jusqu'à l'obtention d'un poids constant. Dans ces conditions l'activité antiinflammatoire de l'acide 1 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrrole- acétique est proche de celle de la phénylbutazone (acide   1-p-chloro-    phényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique=0,73 de la phénylbutazone (N.S.)). Aux doses testées les produits n'ont pas affecté le poids des animaux.



   2.4. Arthrites à l'adjuvant de Freund chez le rat
 Des polyarthrites sont induites chez des rats Wistar mâles de 400 à 500 g par l'injection intradermique à la base de la queue de l'adjuvant de Freund constitué par une suspension de Mycobacterium butyricum (tué) dans de l'huile de paraffine (0,1   ml    contenant 0,7 mg de   Mycobacterîum    par rat).



   2.4.1. Activité préventive de l'acide l-p-chlorophényl-2.5
 diméthyl-3-pyrroleacétique
 Si l'acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique est administré par voie orale aux doses de 25 et 50 mg/kg par jour, du jour 1 au jour 20, après l'injection intradermique de l'adjuvant, on constate qu'une protection importante est exercée par l'acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique en ce qui concerne la gravité des arthrites (voir tableau).



   Score   (moy/rat#E.S.)    Gain   
Traitement n Dose de pe@@@
 jour jour 14 jour 17 jour 21 #E.S. mg/kg/i @@@@@ @@@@@@
Contrôles............. 45 - 12.18#0,48 12,89#0,42 13,36 # 0,46 -79   
Acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl    3-pyrroleacétique........... 17 25 6.82**#1.08 5.12**#0,92 4.63**#0,93 -58
 9 50 5.11**#0,84 3.78**#1.79 3.00**#0,50 -38   
Phénylbutazone............ 15 50   7.20**#0,68      5.07**#0.68      4.00**#0,72 -23    * Significativement distinct des contrôles au seuil   a=0,05.    ** Significativement distinct des contrôles au seuil a=0,01. E.S.=Erreur standard.  



   Cette protection est statistiquement significative (au seuil a: 0,01) et est statistiquement identique avec 25 ou 50 mg/kg/jour d'acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrrole- acétique ou 50 mg/kg de phénylbutazone. La perte de poids constatée chez les contrôlés est également réduite par le traitement: à ce point de vue les différences observées après traitement à l'acide   1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique    et à la phénylbutazone de 50 mg/kg/jour sont statistiquement significatives   (a:    0,01) et identiques pour les deux produits.



   2.4.2. Activité curative de l'acide 1-p-chlorophényl-2,5
 diméthyl-3-pyrroleacétique
 Lorsque l'acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique obtenu par le procédé selon la présente invention est administré per os à la dose de 25 mg/kg, à partir du jour 21, après l'injection intradermique d'adjuvant, on constate une réduction de la gravité des arthrites aussi importante que chez les rats traités dans les mêmes conditions par 50 mg/kg/jour de phénylbutazone. Après 3 jours de traitement, l'acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique réduit significativement la gravité des arthrites   (p=0,001)    alors qu'aucune évolution spontanée significative n'est dotée chez les contrôlés et que la phénylbutazone (50 mg/kg/jour) n'a pas d'effet significatif.

  Après 15 jours d'administration, l'acide   1 -p-chlorophényl-2,5-diméthyl-    3 pyrroleacétique (25 mg/kg/jour) et la phénylbutazone (50 mg/kg/jour) ont réduit de moitié l'importance des arthrites.



  L'acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique est aussi actif que la phénylbutazone à dose 2 fois plus faible que celle-ci.



  Par contre, la phénylbutazone corrige significativement   (&alpha;-0,01)    la perte de poids observée chez les contrôlés alors que l'acide   1-p-chlorophényl-2,5-dimethyl-3-pyrroleacétique    est sans effet à cet égard (voir tableau).



   Arthrites à l'adjuvant - traitement curatif   (moyenne +    E.S.)
 Scores aux jours...



  Produits Dose Gauns
 mg/kg 21 24 28 31 35 de poids
 avant corporel (g)
 traitement
Contrôles . . ....   13.7+0.6      14.0+0.6    13.0+0.6   12.1+0.7      11.2#0.6      -22.6+8.7   
Acide 1-p-chlorophényl-2,5    diméthyl-3-pyrroleacétique 25 14.5+0.6 13.5+0.6 11.6+0.6 9.5*+0.7 6.9**+ 1.2 - 19.0+5.6   
Phénylbutazone . 50   14.2+0.7      13.8+0.9      11.2+1.1    8.3**+0.8   5.8**-r0.9      +15.3**+5.0   
 2.5.

  Conclusion des études de l'activité anti-inflammatoire
 L'acide   1 pchlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique    semble aussi actif que la phénylbutazone vis-à-vis des inflammations aiguës   (oedéme    de la patte à la carragénine). Alors qu'il est équivalent à la phénylbutazone dans le test des granulomes aux pellets de coton, l'acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-2-pyrroleacétique est supérieur à la phénylbutazone vis-à-vis des arthrites à l'adjuvant de Freund, tant à titre préventif qu'à titre curatif.



  L'activité   anti-inflammatoire    de l'acide 1-p-chlorophényl-2,5diméthyl-3-pyrroleacétique n'est pas modifiée par la surrénalectomie.



   3. Activité antipyrétique
 L'acide   1 -p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique    a été testé aux doses de 50 à 200 mg/kg chez le lapin rendu fébrile par injection intraveineuse de vaccin antigonococcique. Une relation effet-dose est notée; le produit s'avère plus actif que   l'alclofenac    et donc beaucoup plus actif que l'acide acétylsalicylique (au moins 6 fois).



   4. Pharmacologie générale
 4.1. Influence sur le système cardio-vasculaire
 L'administration journalière pendant 3 mois au rat (voie orale) de doses de 12,5, 25 et 50 mg/kg ne modifie ni la pression artérielle ni le rythme cardiaque.



   4.2. Influence sur le système nerveux central
 Recherche d'un éventuel pouvoir tranquillisant: I'acide
 1-p-chlorohényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique. à partir d'une dose de 50 mg/kg, potentialise le temps de sommeil induit par les barbituriques.



   4.3. Influence sur le tractus digestif
 L'acide   1 -p-chloro-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique    ne provoque aucun ralentissement du transit intestinal de la souris jusqu'à des doses de 100 mg/kg. A 200 mg/kg il y a tendance au ralentissement.



   5. Toxicologie
 5.1. Toxicité aiguë par voie orale
 Souris: 780 mg/kg (655-928)
 Rats: 560 mg/kg (439-714)
 5.2. Tolérance par voie orale - Epreuve de 15 jours chez le rat
 L'acide   1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique,    administré quotidiennement à des rats aux doses de   12,5,    25 et 50 mg/kg pendant deux semaines, ne provoque pas de signe de toxicité apparent; la dose de 100 mg/kg/jour semble également bien tolérée.



   5.3. Etudes de toxicité subaiguë par voie orale
 5.3.1. Epreuve de 3 mois chez le rat
 Doses: 12,5, 25, 50 et 100 mg/kg/jour.



   Les doses journalières de 12,5 et 25 mg/kg n'entrainent aucun phénomène toxique.



   5.3.2. Epreuve de 3 mois chez le singe
 Doses: 25, 50, 100 et    > 100    mg/kg/jour.

 

   Les doses de 25, 50 et 100 mg/kg/jour ont été parfaitement tolérées par les animaux et n'induisent pas de toxicité chez cette espèce.



   5.4. Recherche d'un éventuel pouvoir tératogène chez le rat
 Doses: 25, 50 et 100 mg/kg/jour.



   On n'observe pas d'embryotoxicité; aucune anomalie n'a été détectée chez les foetus issus de rates traitées par ces doses.



   L'acide   1 -phényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique,    par exemple, dont la préparation n'a pas été revendiquée, présente une activité analgésique qui est, d'une façon générale, nettement inférieure à celle des produits, suivant la présente invention, en particulier à celle de l'acide   1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique.   



  La présence d'un halogène et notamment d'un atome de chlore sur le radical phényle est donc d'une importance capitale.  



   Des essais cliniques ont été effectués en double insu, comparant l'acide   i -pchlorophényl-2,Sdiméthyl-3-pyrrnleace'tique    à la dose de 300 mg par voie orale à l'indométhacine, administrée à la dose de 100 mg par voie orale.



   Ces essais ont porté sur 44 cas de polyarthrite chronique évolutive et 35 cas de coxarthrose.



   Chaque patient a reçu les deux substances comparées pendant deux périodes de 14 jours pour les polyarthrites chroniques évolutives et deux périodes de 7 jours pour les coxarthroses.



   L'action   anti-inflammatoire    de l'acide 1-p-chlorophényl2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique a été confirmée dans les polyarthrites chroniques évolutives où on a observé une réduction significative de la vitesse de sédimentation au cours du traitement à l'acide   1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique;    on a aussi observé une nette diminution de l'inflammation des articulations interphalangiennes proximales, accompagnée d'une sédation importante de la douleur.

 

   Dans les coxarthroses, on a observé une nette augmentation de la distance intermalléolaire en abduction forcée, accompagnée d'un allongement du temps de marche et d'une réduction importante des douleurs articulaires. La tolérance a été généralement bonne.



   Par ailleurs. I'étude des paramètres biologiques des fonctions   hématopolétiques,    hépatiques et rénales portant sur 70 cas ne fait pas apparaître de modifications pathologiques de ces fonctions.

Claims (1)

  1. REVENDICATION
    Procédé de préparation de dérivés des acides pyrroleacétiques de la formule générale (I): EMI7.1 dans laquelle R, représente un radical phényle substitué par du chlore, fluor, méthyl ou méthoxy, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule: EMI7.2 dans laquelle Rl a une des significations données ci-dessus et dans laquelle Y est -CN, -COOR5, CONH2 ou EMI7.3 R5, R6, R, étant des radicaux alkyles de 2 à 4 atomes de carbone, R6 et R7 pouvant également former avec l'atome d'azote un hétérocycle pipéridine ou morpholine, à une hydrolyse.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrroleacétique par hydrolyse d'un composé de la formule: EMI7.4 dans laquelle Y a une des significations données cidessus.
    2. Procédé suivant la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de la formule Il à une hydrolyse dans un milieu aqueux ou alcoolique à une température comprise entre la température ordinaire et la température de reflux du solvant choisi.
    3. Procédé selon la revendication pour la préparation des sels, caractérisé en ce que l'on traite le produit de formule I avec une base non toxique.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2645234A1 (de) * 1976-10-07 1978-04-20 Basf Ag 2,5-dialkoxy-3-amino-methyltetrahydrofurane und verfahren zu ihrer herstellung
US4248784A (en) * 1977-02-25 1981-02-03 Sterling Drug Inc. Pyrrole-3-acetamides
DE3026402A1 (de) * 1980-07-11 1982-02-04 Syntex Corp., Palo Alto, Calif. Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen
HUT48208A (en) * 1985-10-25 1989-05-29 Sandoz Ag Process for producing heterocyclic analogues of mevalolactone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4973704A (en) * 1985-10-25 1990-11-27 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrolyl intermediates in the synthesis of pyrrole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4851427A (en) * 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
US5935990A (en) * 1996-12-10 1999-08-10 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
EP2059504B1 (fr) * 2006-08-03 2015-09-09 Rottapharm Biotech S.r.l. 1,5-diaryl-2-alkyl-pyrroles 3-substitues en tant qu'inhibiteurs de cox-2 de selectivite elevee actifs par voie orale

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1228301A (fr) * 1968-04-16 1971-04-15

Also Published As

Publication number Publication date
DK134599C (fr) 1977-05-09
CA991193A (en) 1976-06-15
DD104976A5 (fr) 1974-04-05
DK134599B (da) 1976-12-06
FR2164857B1 (fr) 1976-03-05
NL7217521A (fr) 1973-06-26
GB1406330A (en) 1975-09-17
AT323727B (de) 1975-07-25
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