Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-Zwischenprodukten, welche die Steroid-Ringe A, B und D haben und die Formel
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aufweisen, worin Rl eine Alkylgruppe, Q eine Methylenoder Äthylengruppe und X eine gegebenenfalls substituierte 1,2.3,4-Tetrahydro-1-naphthyliden- (das ist eine 1-Tetralyliden)-gruppe ist, R1 wenigstens 2 Kohlenstoffatome hat, sofern Q eine Äthylengruppe ist, in welchem ein 1 -Vinyl-1 -hy- droxy-tetralin mit dem entsprechenden 2-Alkyl-cycloalkan1,3-dion kondensiert wird.
Die Gruppe R1 ist eine Alkylgruppe, welche vorzugsweise weniger als 20 Kohlenstoffatome hat, besonders eine Me thyl- Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe oder eine andere n-Alkylgruppe. Wo R1 eine Alkylgruppe von mehr als einem Kohlenstoffatom ist, sind die Produkte verwendbar zur Herstellung von Steroiden, welche an dem 18-Kohlenstoffatom alkylsubstituiert homologiert sind. Wo Q eine Methylengruppe ist, enthalten die Produkte den D-Cyclopentanring eines natürlichen Steroids und wo Q eine Äthylengruppe ist, sind die Produkte Ausgangsstoffe für 18-alkylsubstituierte D-Homo-Steroide. Die 1 -Tetralidengruppe kann in den 3,4,5.6,7- oder 8-Stellungen substituiert sein.
So kann die 1-Tetralylidengruppe in den 3- und 4-Stellungen durch n Alkylgruppen von bis zu 4 Kohlenstoffatomen, besonders Methyl- und Äthylgruppen substituiert sein. Die 1-Tetralylidengruppe ist vorzugsweise in dem aromatischen Kern nur in der 6-Stellung (der 3-Stellung in dem Steroid-Gerüst) durch eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe substituiert. Geeignete Alkoxygruppen schliessen Methoxy-, Äthoxy- und Propyloxygruppen und solche substituierte Alkoxygruppen, wie Benzyloxy- und Tetrahydropyranyloxygruppen, ebenso wie andere Alkoxygruppen, welche bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten, ein.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 1 -Vinyl-1 -hy- droxy-tetraline werden herkömmlicherweise durch Umsetzen des geeigneten a-Tetralon mit Vinylmagnesiumchlorid hergestellt. Die Kondensationsreaktion mit dem 2-Alkylcycloalkan-1,3-dion kann durch Zusammenbringen der Reaktionspartner in Gegenwart eines basischen Katalysators, besonders eines Alkalimetallhydroxyds oder -carbonats, beispielsweise Natriumhydroxyd oder eines quaternären Ammoniumhydroxyds, beispielsweise Trimethylbenzylammoniumhydroxyd in einem, gegenüber den Reagenten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, bei einer geeigneten Temperatur durchgeführt werden. Es wurde gefunden, dass der gute Ablauf dieser Kondensationsreaktion in auffallender Weise davon abhängig ist, ob das verwendete Dion einen Cyclopentan- oder Cyclohexankern hat.
Die Alkylcyclopentandione reagieren viel bereitwilliger als die Alkylcyclohexandione, so dass. während für die letzteren stärkere Bedingungen erforderlich sind, die ersteren gewöhnlich sogar bei Stehenlassen bei Zimmertemperatur kondensieren; es ist in besonderer Weise vorteilhaft, ein Cyclopentandion zu verwenden, da in übereinstimmender Weise höhere Ausbeuten an Kondensationsprodukt durch Anwenden der am meisten geeigneten Bedingungen oft über 80% des errechneten Wertes erhalten werden können. Vorzugsweise wird die Reaktion, sofern ein Alkylcyclopentandion verwendet wird, bei weniger als 70% (das ist nicht wesentlich mehr als der Siedepunkt von Methanol) durchgeführt, um die Tendenz, Nebenprodukte zu bilden, zu verringern. In manchen Fällen ist es möglich, die Reaktion sogar ohne Lösungsmittel oder Katalysator durchzuführen.
Es ist wünschenswert, einen leichten Überschuss von Cycloalkandion in der Reaktion zu verwenden; der Überschuss wird leicht während der Abtrennung des Produktes durch Waschen mit wässrigen alkalischen Lösungen, die vorzugsweise Alkalihydroxyd, wie NaOH oder Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat enthalten, Wasser und/oder wässrigen Salzlösungen entfernt.
Die Verfahrensprodukte sind 2-(1'-Tetralylidenäthyl)- 2-alkylcycloalkandione oder nach der Steroidnomenklatur l3-Alkyl-8,14-secogona-1,3,5(10),9-tetraen-14,17dione bzw. die entsprechenden D-Homoverbindungen. Sie sind im allgemeinen niedrigschmelzende Feststoffe oder Harze.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Kondensationsprodukte können cyclodehydratisiert werden, um ein tetracyclisches Keton der Struktur 2 zu ergeben
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welches in den Stellungen 1, 2, 3, 4, 6 und/oder 7 substituiert sein kann.
Die Cyclodehydratisierung kann durch Zusammenbringen der Ausgangsmaterialien bei Reaktionstemperatur in Gegenwart eines Säurekatalysators vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Säurekatalysatoren sind: Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure und Polyphosphorsäure und geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol und Benzol. Säureempfindliche Gruppen, wie eine Tetrahydropyranyloxygruppe werden bei dieser Verfahrensweise hydrolysiert, sofern dies unter wässrigen Bedingungen durchgeführt wird und das gewonnene Produkt die entsprechende Hydroxyverbindung ist. Wo das Ausgangsmaterial eine aktivierende Gruppe in der 6-Stellung, beispielsweise eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe enthält, kann das Cyclisieren sogar bei Zimmertemperatur bewirkt werden.
Die Produkte der dem erfindungsgemässen Verfahren nachfolgenden Cyclodehydratisierung sind als Zwischenverbindungen für die Totalsynthese der Steroide wertvoll, wobei Verfahrensweisen verwendet werden können, wie sie in den schweizerischen Patentschriften Nrn. 398 586, 410 935, 419 110 und 431 516 beschrieben sind.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsius angegeben, wobei die Infrarot-Absorptionsdaten sich auf die Lage der Maxima in cm-1 und die Ultraviolett Absorptionsdaten (UV) sich auf die Lage der Maxima in m,u mit Zahlen in Klammern beziehen, welch letztere die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.
Beispiel 1
58 g 2-Methylcyclopentan-1,3-dion werden unter Rückfluss in 150 ml Methanol in Gegenwart von 200 mg Kaliumbicarbonat 5 Minuten erhitzt.
Dann werden 100 g 6-Methoxy-1 -vinyl-tetralol schnell zugegeben, das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, in 1 Liter gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und dreimal mit je 300 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 5 %igem Natriumhydroxyd, Wasser und Salzlösung gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand, welcher - solange er heiss ist, gummiartig ist, so schnell wie möglich in 600 ml Methanol gelöst (eine geringe Kristallisation macht diesen Schritt gelegentlich beschwerlich). Man erhält 103 g 3-Meth oxy-8, 14-seco-östra-1,3,5(10),9(1 1)-tetra-en-14, 17-dion, Schmelzpunkt 75-78 C, nach Kristallisation.
Beispiel 2
6-Methoxy-1 -vinyl-1 -tetralol (112 g) wurde zu 2-Äthylcyclopentan-1,3-dion (80 g) in Methanol (275 cm3), welches Kaliumhydroxyd (0,3 g) enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang unter Rückfluss gehalten, zu einem kleinen Volumen konzentriert und Äther (400 cm3) und Benzol (400 cm3) zugegeben. Nach Waschen mit verdünntem Natriumhydroxyd, Wasser und Kochsalzlösung ergab die Verdampfung ein Harz, welches aus Methanol auskristallisiert wurde, wobei 13 -Äthyl-3 -methoxy-8, 14-secogona- 1,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion (120 g) erhalten wurde. Die aus Methanol auskristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 65 bis 67";UV: 266 (17 000); (gefunden: 76,75% C, 7,6% H; die Bruttoformel C20H2403 erfordert 76,9% C, 7,7% H).
Beispiel 3
6-Methoxy-1-vinyl-1-tetralol (1,1 g) wurde zu 2-Äthyl cyclopentan-l ,3-dion (0,8 g) in 0,12 %igem methanolischem Kaliumhydroxyd (5 cm3) zugegeben und das Gemisch 16 Stunden lang bei 20 stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann bei 30 unter reduziertem Druck verdampft, der Rückstand in Benzol (25 cm3) aufgenommen und die Lösung mit wässrigem Natriumbicarbonat dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand aus der Verdampfung wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 13-Äthyl 3 -methoxy-8,14-secogona-1,3,5 (10),9 -tetraen-14,17-dion (0,91 g), Schmelzpunkt 64 bis 66".
Beispiel 4
4 g 6-Hydroxy-1-tetralon werden in 10 ml Wasser, das
1,0 g Natriumhydroxyd, 3,1 g Benzylchlorid und 1,0 ml Methanol enthält, gelöst und die Mischung zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zu dem gekühlten Reaktionsgemisch wird Wasser zugegeben und das Produkt mittels einer Mischung von Äther und Benzol abgetrennt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Filtrieren des in Benzol gelösten Rückstandes durch Tonerde, darauffolgendem Eindampfen und Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 3,2 g 6-Benzyloxy1 -tetralon, Schmelzpunkt 96-99" C.
Eine Lösung von 14 g 6-Benzyloxy-1-tetralon in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von Vinylmagnesiumchlorid, die aus 3,0 g Magnesium und 100 ml Vinylchlorid in Tetrahydrofuran hergestellt ist, zugesetzt und die Mischung 11/2 Stunden bei 25 C gerührt, worauf man sie in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid giesst und das Produkt mittels Äther abtrennt. Man erhält 15,45 g 6-Benzyloxy-1-vinyl 1-tetralol als gummiartigen Stoff.
Zu einer gerührten Suspension von 1,24 g 2-Methylcyclopentan-1,3-dion in 15 ml Methanol, die 0,1 g Kaliumhydroxyd enthalten, gibt man 3,09 g 6-Benzyloxy-1-vinyl-1-tetralol in 15 ml Methanol und lässt die Mischung 4 Stunden unter Rückfluss kochen. Man gibt Benzol zu, wäscht die abgekühlte Mischung mit 5 %igem wässrigem Natriumhydroxyd, Wasser und Salzlösung und trocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und es verbleiben 3,11 g 3 Benzyloxy-8,14-seco-östra-1,3,.5(10),9(1 1)-tetraen-14,17- dion als gummiartiger Stoff. Infrarotspektrum 1730, 1610, 1495, Ultraviolettspektrum: 267 (17300).
Beispiel 5
Zu einer gerührten Lösung von 3,47 g 2-Äthylcyclopentan-1,3-dion in 20 ml Methanol, die 0,1 g Kaliumhydroxyd enthalten, gibt man 7,72 g 6-Benzyloxy-1-vinyl-1-tetralol in 20 ml Methanol und erhitzt die Mischung 4 Stunden unter Rückfluss. Dann wird Benzol zugesetzt, die gekühlte Mischung mit 5 %igem wässrigem Natriumhydroxyd, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Man erhält 8,2 g 3-Benzyloxy 13 -äthyl-8, 14-secogona-1,3,5(10),9(1 1) -tetraen-14, 17-dion, Schmelzpunkt 82-84 C. Ultraviolettspektrum: 265 (20400); Infrarotspektrum 1725, 1600, 1490.
Beispiel 6
6-Hydroxy-1-tetralon (4 g) wurde 3 Tage lang bei Zimmertemperatur in einem Gemisch von Dihydropyran (15 cm3) und Tetrahydrofuran (10 cm3), enthaltend 2 Tropfen 10n Salzsäure, gehalten. Die Abtrennung mittels Äther und das Umkristallisieren aus Methanol ergab 6-Tetrahydropyranyloxy-1-tetralon (5,5 g), Schmelzpunkt 91 bis 930; (gefunden: 73,4% C, 7,26% H; die Bruttoformel C15H18O3 erfordert 73,1% C, 7,4% H). Dieses Material (5,5 g) wurde mit Vinylmagnesiumchlorid (aus Magnesium, 1,42 g) in Tetrahydrofuran (20 cm3) 16 Stunden belassen und dann zu einem eiskalten wässrigen Ammoniumchlorid zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert.
Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden eingedampft und ergaben rohes 6-Tetra hydropyranyloxy-1-vinyl-1-tetralol (6,1 g), IR: 3390, 1639, 1673.
Das oben angegebene Material (6,1 g) wurde mit 2-Methylcyclopentan-1,3-dion (3 g) 8 Stunden lang in Methanol (50 cm3), welches Kaliumhydroxyd (0,06 g) enthielt, unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Verdampfen konzentriert, Äther (50 cm3) und Benzol (50 cm3) zugegeben und die Lösung im Wechsel mit 10 %igem wässrigem Natriumhydroxyd, Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Verdampfen ergab 3-Tetrahydropyranyloxy-8,14 seco-östra-1,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion als ein Harz (7,1 g); UV: 270 (10200); IR: 3333, 1724, 1600.
Beispiel 7 a-Tetralon (28 g) in Äther (100 cm3) wurde dem gerührten Vinylmagnesiumchlorid (aus Magnesiummetall, 12 g, Vinylchlorid, 32 g) in Tetrahydrofuran (300 cm3) bei -18" zugegeben, und nach Vervollständigung der Zugabe wurde dem Reaktionsgemisch erlaubt, sich auf Zimmertemperatur zu erwärmen, und es wurde über Nacht unter Rühren stehengelassen. Das Produkt wurde in Eis enthaltendes Ammoniumchlorid gegossen und mit Äther extrahiert. Das Eindampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte ergab 1-Vinyl- 1-tetralol, als ein zähes Öl (30 g); IR: 3400 (Hydroxyl).
Zu diesem Öl (5 g) wurde 2-Äthylcyclopentan-1,3-dion (5 g) und ein Körnchen Kaliumhydroxyd (0,15 g) zugegeben und das Gemisch unter Stickstoff auf 1500 C 2 Stunden lang erhitzt. Dem gekühlten Produkt wurde Methanol, nachfolgend Wasser zugegeben und die Abtrennung mittels Äther ergab 13 -Äthyl-8,14 -secogona-1,3,5(10) ,9 -tetraen-14,17 - dion (5 g) als Harz: UV: 257 (14500); IR: 1765, 1725.
Beispiel 8
2-Äthylcyclohexan-1,3-dion (2 g) wurde mit 6-Methoxy 1 -vinyl-1 -tetralol (3,5 g) in Xylol (5 cm3), welches Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (hergestellt durch Behandeln von einer 60%gen wässrigen Lösung des Chlorids, 0,65 cm3, mit Kaliumhydroxyd, 0,12 g, und azeotropem Entfernen des Wassers mit Xylol) enthielt, bei 135" 30 Minuten lang erhitzt. Äther (20 cm3) wurde der gekühlten Lösung zuge geben, welche dann gründlich mit 10Noigem wässrigem Na- triumhydroxyd, nachfolgend mit Wasser und Salzwasser gewaschen und getrocknet wurde. Das Verdampfen der Lösung ergab ein Harz, welches in Benzol gelöst und über einer Kolonne von aktivierter Fullers Erde (40 g) absorbiert wurde.
Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Hexan ergab nach einem Vorlauf eine Fraktion, welche nach Eindampfen 13-Äthyl -D-homo-3 -methoxy-8,14-seco-östra- 1,3,5(10),9-tetraen-14,17a-dion als Harz (0,65 g) ergab; UV: 268 (16600); IR: 1725, 1695, 1495.
Beispiel 9 Zu 3-Methoxy-8, 14-seco-östra-1,3,5 (1 C) ,9-tetraen- 14,17dion (0,5 g des Produkts von Beispiel 1) in Methanol (15 cm3) bei 40 wurde 10n Salzsäure zugegeben, bis die Lösung trüb wurde. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur abkühlen lassen und nach einer Stunde wurde die Ausfällung abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, ergab sie (j)-3-Methoxyöstra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (0,4 g), Schmelzpunkt 112 bis 115";UV: 313 (34500).
Beispiel 10 3-Methoxy-8,14-seco-östra-1,3,5(10),9-tetraen-14,17- dion (2,1 g, Produkt von Beispiel 1) in Benzol (10 cm3) wurde zu p-Toluolsulfonsäure (aus dem Monohydrat, 2 g) in Benzol (65 cm3) bei Zimmertemperatur zugegeben. Nach 3 Stunden wurde Äther zugegeben und die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde bei 220 (Badtemperatur)/1 mm destilliert und das Destillat umkristallisiert aus Methanol, ergab (+)-3-Methoxy-östra-1,3,5- (10),8,14-pentaen-17-on (1,24 g), Schmelzpunkt 112 bis 115"; UV: 313 (35000).
Beispiel 11
Zu einer gerührten Lösung von 13-Äthyl-3-methoxy 8, 14-secogona-1,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion (120 g, das Produkt von Beispiel 2) in Äthanol (750 cm3) bei 50 , wurde konzentrierte Salzsäure (50 cm3) während einer Minute zugegeben, wobei die Temperatur auf 56" anstieg. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt und dann warmes Cyclohexan (bei 50 , 1 Liter) zugegeben, nachfolgend Wasser (350 cm3). Nach Abtrennung der Schichten und Extraktion der wässrigen Schicht mit Cyclohexan (400 cm3) wurden die vereinten Cyclohexanlösungen mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen ergab ein Harz, welches mit Äthanol, das ein wenig Cyclohexan enthielt, umkristallisiert wurde, und ergab (+)- 13-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (81 g), Schmelzpunkt 60 bis 66 , verbessert durch ein weiteres Umkristallisieren auf 68 bis 70".
Beispiel 12
Zu 3-Benzyloxy-8, 14-seco-östra-l ,3,5( 10),9-tetraen-14, 17-dion (1 g, das Produkt von Beispiel 4) in Äthanol (10 cm3), bei 60 wurde konzentrierte Salzsäure (1 cm3), nachfolgend nach 4 Minuten Wasser (10 cm3) zugegeben und das Produkt mittels Cyclohexan abgetrennt und aus Cyclohexan umkristallisiert als 3-Benzyloxy-östra-1,3,5(10),8,14pentaen-17-on (0,42 g), Schmelzpunkt 131 bis 133".
Beispiel 13
Zu 3-Benzyloxy-13-äthyl-8,14-secogona-1,3,5(10),9- tetraen-14,17-dion (0,8 g des Produkts von Beispiel 5) in Äthanol (10 cm3) bei 600 wurde konzentrierte Salzsäure (1 cm3) zugegeben. Nach 4 Minuten wurde Wasser (10 cm3) zugegeben und das Produkt mittels Cyclohexan isoliert. Umkristallisieren mit Äthanol ergab (+)-3-Benzyloxy-13-äthyl gona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (0,37 g), Schmelzpunkt 131 bis 1340 IR: 1735, 1600, 1505: (gefunden 84,4% C, 7,1% H; die Bruttoformel C26H2602 erfordert 84,3% C, 7,1% H).
Beispiel 14 3 -Tetrahydropyranyloxy-8,14-seco-östra-1,3,5(10),9- tetraen-14,17-dion (7,1 g des Produkts von Beispiel 6) wurde mit Methanol (20 cm3), welches 10n Salzsäure (2 cm3) enthielt, 5 Minuten lang gerührt. Wasser (3 cm3) wurde zugegeben und das Gemisch auf 0 gekühlt, das Produkt abgefiltert und mit wässrigem Methanol gewaschen, ergab (rr)-3- Hydroxyöstra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (3,4 g), Schmelzpunkt 216 bis 220 , ansteigend auf 222 bis 225 nach Umkristallisation aus Diisopropyläther.
Beispiel 15 13-Äthyl -8, 14-secogona-1,3,5( 10),9-tetraen-14, 17-dion (0,5 g des Produkts von Beispiel 7) wurde in Benzol (25 cm3) mit Polyphosphorsäure (82%ige P2Os, 5 g) bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang geschüttelt. Dann wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten und eingedampften Extrakte ergaben (+)-1 3ss-Äthylgona-1,3,5(10),8, 14-pentaen-17-on (5 g) als ein Harz; UV: 307 (12100) abgeflachte Flanken bei 295 und 321; IR: 1740 (Carbonyl).
Beispiel 16
13 -Äthyl-D-homo-3 -methoxy-8,13 -secogona-1,3,5(10)9-tetraen-14,17a-dion (0,60 g des Produkts von Beispiel 8) wurde mit Methanol (8 cm3), welches konzentrierte Salzsäure (1 cm3) und Tetrahydrofuran (2 cm3) enthielt, bei 5 10 Minuten lang erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mittels Äther als Harz abgetrennt. Dieses wurde in Benzol aufgenommen und über Aluminiumoxyd filtriert. Das Waschen mit Benzol ergab nach einem Vorlauf eine Fraktion, welche nach Verdampfen kristallisierte und aus Äthanol umkristallisiert wurde und welche ergab (+) -13ss -Äthyl-D-homo-3 -methoxygona 1,3,5(10),8,14-pentaen-17a-on (0,084 g), Schmelzpunkt 89 bis 910.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung 8,14-Seco-steroiden der Struktur
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worin R1 eine Alkylgruppe, Q eine Methylen- oder Äthylengruppe und X eine gegebenenfalls substituierte 1 -Tetralyl- idengruppe bedeuten, wobei Rl wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist, sofern Q eine Äthylengruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls kernsubstituiertes 1 -Vinyl-1 -hydroxy-tetralin mit dem entsprechenden 2-Alkylcycloalkan-1,3-dion kondensiert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart eines Alkali metallhydroxyd-Katalysators bewirkt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das 1-Vinyl-1-hydroxytetralin als alleinigen Substituenten eine S-Alkoxy- oder 6-Hydroxygruppe enthält.
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The invention relates to a process for the production of steroid intermediates which have the steroid rings A, B and D and the formula
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wherein Rl is an alkyl group, Q is a methylene or ethylene group and X is an optionally substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene (that is a 1-tetralylidene) group, R1 has at least 2 carbon atoms if Q is an ethylene group is, in which a 1-vinyl-1-hydroxy-tetralin is condensed with the corresponding 2-alkyl-cycloalkane 1,3-dione.
The group R1 is an alkyl group which preferably has fewer than 20 carbon atoms, especially a methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl group or another n-alkyl group. Where R1 is an alkyl group of more than one carbon atom, the products are useful in the preparation of steroids which are homologated alkyl substituted on the 18 carbon atom. Where Q is a methylene group, the products contain the D-cyclopentane ring of a natural steroid and where Q is an ethylene group, the products are starting materials for 18-alkyl-substituted D-homo-steroids. The 1-tetralidene group can be substituted in the 3,4,5,6,7- or 8-positions.
Thus the 1-tetralylidene group can be substituted in the 3- and 4-positions by n alkyl groups of up to 4 carbon atoms, especially methyl and ethyl groups. The 1-tetralylidene group is preferably only substituted in the 6-position (the 3-position in the steroid structure) in the aromatic nucleus by an alkoxy or hydroxyl group. Suitable alkoxy groups include methoxy, ethoxy and propyloxy groups and such substituted alkoxy groups as benzyloxy and tetrahydropyranyloxy groups as well as other alkoxy groups containing up to 20 carbon atoms.
The 1-vinyl-1-hydroxy-tetralins used as starting materials are conventionally prepared by reacting the appropriate α-tetralone with vinyl magnesium chloride. The condensation reaction with the 2-alkylcycloalkane-1,3-dione can be carried out by bringing the reactants together in the presence of a basic catalyst, especially an alkali metal hydroxide or carbonate, for example sodium hydroxide or a quaternary ammonium hydroxide, for example trimethylbenzylammonium hydroxide in a solvent which is inert towards the reagents, for example Methanol, at a suitable temperature. It has been found that the successful course of this condensation reaction depends in a striking way on whether the dione used has a cyclopentane or cyclohexane core.
The alkylcyclopentanediones react much more readily than the alkylcyclohexanediones, so that while the latter require more severe conditions, the former usually condense even upon standing at room temperature; it is particularly advantageous to use a cyclopentanedione, since consistently higher yields of condensation product can be obtained by applying the most suitable conditions, often over 80% of the calculated value. Preferably, if an alkylcyclopentanedione is used, the reaction is carried out at less than 70% (that is not significantly more than the boiling point of methanol) in order to reduce the tendency to form by-products. In some cases it is possible to carry out the reaction even without a solvent or catalyst.
It is desirable to use a slight excess of the cycloalkanedione in the reaction; the excess is easily removed during the separation of the product by washing with aqueous alkaline solutions, which preferably contain alkali hydroxide such as NaOH or alkali metal carbonate such as sodium carbonate, water and / or aqueous salt solutions.
The products of the process are 2- (1'-Tetralylidenäthyl) -2-alkylcycloalkanediones or, according to the steroid nomenclature, 13-alkyl-8,14-secogona-1,3,5 (10), 9-tetraene-14,17diones or the corresponding D -Homo connections. They are generally low melting solids or resins.
The condensation products obtainable according to the invention can be cyclodehydrated to give a tetracyclic ketone of structure 2
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which can be substituted in positions 1, 2, 3, 4, 6 and / or 7.
The cyclodehydration can be carried out by bringing the starting materials together at the reaction temperature in the presence of an acid catalyst, preferably in a solvent. Suitable acid catalysts are: hydrochloric acid, p-toluenesulphonic acid and polyphosphoric acid and suitable solvents are methanol, ethanol and benzene. Acid-sensitive groups, such as a tetrahydropyranyloxy group, are hydrolyzed in this procedure, provided that this is carried out under aqueous conditions and the product obtained is the corresponding hydroxy compound. Where the starting material contains an activating group at the 6-position, for example a hydroxy or alkoxy group, cyclization can be effected even at room temperature.
The products of the cyclodehydration following the process according to the invention are valuable as intermediate compounds for the total synthesis of steroids, it being possible to use procedures as described in Swiss Patent Nos. 398 586, 410 935, 419 110 and 431 516.
In the following examples, the temperatures are given in Celsius, the infrared absorption data referring to the position of the maxima in cm-1 and the ultraviolet absorption data (UV) referring to the position of the maxima in m, u with numbers in brackets, which the latter indicate the molecular extinction coefficients at these wavelengths.
example 1
58 g of 2-methylcyclopentane-1,3-dione are heated under reflux in 150 ml of methanol in the presence of 200 mg of potassium bicarbonate for 5 minutes.
Then 100 g of 6-methoxy-1-vinyl-tetralol are quickly added, the mixture is heated under reflux for 3 hours, cooled, poured into 1 liter of saturated sodium bicarbonate and extracted three times with 300 ml of ether each time.
The combined ethereal extracts are washed with 5% sodium hydroxide, water and brine and finally dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue, which is gummy as long as it is hot, is dissolved as quickly as possible in 600 ml of methanol (a slight crystallization makes this step difficult at times). 103 g of 3-methoxy-8,14-seco-oestra-1,3,5 (10), 9 (11) -tetra-en-14,17-dione, melting point 75-78 ° C., are obtained after crystallization .
Example 2
6-Methoxy-1-vinyl-1-tetralol (112 g) was added to 2-ethylcyclopentane-1,3-dione (80 g) in methanol (275 cm3) containing potassium hydroxide (0.3 g). The mixture was refluxed for 6 hours, concentrated to a small volume, and ether (400 cm3) and benzene (400 cm3) added. After washing with dilute sodium hydroxide, water and brine, evaporation gave a resin which was crystallized from methanol to give 13-ethyl-3-methoxy-8, 14-secogona-1,3,5 (10), 9-tetraene-14 , 17-dione (120 g) was obtained. The sample crystallized from methanol had a melting point of 65 to 67 "; UV: 266 (17,000); (found: 76.75% C, 7.6% H; the gross formula C20H2403 requires 76.9% C, 7.7 % H).
Example 3
6-Methoxy-1-vinyl-1-tetralol (1.1 g) was added to 2-ethyl cyclopentane-1,3-dione (0.8 g) in 0.12% methanolic potassium hydroxide (5 cm3) and that Mixture left at 20 for 16 hours. The solvent was then evaporated at 30 under reduced pressure, the residue taken up in benzene (25 cm3) and the solution washed with aqueous sodium bicarbonate then with brine and dried. The residue from evaporation was recrystallized from methanol to give 13-ethyl 3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5 (10), 9-tetraene-14,17-dione (0.91 g), melting point 64 to 66 ".
Example 4
4 g of 6-hydroxy-1-tetralone are dissolved in 10 ml of water
1.0 g of sodium hydroxide, 3.1 g of benzyl chloride and 1.0 ml of methanol, dissolved and the mixture heated under reflux for two hours. Water is added to the cooled reaction mixture and the product is separated off by means of a mixture of ether and benzene. After evaporating the solvent and filtering the residue dissolved in benzene through alumina, followed by evaporation and recrystallization from cyclohexane, 3.2 g of 6-benzyloxy1-tetralone, melting point 96-99 "C.
A solution of 14 g of 6-benzyloxy-1-tetralone in 100 ml of tetrahydrofuran is added to a solution of vinyl magnesium chloride, which is prepared from 3.0 g of magnesium and 100 ml of vinyl chloride in tetrahydrofuran, and the mixture is kept at 25 ° C. for 11/2 hours stirred, whereupon it is poured into saturated aqueous ammonium chloride and the product is separated off by means of ether. 15.45 g of 6-benzyloxy-1-vinyl 1-tetralol are obtained as a rubbery substance.
3.09 g of 6-benzyloxy-1-vinyl-1-tetralol in 15 ml of methanol are added to a stirred suspension of 1.24 g of 2-methylcyclopentane-1,3-dione in 15 ml of methanol containing 0.1 g of potassium hydroxide ml of methanol and reflux the mixture for 4 hours. Benzene is added, the cooled mixture is washed with 5% aqueous sodium hydroxide, water and brine and dried. The solvent is evaporated off under reduced pressure and 3.11 g of 3-benzyloxy-8,14-seco-oestra-1,3, 5 (10), 9 (11) -tetraen-14,17-dione remain as gummy Material. Infrared spectrum 1730, 1610, 1495, ultraviolet spectrum: 267 (17300).
Example 5
To a stirred solution of 3.47 g of 2-ethylcyclopentane-1,3-dione in 20 ml of methanol containing 0.1 g of potassium hydroxide, 7.72 g of 6-benzyloxy-1-vinyl-1-tetralol in 20 ml of methanol and the mixture is refluxed for 4 hours. Benzene is then added, the cooled mixture washed with 5% aqueous sodium hydroxide, water and brine and dried. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is crystallized from methanol. 8.2 g of 3-benzyloxy-13-ethyl-8, 14-secogona-1,3,5 (10), 9 (11) -tetraen-14, 17-dione, melting point 82-84 C. are obtained. Ultraviolet spectrum: 265 (20400); Infrared spectrum 1725, 1600, 1490.
Example 6
6-Hydroxy-1-tetralone (4 g) was kept in a mixture of dihydropyran (15 cm 3) and tetrahydrofuran (10 cm 3) containing 2 drops of 10N hydrochloric acid at room temperature for 3 days. Separation by means of ether and recrystallization from methanol gave 6-tetrahydropyranyloxy-1-tetralone (5.5 g), melting point 91 to 930; (found: 73.4% C, 7.26% H; the gross formula C15H18O3 requires 73.1% C, 7.4% H). This material (5.5 g) was left with vinyl magnesium chloride (from magnesium, 1.42 g) in tetrahydrofuran (20 cm3) for 16 hours and then added to an ice-cold aqueous ammonium chloride and the mixture extracted with ether.
The washed and dried extracts were evaporated to give crude 6-tetrahydropyranyloxy-1-vinyl-1-tetralol (6.1 g), IR: 3390, 1639, 1673.
The above material (6.1 g) was refluxed with 2-methylcyclopentane-1,3-dione (3 g) in methanol (50 cm3) containing potassium hydroxide (0.06 g) for 8 hours. The reaction mixture was then concentrated by evaporation, ether (50 cm3) and benzene (50 cm3) added and the solution washed alternately with 10% aqueous sodium hydroxide, water and brine. Evaporation gave 3-tetrahydropyranyloxy-8.14 seco-estra-1,3,5 (10), 9-tetraene-14,17-dione as a resin (7.1 g); UV: 270 (10200); IR: 3333, 1724, 1600.
Example 7 α-Tetralone (28 g) in ether (100 cm3) was added to the stirred vinyl magnesium chloride (from magnesium metal, 12 g, vinyl chloride, 32 g) in tetrahydrofuran (300 cm3) at -18 ", and upon completion of the addition, the The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and allowed to stir overnight. The product was poured into ice-containing ammonium chloride and extracted with ether. Evaporation of the washed and dried extracts gave 1-vinyl-1-tetralol, as a viscous Oil (30g); IR: 3400 (hydroxyl).
To this oil (5 g) were added 2-ethylcyclopentane-1,3-dione (5 g) and a grain of potassium hydroxide (0.15 g) and the mixture was heated under nitrogen at 1500 ° C. for 2 hours. Methanol was added to the cooled product, followed by water and the separation by means of ether gave 13 -ethyl-8,14-secogona-1,3,5 (10), 9-tetraene-14,17-dione (5 g) as resin: UV: 257 (14500); IR: 1765, 1725.
Example 8
2-Ethylcyclohexane-1,3-dione (2 g) was treated with 6-methoxy 1-vinyl-1-tetralol (3.5 g) in xylene (5 cm3), which was benzyltrimethylammonium hydroxide (prepared by treating a 60% aqueous Solution of the chloride, 0.65 cm3, with potassium hydroxide, 0.12 g, and azeotropic removal of the water with xylene), heated at 135 "for 30 minutes. Ether (20 cm3) was added to the cooled solution, which was then thoroughly added Washed with 10N aqueous sodium hydroxide followed by water and brine, and dried, evaporation of the solution gave a resin which was dissolved in benzene and absorbed over a column of activated Fuller's earth (40 g).
Elution with a mixture of benzene and hexane gave, after a forerun, a fraction which, after evaporation, was 13-ethyl-D-homo-3-methoxy-8,14-seco-oestra-1,3,5 (10), 9-tetraene Gave -14,17a-dione as a resin (0.65 g); UV: 268 (16600); IR: 1725, 1695, 1495.
Example 9 To 3-methoxy-8,14-seco-estra-1,3,5 (1 C), 9-tetraen-14,17dione (0.5 g of the product of Example 1) in methanol (15 cm3) 40 N hydrochloric acid was added until the solution became cloudy. The mixture was allowed to cool at room temperature and after one hour the precipitate was filtered off and recrystallized from methanol to give (j) -3-methoxyöstra-1,3,5 (10), 8,14-pentaen-17-one (0 , 4 g), melting point 112 to 115 "; UV: 313 (34500).
Example 10 3-Methoxy-8,14-seco-estra-1,3,5 (10), 9-tetraene-14,17-dione (2.1 g, product of Example 1) in benzene (10 cm3) to p-toluenesulfonic acid (from the monohydrate, 2 g) in benzene (65 cm3) added at room temperature. After 3 hours, ether was added and the solution was washed with water and dried. The product was distilled at 220 (bath temperature) / 1 mm and the distillate was recrystallized from methanol, gave (+) - 3-methoxy-oestra-1,3,5- (10), 8,14-pentaen-17-one ( 1.24 g), melting point 112 to 115 "; UV: 313 (35,000).
Example 11
To a stirred solution of 13-ethyl-3-methoxy 8, 14-secogona-1,3,5 (10), 9-tetraene-14,17-dione (120 g, the product of Example 2) in ethanol (750 cm3) at 50, concentrated hydrochloric acid (50 cm3) was added over a minute, the temperature rising to 56 ". The mixture was stirred for 5 minutes and then warm cyclohexane (at 50, 1 liter) was added, followed by water (350 cm3 After separating the layers and extracting the aqueous layer with cyclohexane (400 cm3), the combined cyclohexane solutions were washed with water and dried.
Removal of the solvent by evaporation gave a resin which was recrystallized with ethanol containing a little cyclohexane to give (+) - 13-ethyl-3-methoxygona-1,3,5 (10), 8,14- pentaen-17-one (81 g), melting point 60 to 66, improved to 68 to 70 "by further recrystallization.
Example 12
To 3-benzyloxy-8, 14-seco-oestra-1,3,5 (10), 9-tetraene-14, 17-dione (1 g, the product of Example 4) in ethanol (10 cm3), at 60 concentrated hydrochloric acid (1 cm3), then after 4 minutes water (10 cm3) was added and the product was separated off by means of cyclohexane and recrystallized from cyclohexane as 3-benzyloxy-oestra-1,3,5 (10), 8,14pentaene-17- on (0.42 g), melting point 131 to 133 ".
Example 13
To 3-benzyloxy-13-ethyl-8,14-secogona-1,3,5 (10), 9-tetraen-14,17-dione (0.8 g of the product from Example 5) in ethanol (10 cm3) at 600, concentrated hydrochloric acid (1 cm3) was added. After 4 minutes, water (10 cm3) was added and the product was isolated using cyclohexane. Recrystallization with ethanol gave (+) - 3-benzyloxy-13-ethyl gona-1,3,5 (10), 8,14-pentaen-17-one (0.37 g), melting point 131 to 1340 IR: 1735, 1600, 1505: (found 84.4% C, 7.1% H; gross formula C26H2602 requires 84.3% C, 7.1% H).
Example 14 3 -Tetrahydropyranyloxy-8,14-seco-oestra-1,3,5 (10), 9-tetraene-14,17-dione (7.1 g of the product from Example 6) was mixed with methanol (20 cm3) containing 10N hydrochloric acid (2 cm3) was stirred for 5 minutes. Water (3 cm3) was added and the mixture was cooled to 0, the product filtered off and washed with aqueous methanol, gave (rr) -3-hydroxyestr-1,3,5 (10), 8,14-pentaen-17-one (3.4 g), melting point 216 to 220, increasing to 222 to 225 after recrystallization from diisopropyl ether.
Example 15 13-Ethyl -8, 14-secogona-1,3,5 (10), 9-tetraene-14, 17-dione (0.5 g of the product of Example 7) was dissolved in benzene (25 cm3) with polyphosphoric acid (82% P2Os, 5 g) shaken at room temperature for 30 minutes. Then water was added and the mixture extracted with ether. The washed and dried and evaporated extracts gave (+) - 13ss-ethylgona-1,3,5 (10), 8,14-pentaen-17-one (5 g) as a resin; UV: 307 (12100) flattened edges at 295 and 321; IR: 1740 (carbonyl).
Example 16
13-Ethyl-D-homo-3-methoxy-8,13 -secogona-1,3,5 (10) 9-tetraene-14,17a-dione (0.60 g of the product of Example 8) was treated with methanol ( 8 cm3), which contained concentrated hydrochloric acid (1 cm3) and tetrahydrofuran (2 cm3), heated at 5 for 10 minutes. The cooled solution was diluted with water and the product separated off as a resin using ether. This was taken up in benzene and filtered through aluminum oxide. Washing with benzene gave, after a forerun, a fraction which crystallized after evaporation and was recrystallized from ethanol and which gave (+) -13ss -ethyl-D-homo-3-methoxygona 1,3,5 (10), 8.14 -pentaen-17a-one (0.084 g), m.p. 89-910.
PATENT CLAIM 1
Process for making 8,14 seco-steroids of structure
EMI3.1
where R1 is an alkyl group, Q is a methylene or ethylene group and X is an optionally substituted 1-tetralylidene group, where Rl has at least 2 carbon atoms if Q is an ethylene group, characterized in that an optionally ring-substituted 1-vinyl-1 - hydroxy-tetralin condensed with the corresponding 2-alkylcycloalkane-1,3-dione.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the condensation is effected in the presence of an alkali metal hydroxide catalyst.
2. The method according to claim I, characterized in that the 1-vinyl-1-hydroxytetralin contains an S-alkoxy or 6-hydroxyl group as the sole substituent.
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