CH565766A5

CH565766A5 - Tetrahydroisoquinoline derivs - smooth muscle relaxants

Info

Publication number: CH565766A5
Application number: CH1913171A
Authority: CH
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1970-12-29
Filing date: 1971-12-29
Publication date: 1975-08-29
Also published as: JPS4811717B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l,2,3.4-Tetrahydroisochinoline, welche eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur besitzen. Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline entsprechen der allgemeinen Formel:
EMI1.1
in der bedeuten: R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl-Rest.

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
R3 einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-. Hydroxy-. Amino-, Nitro-, Halogen(niedrig)alkyl-Reste und Halogenatome.

Unter den hier verwendeten Ausdrücken Niedrigalkyl Gruppen und Niedrigalkoxy-Gruppen sind, wenn nichts anderes angegeben ist, Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Ein geeigneter Niedrigalkyl-Rest in der oben angegebenen Formel ist beispielweise ein Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. z.B. ein Methyl-. Äthyl-. Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-. t-Butyl-, Pentyl- und Hexylrest, vorzugsweise ein Alkyl Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. insbesondere ein Alkyl-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Ein geeigneter Niedrigalkoxy-Rest in der obigen Formel ist z.B. ein Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein Methoxy-. Äthoxy-. Propoxy-, Butoxy-, Isopropoxy-, Isobutoxy-. t-Butoxy-. Pentoxy-, Isopentoxy- oder Hexyloxyrest, vorzugsweise ein Alkoxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Alkoxy-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Ein geeigneter Halogen(niedrig)alkyl-Rest in der obigen Formel ist z.B. ein Halogenalkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein Chlormethyl-, Fluoräthyl-, Chlorpropyl-, Brompropyl-, Jodbutyl-, Chlorpentyl-, Bromchloräthyl-, Dichlormethyl-, Dichloräthyl-, Difluormethyl-, Dichlorpropyl-, Trichlormethyl-, Tribrommethyl-, Trifluormethyl-, Trichloräthyloder Tribromäthyl-Rest, vorzugsweise ein Halogenalkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Halogenalkyl-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Der in der obigen Formel verwendete Ausdruck Halogenatom umfasst ein Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatom.

Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur, insbesondere auf die glatten Vasculär- und Viszeralmuskeln auf. Dementsprechend haben sie eine vasodilatorische, intestinal-kontraktions-inhibierende und blasen-kontraktions-inhibierende Wirkung, weisen jedoch keine bronchien-dilatorische Wirkung auf und sind geeignet als vasodilatorische, intestinal-kontraktions-inhibierende und blasen-kontraktions-inhibierende Mittel.

Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren besteht darin.

dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.2
in der Rl und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz davon mit einer Aldehydverbindung der
Formel: R3-X-CH2CHO (III) in der R3 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat davon umsetzt.

Das Verfahren kann durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
EMI1.3

Die durch die obige Reaktionsgleichung dargestellte Umsetzung kann durchgeführt werden durch Versetzen der Verbindung II oder eines Salzes davon mit der Aldehydverbindung III oder mit einem Acetal. Hemiacetal oder Hydrat davon. Unter den Ausgangsverbindungen II kann beispeilsweise das 442-Aminoäthyl)brenzkatechin nach dem in Chemical Abstracts . Band 45. Spalte 1971d (1951), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. und die anderen Ausgangsverbindungen können ebenfalls nach ähnlichen Verfahren oder anderen bekannten Verfahren hergestellt werden. Die erfindungsgemässe Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, z.B.

Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure. Propionsäure, Pikrinsäure oder dgl., gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Benzol, Chloroform. Dioxan oder einem anderen, bei der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, durchgeführt werden. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keinerlei Beschränkung. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt.

In den nachfolgend beschriebenen Tests werden die relaxierenden Wirkungen bzw. Aktivitäten von typischen Verbindungen der Formel I auf die glatte Muskulatur erläutert, wobei es sich bei den einzelnen aktiven Bestandteilen um die nachfolgend numerierten Verbindungen handelt: Verhindutiy 1: I -(p-Hydroxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 2:
1 -(m-Hydroxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 3:
1 -(o-Hydroxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 4: i-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 5:
1 -(p-Methoxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- ,2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 6: 1 -(p-Chlorphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-i 2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 7:
1 -(p-Fluorphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 8:
1 -(3,4-Dichlorphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-i ,2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 9:
1 -(m-Trifluormethylphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 10:
1 -(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 11:
1 -(p-Nitrophenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 12:
1 -(p-Aminophenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 13:
1 -(m-Chlorphenoxy)rnethyl-6,7-dihydroxy 1,2,3,4tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 14:
1 -(p-Hydroxyphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 15:
1 -(p-Methoxyphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 16:
1 -(p-Chlorphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4 tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 17: 1-(o-Chlorphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 18:
1 -(p-Fluorphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy 1,2, 3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Verbindung 19:
1 -(o-Fluorphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy 1,2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Test 1: Intestinalmotilität bei Hunden
Verfahren: Bastardhunde mit einem Gewicht von 8 bis 16 kg, denen 24 Stunden lang kein Futter und kein Wasser gegeben worden war, wurden mit einer Kombination von Urethan (1,5 g/kg) und Morphin (15 mg/kg) anästhesiert. An dem Jejunum des Hundes wurde ein Ballon befestigt, auf einen Druck von 10 cm H2O komprimiert und mit einem Spannungsmessgerät verbunden. Die Änderungen der Motilität wurden hauptsächlich in Form der Amplitude aufgezeichnet, wobei jedoch der Anzahl der Bewegungen Rechnung getragen wurde. Das Änderungsmaximum aller Messungen diente zur Berechnung der Dosis der 50%igen Inhibierung (ED50-Wert). Die für eine 80%ige Erholung erforderliche Zeit wurde als Wirkungsdauer angesehen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Verbindung EDso (y) Wirkungsdauer (Minuten)
1 18 8
2 4,5 5
3 68 15
4 30 6
5 60 20
6 14 80
7 8 18
8 10 25
9 9 ' 20
10 15 8
11 85 15
12 25 10
13 7,5 18
14 29 12
15 28 10
16 4 15
17 3,2 15
18 1,5 18
19 8 10
Test 2: Durchflussmenge des Blutes in den inneren Carotis- und
Femoralarterien
Verfahren: Bastardhunde mit einem Gewicht von 8 bis 15 kg wurden mit Pentobarbitalnatrium (35 mg/kg) anästhesiert. Die linke innere Carotisarterie und die rechte Femoralarterie wurden mit Sonden eines elektromagnetischen Strömungsmessgerätes versehen und die linke Femoralarterie wurde an ein Spannungsmessgerät angeschlossen, um den systemischen Blutdruck zu messen. Die Herzgeschwindigkeit (Herzfrequenz) wurde mit einem an einen Elektrokardiographen angeschlossenen Tachometer gemessen.

Die Blutdurchflussmenge, der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden mit einem Polygraphen gleichzeitig aufgezeichnet. Die Testverbindung wurde intravenös verabreicht, wenn ein konstanter Wert bei jedem der untersuchten Parameter beobachtet wurde. Die Änderungen (in %) nach der Verabreichung der Testverbindung wurden errechnet. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Verbindung
Test Konzentration (log) 6 1 4 18 Blutdruchflussmenge in der inneren Carotisarterie 4 - - - +17
16 - - - +16
64 +46 +16 16
1000 +39 +93 +44 Blutdurchflussmenge in der Femoralarterie 4 - - - +65 16 ¯¯ ¯¯ +62
64 +61 +31 -
1000 +68 +129 -48 Herzfrequenz 4 + 6 +6
16 ¯¯ ¯¯ +21
64 +11 -1-/+2 -
1000 + 14 +18 +13 Blutdruck 4 - - - -2-1-12
16 - - - +4-/-12
64 -11 -3-/+1 -
1000 + 5 -12 -6-1+4
Test 3: Akute Toxizität
Verfahren:

Die Testverbindung wurde intravenös oder oral an Gruppen von männlichen Mäusen vom ICR-JCL-Stamm, die ein Gewicht von 25 bis 35 g hatten, und wobei jede Gruppe aus
10 Tieren bestand, verabreicht. 7 Tage nach der Verabreichung wurden die toten Tiere gezählt und nach der Probit-Methode wurde die LD50 errechnet.

LD50
Verbindung i.v. (mg/kg) p.o. (g/kg)
84 > 2,8
4 216 > 2,8
6 175 0,99
16 139 > 2,8
18 148 1,47
Isoprenalin 97 > 1,4
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1:
Eine Lösung von 0,42 g 4-(2-Aminoäthyl)brenzkatechinhydro- bromid und 0,3 g 2-(p-Methoxyphenoxy)-1,1-äthandiol in 20 ml trockenem Benzol wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt.

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand wurde aus einer Äthanol/Äther-Lösungsmittelmischung umkristallisiert unter Bildung von 0,5 g farblosen Kristallen von 1-(p-Methoxyphenoxy) methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydro- bromid, F. 240-243 C.

Beispiel 2:
Eine Lösung von 0,42 g 4-(2-Aminoäthyl)brenzkatechinhydro- chlorid und 0,35 g 2-(p-Chlorphenoxy)acetaldehyd in 20 ml trockenem Äthanol wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt.

Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, und man erhielt 0,65 g Kristalle von lip-Chlor- phenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- hydrochlorid, F. 227 C.

Beispiel 3:
Auf ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 1 oder 2 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
EMI3.1
Verbindung R1 R2 R3 X Physikalische Eigenschaften (Salz)
H H H p-Chlorphenyl S F. 200-203 C (HCI)
2 H H 3,4,5-Trimethoxyphenyl O F. 231-232 und 255-257 C (HCI)
3 H H 2,6-Dimethoxyphenyl O F. 199-201,5 C (HCI)
4 H H m-Chlorphenyl 0 F. 244-245 C (HCI)
5 H H 2-Chlor-4-methoxyphenyl O F. 215-219 C (HCI)
6 H H 3,4-Dichlorphenyl O F.

99 C (HCI)
7 H H p-Fluorphenyl 0 F. 93-95"C (HCI)
8 H H m-Trifluormethylphenyl 0 F. 233-235 C (HCl)
9 H H o-Chlorphenyl S F. 249-251 C (HCI) 10 H H p-Methoxyphenyl S F. 161-162 C (HCI) 11 H H p-Fluorphenyl S F. 104-107 C (HCI) Verbindung Rt R2 R3 X Physikalische Eigenschaften (Salz) 12 H H o-Fluorphenyl S F. 193-195 C (HCI) 13 H H p-Hydroxyphenyl S amorphe Form (HCl) 14 H H o-Hydroxyphenyl 0 F. 239-241 C (HCI) 15 H H m-Hydroxyphenyl 0 F. 252-254 C (HCI) 16 H H p-Hydroxyphenyl 0 F.

262 C (HCl) 17 CH3 H p-Hydroxyphenyl 0 F.156"C (HCl) 18 H H p-Nitrophenyl 0 F. 238-240OC (HCI) 19 H H p-Aminophenyl 0 F. 287-288 C (HCI) 20 H CH3 p-Hydroxyphenyl 0 F. 231-232 C (HCI) 21 H CH3 2-Chlor-4-methoxyphenyl 0 amorphe Form (HCI) 22 H H 3,4-Dimethoxyphenyl O F. 229-231 C (HCI) 23 H H p-Propoxyphenyl 0 F. 106-110 C (HCl)
Wegen ihrer bereits oben genannten Eigenschaften (Aktivitäten) sind die neuen l,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze brauchbare Relaxiermittel für die glatte Muskulatur und insbesondere für glatte Vasculärund Viszeralmuskeln.

Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können nach den üblichen Methoden, den üblichen Typen von Dosierungseinheiten oder mit üblichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden zur Erzielung der relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur (glatte Muskeln) von Säugetieren.

Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, in denen sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten sind. Die orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, wie z.B. in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen ist besonders vorteilhaft.

Wenn sie zu Tabletten verarbeitet werden, können die üblichen Bindemittel und Desintegriermittel, wie sie bei therapeutischen Dosierungseinheiten verwendet werden, eingesetzt werden.

Beispiele für geeignete Bindemittel sind Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat und Talk. Beispiele für geeignete Desintegriermittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd und Kartoffelstärke. Wenn sie in Form von Flüssigkeiten verabreicht werden, können die üblichen flüssigen Träger verwendet werden.

Die Einheitsdosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze kann in der Humanmedizin innerhalb breiter Grenzen, beispielsweise von 0,01 bis etwa 100 mg, variieren. Die obere Grenze ist nur durch den Grad des gewünschten Effektes und durch wirschaftliche Erwägungen beschränkt. Für die orale Ver abreichung werden vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg des therapeutischen Mittels pro Dosierungseinheit verwendet.

Tierexperimente haben gezeigt, dass Dosen von etwa 0,1 bis etwa
10 mg, die bei Bedarf täglich drei Mal oral verabreicht werden, eine bevorzugte Tagesdosis darstellen. Natürlich kann die
Dosierung des jeweils verwendeten therapeutischen Mittels stark variieren, z.B. je nach Alter des Patienten und je nach Grad des gewünschten therapeutischen Effektes. Jede Einheitsdosierungs form der neuen therapeutischen Verbindungen kann etwa 0,5 bis etwa 99,5 Gew.-% der neuen therapeutischen Verbindungen, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten, wobei der
Rest aus üblichen pharmazeutischen Trägern besteht. Unter den hier verwendeten Ausdruck pharmazeutische Träger fallen auch nicht-therapeutische Materialien, die üblicherweise in
Einheitsdosen verwendet werden, dazu gehören z.B. Füllstoffe,
Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegriermittel und Lösungsmittel.

Natürlich ist es auch möglich, die neuen therapeutischen Verbindungen in Form der reinen Verbindungen ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen. Es ist auch möglich, die neuen 1 ,2,3,4-Tetrahydro- isochinoline der Formel I und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze in Form eines Gemisches mit anderen Mitteln, die als Relaxiermittel für glatte Muskeln und insbesondere für glatte Vasculär- und Viszeralmuskeln verwendet werden, zu verabreichen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 1,2,3s4-Tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel: EMI4.1 in der bedeuten: Rl und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R3 einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Halogen(niedrig)alkyl-Reste und Halogenatome, sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI4.2 in der Rl und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz davon mit einer Aldehydverbindung der Formel: R,-X-CH2CHO (III) in der R3 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat davon umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure oder Pikrinsäure, durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein als freie Base erhaltenes Verfahrensprodukt durch Umsetzung mit einer Säure in das entsprechendes Salz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein als Salz erhaltenes Verfahrensprodukt durch Umsetzung mit einer Base in die entsprechende freie Base überführt.