Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Ureidophenoxy-alkanolamin-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin Rl einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, wie den Isopropyl-, Isobutyl-, tert.
-Butyl-, Isoamyl-, tert.-Amyloder den Isohexylrest, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, wie den Allyl-, Methallyl- oder den Crotylrest, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen, wie den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, und R2 ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, wie den Isopropyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Isoamyl-, tert.-Amyl- oder den Isohexylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen, wie den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen,
wie den Allyl-, Methallyl- oder den Crotylrest bedeuten und wobei der Harnstoffrest und der Alkanolaminrest in o-, m- oder p Stellung zueinander stehen können und ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Als Beispiele für physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung geeignet sind, seien Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzilsäure. Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure,
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure genannt.
Die Definition der Verbindungen der allgemeinen Formel I umfasst sowohl die reinen stereoisomeren Formen als auch Gemische derselben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I üben eine wesentlich stärkere, spezifische ss -adrenergblockierende Wirkung aus, als sie von D. Dunlop und R. G. Shanks (Brit.
J. Pharmac. Chemother. 32, 201-210 [1968]) für das 1 (4 -Acetaminophenoxy) -2-hydroxy-3 -isopropylaminopropan beschrieben wurde.
Die Prüfung der Verbindungen erfolgte an der mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katze. Die Registrierung der Kontraktionskraft erfolgte über die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dt max) im linken Ventrikel mittels Stahlkatheter. Der systolische und der diastolische Blutdruck und die Herzfrequenz wurden simultan registriert.
Die Untersuchungen am spontan schlagenden Vorhofpräparat des Meerschweinchens wurden nach der Methode von W. Schaumann, R. Bodem und W. Bartsch (Arch. exp.
Pharmak. u. Path. 255, 328 [1966]) durchgeführt. Die Bestimmung der Blockade der Isoprenalinwirkung am Bronchialsystem erfolgte am Histaminspasmus des Meerschweinchens und die Prüfung der antiarrhythmischen Wirkung am Akonitintest der Ratte.
Tabelle 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 R1 R2 i-C3H7 CH3 1,3 0,43 1,19 - keine +5% + 5% + 8% i-C3H7 C2H5 1,8 1,4 1,57 - keine +9% +14% +53% t-C4Hg CH3 0,92 1,0 1,55 - keine +8% + 9% +42% t-C4H9 C2H5 0,72 0,29 1,70 5,0 keine -2% + 2% - 6% t-C4Hg Cyclohexyl 0,66 0,18 0,24 20,0 10-20 +2% + 1% -10% i-C3H7 H 2,6 3,1 10,3 - keine +8% + 4% +33% 1-(4-Acetamino- 4,8 1,8 1,2 5,0 keine -6% - 3% - 2% phenoxy) -2 -hydroxy3 -isopropyl-aminopropan
In der Tabelle 1 bedeuten: Spalte 1: Chemische Verbindung der allgemeinen Formeln charakterisiert durch die Reste Rl und R2 bzw.
Name der Vergleichssubstanz
Spalte 2: ED,, der Hemmung der positiv chronotropen Isoprenalin wirkung (1 ,aglkg) in mg/kg i.v.
Spalte 3: ED,, der Hemmung der positiv inotropen Isoprenalin wirkung (1 pglkg) in mg/kg i.v.
Spalte 4: EDso der Hemmung der positiv inotropen Isoprenalin wirkung (0,015 g/kg) in,ug/ml am isolierten Vorhofpräparat
Spalte 5: Dosis in mg/kg bei i.p. Applikation der beginnenden ss-Blockade am Broncialsystem des Meerschweinchens
Spalte 6: Akonitinarrhythmie an der Ratte, Dosis in mg/kg, welche die Arrhythmie um 73 % hemmt
Spalten 7-9: Kreislaufnebenwirkungen bei intravenöser Injektion von 2.5 mg/kg an der Katze in Prozenten vom Ausgangswert
Spalte 7: Frequenz
Spalte 8: systolischer Blutdruck
Spalte 9: dp/dt max.
Wie die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen, besitzen die Ureidophenoxy-alkanolamin-Derivate der allgemeinen Formel I einess-adrenergblockierende Wirkung, welche ausschliesslich die positiv inotrope und chronotrope Isoprenalinwirkung hemmt. Die durch Isoprenalin hervorgerufene Blutdrucksenkung wird auch in einer Dosierung, die der 20fachen Menge der EDso entspricht, nicht beeinflusst, währendss- Rezeptorenblocker vom Typ des 1-Isopropylamino-3-(1 naphthyloxy) -propan -2-ol am stärksten die periphere Gefässwirkung des Isoprenalins blockieren. Ebenfalls wird diessstimulierende Wirkung des Isoprenalins am Bronchialsystem erst in sehr hohen Dosen beeinflusst.
Auch bei enteraler Applikation (5 mg/kg) konnten an der
Katze zum Beispiel durch 1-[4-(3 -Cyclohexylureido)- phenoxyj -2-hydroxy-3 -isopropylamino-propan die durch
Isoprenalin hervorgerufene Frequenzsteigerung um 50% und die durch Isoprenalin hervorgerufene positiv-inotrope Wirkung um 76% gehemmt werden.
Hinsichtlich der Wirkungsstärke sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I dem 1-(4-Acetaminophenoxy)2-hydroxy-3 -isopropylamino-propan überlegen. Während die letztgenannte Verbindung zum Beispiel am Akonitintest der Ratte bis 40 mg/kg keine antiarrhythmische Wirkung aufweist, sind einige Derivate der Ureidophenoxy-alkanolamin Verbindungen der allgemeinen Formel I wirksam.
Die Kreislaufnebenwirkungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind sehr gering. Während das l-Iso- propylamino -3 -(1 -naphthyloxy)-propan-2 -ol bereits bei 0,5 mg/kg i.v. an der Katze eine deutliche Bradykardie, Blutdrucksenkung und Abnahme der Kontraktionskraft aufweist, fehlen bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I diese nachteiligen Nebenwirkungen. Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen sogar eine deutliche positivchronotrope und inotrope Eigenwirkung.
Auf Grund dieser Ergebnisse ist es berechtigt, von einer spezifischen Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formeln zu sprechen. Diese spezifischess-Rezeptorenblockade ist für die therapeutische Anwendung von grosser Bedeutung.
Es besteht einmal die Möglichkeit, mit Hilfe der Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Therapie mit ss -Rezeptorenblockern bei gleichzeitigem Bestehen von Bronchialobstriktionen durchzuführen oder anderseits bei der Behandlung mitss-Stimulatoren die kardialen Nebenwirkungen auszuschalten. In Schockzuständen kann durch die Mobilisation endogener Katecholamine beiss-Blockade im peripheren Gefässsystem eine Kreislaufdysregulation auftreten, die bei Anwendung der spezifischen ss-Rezeptorenblocker der allgemeinen Formel I vermieden wird, da ein Überwiegen des a-Sympathicotonus im peripheren Gefässsystem nicht auftreten kann.
Entsprechend der Erfindung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch herstellen, dass man ein Ureidophenyl-Derivat der allgemeinen Formel
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oder ein Alkalimetallsalz davon, worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, A1 und A2 je ein Wasserstoffatom, eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie eine aliphatische Acylgruppe, zum Beispiel die Acetylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, zum Beispiel die Benzoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, zum Beispiel die tert.-Butoxycarbonylgruppe, die Äthoxycarbonylgruppe usw., eine Cycloalkoxycarbonylgruppe, zum Beispiel die Cyclopentyloxycarbontilgruppe und die Cyclohexyloxycarbonylgruppe, oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe, zum Beispiel die Benzyloxycarbonylgruppe, oder eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie eine a-Arylalkylgruppe, zum Beispiel die Benzylgruppe,
eine Alkoxycarbonylgruppe, zum Beispiel die tert. -Butoxycarbonylgruppe, eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe, zum Beispiel die Cyclopentyloxycarbonylgruppe, oder eine a-Aralkyloxycarbonylgruppe, zum Beispiel die Benzyloxycarbonylgruppe, oder A, und A2 zusammen eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie die Carbonyl-, Oxalyl-, Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe, und B1 und B2 jedes für sich ein Wasserstoffatom oder eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie zum Beispiel eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, oder B, und B2 zusammen eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe wie die Oxalylgruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1-X (III) worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, einen Alkylsulfatrest oder den Rest einer Sulfonsäure, wie den Benzolsulfonyl- oder den Toluolsulfonylrest, bedeutet,
umsetzt und vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
Wenn Al eine Acylgruppe bedeutet, können die Verbindungen der allgemeinen Formel II auch in Gestalt ihrer Alkalisalze eingesetzt werden.
Bei der Reaktion kann man vorteilhaft auch einen Säureacceptor, wie Alkalikarbonat, verwenden. Die Reaktion kann zweckmässig in Gegenwart eines inerten Verdünnungsoder Lösungsmittels, wie Äthanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zu Ende geführt werden.
Die Hydrogenolyse der Schutzgruppen kann durch katalytische Hydrierung, zum Beispiel durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, oder in Gegenwart von Raney-Nickel in einem für den jeweiligen Katalysator geeigneten inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohol, wässrigem Alkohol, Dioxan, oder Eisessig, durchgeführt werden. Die Hydrogenolyse kann durch die Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel Salzsäure oder Oxalsäure, beschleunigt oder vervollständigt werden, wenn Edelmetallkatalysatoren zur Hydrierung verwendet werden.
Die Hydrolyse der Schutzgruppen kann in üblicher Weise in einem sauren oder alkalischen Medium durchgeführt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder in Anwesenheit von inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder unter Wärmezufuhr durchgeführt werden. Erforderlichenfalls kann auch im geschlossenen Gefäss unter Druck gearbeitet werden.
Je nach den in den Reaktionsspartnern vorhandenen Substituenten können die optimalen Bedingungen bezüglich Temperatur und Lösungsmittel weitgehend variieren, wobei das Auffinden der jeweils optimalen Bedingungen fachgerecht ist.
Die Herstellung der in den einzelnen Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen kann, soweit nicht besonders beschrieben, durch Anwendung bekannter Methoden erfolgen und ist fachgerecht.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Dichloressigsäure, Benzilsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Ebenso kann man erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen Basen in die freien Verbindungen überführen.
Soweit racemische Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, können sie nach bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Formen zerlegt werden. Ebenso kann man optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I aber auch durch den Einsatz optisch aktiver Ausgangsverbindungen in die Reaktion erhalten.
Beispiel 1
1,8 g 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3 - amino-propan-hydrochlorid, 72 ml Isopropanol, 5,4 g Isopropylbromid. 3,6 g Kaliumkarbonat und 0,4 g Kaliumjodid wurden 16 Stunden bei 70" C gerührt. Dann wurden 50 ml Wasser und 5 ml 1n Natronlauge zugegeben, der Alkohol und überschüssiges Isopropylbromid abdestilliert und das abgeschiedene 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido) phenoxy] -2- hydroxy-3 -isopropylaminopropan abfiltriert, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 156-159 C schmolz.
Beispiel 2
Analog dem Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten: 1 -(4 -Ureidophenoxy) -2 -hydroxy-3 -isopropylaminopro - pan, F: 141,5-142,5 C 1 -(4 -Ureidophenoxy) -2-hydroxy-3 -tert. -butylaminopropan
Hydrochlorid, F: 207 C (Zersetzung) 1 -[4-(3 -Methylureido) -phenoxy] -2 -hydroxy-3 -isopropyl aminopropan, F:
154-1560C
1 -[4-(3 -Äthylureido) -phenoxy] -2 -hydroxy-3 -tert. -butyl aminopropan, F: 122-124 C 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido)-phenoxy] -2 -hydroxy-3 -isopropyl aminopropan, F: 157-160 C 1 -[4-(3 -Methylureido) -phenoxy] -2 -hydroxy-3 -tert. -butyl aminopropan,F: 140-143 C 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxyj -2 -hydroxy-3 -tert. butylaminopropan, F: 143-145 C 1 -[4-(3 -n -Hexylureido) -phenoxyj -2 -hydroxy-3 -isopropyl aminopropan, F:
: 146-149 C
1 -[4-(3 -Isopropylureido) phenoxyj-2 -hydroxy-3 -isopropyl- aminopropan, F: 154-156 C
1 -[4-(3 -Allylureido)-phenoxy] -2 -hydroxy-3 -isopropyl aminopropan, F: 145-147 C 1 -[4-(3 -sec. -Butylureido)-phenoxy] -2-hydroxy-3 -isopropyl aminopropan, F: 141,5-143 C 1 -[4-(3 -Isoamylureido)-phenoxy] -2 -hydroxy-3 -isopropyl aminopropan, F: 124-127 C 1 -[4-(3 -Crotylureido) -phenoxy] -2 -hydroxy-3 -isopropyl aminopropan, F:
140,5-143,5 C 1 -[4-(3 -Cyclopentylureido)-phenoxyj -2-hydroxy-3 -iso propylaminopropan, F: 157,5-160 C 1 -[4-(3 -Cycloheptylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3 -iso propylaminopropan, F: 145-148"C 1 -[4-(3 -Cyclopropylureido) -phenoxyj -2 -hydroxy-3 -iso- propylaminopropan, F: 141-143,5 C 1 -[4-(3 -Hexen-(2) -yl-ureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3 -iso- propylaminopropan,F: 157,5-159,5 C 1 -12-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2 -hydroxy-3 -tert. butylaminopropan,F:
188,5-191,5 C 1 -{3 -(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3 -tert. butylaminopropan, F: 151-154 C 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxyj -2-hydroxy-3 -n-hexyl- aminopropan, F: 160-163"C 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3 -methyl aminopropan, F: 170-172 C 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy]-2-hydroxy-3 -n-butyl aminopropan, F: 160-163"C 1 [4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2 -hydroxy-3 -cyclo hexylaminopropan, F:
: 156-158"C 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxyj -2 -hydroxy-3 -sec. butylaminopropan, F: 127-130 C 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2 -hydroxy-3 -isoamyl aminopropan, F: 157-159 C 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2 -hydroxy-3 -crotyl aminopropan, F: 155-157 C 1 -[4 -(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2 -hydroxy-3 -cyclo pentylaminopropan, F: 142,5-145,5 C 1 -t4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3 -cyclo- heptylaminopropan, F:
: 131-133,5 C 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3 -(1,1,3,3 - tetramethylbutyl)-aminopropan, F: 131-133,5 C 1 -[4 -(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2 -hydroxy-3 -hexen (2)-yl-aminopropan, F: 156-159 C 1 -[4 -(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2 -hydroxy-3 -cyclo propylaminopropyn, F: 154-156,5 C 1 -[4-(3 -Äthylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3 -allylamino propan, F: 120-123"C
Beispiel 3
Eine Mischung von 1 g 1-[4-(3-Cyclohexylureido) phenoxyj-2-hydroxy-3 -tert. -butylaminopropan, 0,4 g Benzoesäure und 5 ml Methanol wurde zum Sieden erhitzt, wobei eine blanke Lösung entstand.
Beim Abkühlen schied sich das 1-]4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxyl -2-hydroxy-3 -tert.- butylaminopropan-Benzoat vom Schmelzpunkt 194-198 C ab. Bei Verwendung von 0,2 g Bernsteinsäure anstelle von 0,4 g Benzoesäure erhält man in analoger Weise das neutrale 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3 -tert. butylamino-propan-Succinat vom Schmelzpunkt 202-204 C.
Bei Verwendung von 0,3 g Weinsäure anstelle von 0,4 g Benzoesäure erhält man in analoger Weise das neutral 1 [4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2 -hydroxy-3 -tert. -butylaminopropan-Tartrat vom Schmelzpunkt 213-215 C.
Beispiel 4
Eine Mischung von 1 g 1-t4-(3-Cyclohexylureido)- phenoxyj -2-hydroxy-3 -tert. -butylaminopropan, 0,2 ml Eisessig und 5 ml Isopropanol wurde kurz zum Sieden erhitzt.
Beim Abkühlen schied sich das 1-[4-(3 -Cyclohexylureido)- phenoxyj -2-hydroxy-3 -tert. -butylaminopropan-Acetat ab, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 162 bis 165,5 C schmolz.
Bei Verwendung von 0,4 g Salictlsäure anstelle von 0,2 ml Eisessig erhält man in analoger Weise das 1-[4-(3-Cyclo- hexylureido)-phenoxyj-2-hydroxy-3 -tert. -butylaminopropan Salicylat, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 133-135 C schmilzt.
In gleicher Weise erhält man mit Ameisensäure das entsprechende Formiat vom Schmelzpunkt 171-174 C.
Beispiel 5
7,2 g 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3 - tert.-butylaminopropan, 36 ml Wasser und 10 ml 2n Sal- petersäure wurden auf 80" C erwärmt, die Lösung filtriert und abgekühlt. Es schied sich das 1 -[4-(3 -Cyclohexyl- ureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3 -tert. -butylaminopropan Nitrat ab, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol Wasser 98:2 bei 172-176 C schmolz.
Verwendet man anstelle von 10 ml 2n Salpetersäure 2 ml konzentrierte Salzsäure, dann erhält man das 1-[4-(3 Cyclohexylureido) -phenoxyj-2-hydroxy-3 -tert. -butylamino propan-Hydrochlorid, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol-Wasser 98:2 bei 108-212,5" C schmilzt.
Beispiel 6
10 g 1 -[4-(3 -Cyclohexylureido) -phenoxyj -2-hydroxy-3 - tert. -butylaminopropan wurden in 50 ml Methanol gelöst.
Zur Lösung wurden 1,55 ml 17,8 n Schwefelsäure zugegeben. Es schied sich das neutrale 1-[4-(3-Cyclohexylureido) phenoxy] -2 -hydroxy-3 -tert. -butylaminopropan-Sulfat ab, das ab 245" C unter Zersetzung schmolz.
Beispiel 7
Eine Lösung von 10 g 1-[4-(3-Cyclohexylureido)phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan in 50 ml Methanol wurde mit 13,8 mMol 85 %iger Phosphorsäure versetzt. Nach kurzer Zeit fiel das.sekundäre Phosphat der o. g. Base aus, das nach der Umkristallisation aus Methanol Wasser 5: 1 bei 210 bis 212,5 C schmolz.