CH563374A5

CH563374A5 - Hydroxy benzodiazepine derivs with sedative - activity

Info

Publication number: CH563374A5
Application number: CH864971A
Authority: CH
Original assignee: Gerot Pharmazeutika
Priority date: 1970-06-23
Filing date: 1971-06-14
Publication date: 1975-06-30
Also published as: AT309436B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,4-benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen For melI
EMI1.1
oder deren Salzen, worin R1 Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl sein kann, während R2 und R3 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1 ,4-Benzodiazepin-4-oxyde der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin Rt, R2 und Rs obige Bedeutung haben, mit Lewis'schen Säuren zu den intermediär entstehenden neuen Additionsverbindungen der allgemeinen Formel III umsetzt,
EMI1.3
worin R1, R2 und R8 obige Bedeutung haben und X die Lewis'sche Säure darstellt, die erhaltenen Additionsverbindungen n Anwesenheit eines Nitrils isomerisiert, die entstandenen Benzodiazepin-Derivate der Formel I von der Lewis Säure trennt und gegebenenfalls in Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren überführt.

Das als Lösungsmittel verwendete Nitril kann beispielsweise Acetonitril, Acrylnitril, Benzonitril, Benzylcyanid oder Malonsäuredinitril sein. Die Reaktionstemperatur reicht im allgemeinen von der Schmelz- bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Umsetzung von Nitronen der allgemeinen Formel II mit Lewis-Säuren zu den Additionsverbindungen der allgemeinen Formel III wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Nitromethan, Nitropropan oder Gemischen solcher Lösungsmittel durchgeführt.

Dieses erfindungsgemässe Verfahren gestattet es, Benzodiazepin-Derivate der Formel I aus den Verbindungen der Formel II in einstufiger Reaktion herzustellen.

Nach dem bisherigen Stand der Technik erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht direkt aus entsprechend substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II, sondern nur über die 3-Acyloxy-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI1.4
worin R1 bis R3 die obige Bedeutung haben und R4 einen gegebenenfalls substituierten Acylrest darstellt.

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel IV können in bekannter Weise durch Umsetzung von Nitronen der allgemeinen Formel II mit Carbonsäure-anhydriden oder Carbonsäure-chloriden hergestellt und durch Behandlung mit Alkalihydroxyd oder durch Reduktion mit komplexen Hydriden in Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden.

Dieses zweistufige Verfahren erfordert also zunächst eine Umlagerungsreaktion vom Polonovski-Typ, worauf dann noch eine Verseifung bzw. Reduktion der Zwischenverbindung IV zur Herstellung des Derivates mit der allgemeinen Formel I folgt.

Erfindungsgemäss eröffnet sich ein neuer, vereinfachter Weg zu Verfahrensprodukten der allgemeinen Formel I, welche sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften besitzen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie einzuschränken.

Beispiel I
Eine Suspension von 5,8 g 7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 40 ml Acrylnitril wird mit 2,7 g wasserfreiem, gepulvertem AICI, verrührt, wobei in schwach exothermer Reaktion eine gelbe Lösung entsteht.

Beim nachfolgenden Erhitzen auf 75"C färbt sich diese dunkelrot. Die erkaltete Lösung wird mit Aceton und Äther versetzt, wobei ein hellbrauner Niederschlag ausfällt. Dieser löst sich beim Verrühren der Mischung mit Wasser wieder auf.

Nach Trennung der Phasen schüttelt man die organische nochmals mit Wasser aus, behandelt sie mit Na2SO4 und Aktivkohle, filtriert und dampft ein. Der Rückstand (3,1 g) ergibt nach Umfällen aus Tetrahydrofuran/Petroläther und Umkristallisieren aus Athanol 7-Chlor-3 -hydroxy-5-phenyl- 1 ,3-dihydro-2H-I ,4-benzodiazepin-2-on. Fp = 2050C (Zers.).

Beispiel 2
Eine Suspension von 28,7 g 7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd (sog. Nitron ) in 250 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von 15,6 g BF3-O (C2H5)2 in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Nitron geht dabei in Lösung; danach fällt die Nitron-BF, Molekülverbindung als weisser Niederschlag aus. Dieser wird kalt abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Fp = 1600 bis 165"C (Zers.). Ausbeute: 35,4 g.

7,1 g der erhaltenen Nitron-BF,-Molekülverbindung werden in 30 ml stabilisiertem Acrylnitril unter Rühren bei 750C gelöst. Aus der heissen Lösung scheidet sich ein Niederschlag ab. Die Mischung wird gekühlt, mit Äther verdünnt, der Niederschlag abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das gelbliche Pulver (4,9 g) löst man durch Erwärmen in Dimethylformamid und giesst die Lösung unter Rühren in eine wässerige NaHCO3-Lösung, worauf 7-Chlor- 5-phenyl-3-hydroxy- 1 ,3-dihydro.2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on ausfällt. Aus Aceton umkristallisiert, schmilzt das Produkt bei 205"C unter Zersetzung.

Beispiel 3
7,1 g der gemäss Beispiel 2 hergestellten Nitron-BF3 Molekülverbindung werden unter schwachem Erwärmen in 160 ml stabilisiertem Acrylnitril gelöst. Man lässt die rote Lösung bei Raumtemperatur stehen, wobei sich ein gelblicher Niederschlag abscheidet. Nach Einengen der Lösung im Vakuum erfolgt die Aufarbeitung wie in Beispiel 2 angegeben.

Ausbeute: 4,2 g.

Beispiel 4
Eine Suspension von 7,1 g der gemäss Beispiel 2 hergestellten Nitron-BF,-Molekülverbindung in 30 ml Acetonitril lässt man verschlossen stehen; die Mischung wird gelegentlich geschüttelt. Danach saugt man den Niederschlag (5,2 g) ab und behandelt ihn entsprechend den Angaben in Beispiel 2.

Beispiel 5
In eine Suspension von 57,4 g 7-Chlor-5-phenyl-1,3- dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on-4.oxyd (sog. Nitron ) in einer Mischung von 55 ml Nitromethan und 110 ml Tetrahydrofuran wird unter Aussenkühlung mit Wasser und starkem Rühren BF3-Gas eingeleitet, bis eine klare gelbe Lösung vorliegt; deren Temperatur beträgt dann 400C. Beim Abkühlen dieser Lösung kristallisiert die Hauptmenge der entstandenen Nitron-BF,-Molekülverbindung aus; durch Versetzen der Mutterlauge mit Petroläther erhält man einen zweiten Anteil.

Die Kristallisate werden am Filter mit Isopropyläther gewaschen und bei 40"C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 71 g.

Fp. = 1600 bis 1700 (Zers.).

Das Addukt wird durch Aufschlämmen in Acetonitril (1: 4) isomerisiert und der erhaltene Niederschlag (50,7 g; Fp = 213-2150C) nach Zusatz von NaHCO8 mit Aceton unter Rückfluss gekocht. Die Aceton-Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt, worauf 7-Chlor-5-phenyl-3 hydroxy- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin.2-on auskristallisiert.

Aus der Acetonitril-Mutterlauge gewinnt man nach Verrühren mit NaHCO,, Einengen der Lösung im Vakuum und Fällen mit wässriger NaCl-Lösung noch unumgesetztes Nitron zurück.

Beispiel 6
Erfolgt die Bildung der Nitron-BF3-Molekülverbindung gemäss Beispiel 5 nicht in dem dort angegebenen Lösungsmittelgemisch, sondern in 300 ml l-Nitropropan ohne Kühlung, dann steigt die Temperatur der Lösung bis auf 65" an und das nach dem Abkühlen und Versetzen mit Isopropyl äther erhaltene Addukt schmilzt bei 215-2200C unter Zersetzung. Ausbeute: 68,9 g.

Isomerisiert wird das Addukt in einer 1: 4-Suspension in Acetonitril. Nach beendeter Umsetzung wird der Niederschlag in wenig Pyridin gelöst, die Lösung mit Aktivkohle filtriert und das Filtrat mit wässriger NaC1-Lösung versetzt.

Das so erhaltene 7-Chlor-5-phenyl-3-hydroxy-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt dann bei 205"C unter Zersetzung.

Beispiel 7
Eine Suspension von 20 g des in Beispiel 5 angefiihrten Nitrons in 160 ml Acetonitril wird unter Rühren bei -10"C mit 9,3 g fein pulverisiertem AlCl8 in kleinen Anteilen versetzt.

Die entstandene gelbliche Lösung lässt man langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Am nächsten Tag zeigt eine Probe der Lösung am Dünnschicht-Chromatogramm (Schicht: Kieselgel GF 254/Merck; Laufmittel: Cyklohexan/Aceton =3:1) bereits die Bildung von 7-Chlor-5-phenyl-3-hydroxy 1,3-dihydro-2H-l .4-benzodiazepin-2-on. Aus der Lösung scheidet sich beim Stehen allmählich ein gelblicher Niederschlag ab, der auf Zusatz von Äther reichlicher und gut filtrierbar wird: 31,4 g.

Dieser Niederschlag wird entsprechend den Angaben in Beispiel 5 nach Zusatz von NaHCO3 mit Aceton ausgekocht und die Extrakte zum gleichen Endprodukt aufgearbeitet.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-l ,4-benzodia- zepin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI2.1 oder deren Salze, worin R1 Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl sein kann, während R2 und R8 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 ,4-Benzodiazepin-4-oxyde der allgemeinen Formel EMI2.2 mit Lewis'schen Säuren zu den intermediär entstehenden neuen Additionsverbindungen der allgemeinen Formel III umsetzt, EMI3.1 worin X die Lewis'sche Säure darstellt, die erhaltenen Additionsverbindungen in Anwesenheit eines Nitrils isomerisiert, die entstandenen Benzodiazepin-Derivate der Formel I von der Lewis-Säure trennt und gegebenenfalls in Salze mit phar- mazeutisch verträglichen Säuren überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Aluminiumchlorid in Anwesenheit eines Nitrils ohne Isolierung einer Additionsverbindung der allgemeinen Formel III isomerisiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Borfluorid in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nitril Acetonitril verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nitril Acrylnitril verwendet.