Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Thienodiazepinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R1 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder die Cycloalkylmethylgruppe ist oder den Rest
EMI1.2
oder -(CH2)n-O-RE bedeutet, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und RA, RB, Rc RD und RE Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und X ein Halogenatom, die Nitro- oder Cyangruppe oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest bedeuten, sowie ihren Säureadditionssalzen.
Das Verfahren zur Herstellung der 1,4-Thienodiazepine der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminoacetoamido3-benzoylthiophen der allgemeinen Formel:
EMI1.3
in der Rl, R2, R3 und X die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein Salz dieser Verbindung der Cyclisierung unterwirft.
Beispiele für niedere Alkylreste sind Cl-Alkylreste, z. B.
die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. -Butyl- oder tert.-Butylgruppe. Spezielle Beispiele für Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe.
Die Bezeichnung Halogenatome umfasst Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome.
Beispiele für Säureadditionssalze der 1,4-Thienodiazepine der allgemeinen Formel I sind die Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure oder Milchsäure.
Die Cyclisierung des 2-Aminoacetamido-3-benzoylthio- phens der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Isopropanol oder n-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Nitrobenzol, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. Für die Cyclisierung geeignete Salze sind z. B. Salze mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder mit Schwefelsäure.
Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, insbesondere bei Temperaturen im Bereich von 50 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen.
Wird die Cyclisierungsreaktion lösungsmittelfrei durchgeführt, so werden vorzugsweise Reaktionstemperaturen oberhalb des Schmelzpunkts der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet.
Die als Ausgangsverbindung venvendeten 2-Aminoacet amido-3-benzoylthiophene der allgemeinen Formel II oder ihre Salze werden z. B. durch Umsetzung eines 2-Amino-3benzoylthiophens der allgemeinen Formel:
EMI1.4
in der R1, R2, R3 und X die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem a-Halogenacylhalogenid, wie Bromacetylbromid, hergestellt. Hierbei erhält man ein 2-Halogenacetamido 3 -benzoylthiophen der allgemeinen Formel:
EMI1.5
in der Rl, R2, R3 und X die vorgenannte Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel V wird anschliessend mit Ammoniak in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt.
Nach dem vorgenannten Verfahren werden folgende 1,4 Thienodiazepine erhalten: 5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, F. 2490C (Zers.), 5- (o-Fluorphenyl) -7-chlor- 1,3 -dihydro-2H-thieno- [2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, F. 2460C (Zers.), 5 -(o-Fluorphenyl)-6-methyl- 1,3 -dihydro-2H-thieno- [2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, 5-(o-Fluorphenyl)-7-brom- 1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, 5-(o-Fluorphenyl)-6-äthyl- 1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, 5-(o-Bromphenyl)- 1,3 -dihydro-2H-thieno-[2,3-e]- 1,4-diazepin-2-on, 5 -(o-Jodphenyl)-1,3 -dihydro -2H-thieno-[2,3 -e]- 1,4-diazepin-2-on, 5-(p-Chlorphenyl)- 1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3 -e]- 1,4-diazepin-2-on,
5-(o-Nitrophenyl)-1 ,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]- 1,4-diazepin-2-on, 5-(o-Methylphenyl)-l ,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]- 1,4-diazepin-2-on, 5-(o-Cyanphenyl)- 1 ,3-dihydro-2H-thieno-[2,3 -3]- 1,4-diazepin-2-on und 5-(o-Methoxyphenyl)- 1,3 -dihydro-2H-thieno-[2,3-e]- 1,4-diazepin-2-on.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rl kein Wasserstoffatom bedeutet, d.h., Verbindungen der allgemeinen Formel:
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in der R2, R3 und X die vorgenannte Bedeutung haben und R4 die gleiche Bedeutung wie Rl hat, jedoch nicht H ist, können auch nach den Methoden der Alkylierung aus den entspre chenden, am Stickstoffatom nicht-substituierten Verbindunger der allgemeinen Formel I, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
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in der R2, R3 und X die vorgenannte Bedeutung haben, hergestellt werden.
Beispiele für geeignete Alkylierungsmittel sind Alkylhaloge nide der allgemeinen Formel: R4 Halogen in der R4 die vorgenannte Bedeutung hat, Alkylsulfate, wie Dimethylsulfat, oder Alkylkohlenwasserstoffsulfonate, wie p Toluolsulfonsäuremethylester. Die Alkylierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Geeignete Baser sind z. B. Alkalihydride, Alkaliamide oder Alkalialkoholate
Die Reaktion wird vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln, z. B. tertiären Amiden, wie N,N-Dimethylformamid, N,N Dimethylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon, Äthern wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Dimethylsulfoxid, oder Gemischen der vorgenannten Lösungsmittel, bei Temperaturen im Bereich von OoC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorgenommen.
Nach dem vorgenannten Verfahren werden z. B. folgende 1,4-Thienodiazepine erhalten: 1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2Hthieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, F. 101,5-1030, 1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H- thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, F.
92,5-840C, 1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-brom- 1,3 -dihydro-2H- thieno-[2,3-e]- 1,4-diazpin-2-on, 1-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3 dihydro-2H-thieno- [2 ,3 -e] -1 ,4-diazepin-2-on, 1-Methyl-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro2H-thieno- [2,3-ej- 1 ,4-diazepin-2-on, 1-Methyl-5-(o-nitrophenyl)-7-chlor-1,3-dihydro2H-thieno-[2,3-e]- 1 ,4-diazepin-2-on, 1 -Methyl-5-(o-methoxyphenyl)-7-chlor- 1,3 -dihydro 2H-thieno-[2,3 -e]- 1 ,4-diazepin-2-on, 1 -Methyl-5-(o-cyanphenyl)-7-chlor- 1,3 -dihydro-2H thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, 1-Diäthylaminoäthyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3 dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on,
1-(N-Carbamoylmethyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor 1 ,3-dihydro-2H-thieno- [2,3 -e]- 1 ,4-diazepin-2-on, 1-Hydroxyäthyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1 ,3-dihydro- 2H-thieno-L2,3-e]-l,4-diazepin-2-on, 1-Methoxyäthyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro- 2H-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on oder 1-Methoxymethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1 ,3 -dihydro- 2H-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on.
Die 1,4-Thienodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneimittel, die z. B. als Antikonvulsiva, Sedativa, Relaxantia, Hypnotika oder Tranquillantia verwendet werden und Hexobarbital-potenzierende Wirkung besitzen.
Aus der Tabelle ist die krampfhemmende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ersichtlich, die an Mäusen bei oraler Verabreichung bestimmt wurde.
Tabelle untersuchte Verbindung Antipentylentetrazol
Effekt
EDso (mgíkg)
5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-1 ,3 dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-1,4- diazepin-2-on 1,5 1 -Methyl-5 - (o -chlorphenyl) -7 -chlor-
1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-
1,4-diazepin-2-on 2,4 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-1,3dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-1,4diazepin-2-on 3,3 Chlordiazepoxid (bekannte Verbindung) 6,0
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säu readditionssalze werden vorzugsweise oral verabreicht. Sie können zusammen mit festen oder flüssigen Trägerstoffen oder
Verdünnungsmitteln und sonstigen üblichen Zusatzstoffen und Verarbeitungshilfsmitteln, z. B. zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, wässrigen oder nicht-wässrigen Suspensionen oder Lösungen konfektioniert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 2 g 2-Aminoacetamido-3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen und 30 ml Dimethylsulfoxid wird 7 Stunden bei 95oC gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Extrahieren der Chloroformschicht mit 100 ml 1n wässriger Salzsäure wird die saure Schicht mit wässrigem Ammoniak (28 gewichtsprozentig) neutralisiert und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach derr Kristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man das 5-(o-Fluorphenyl)- 1,3 -dihydro-2H-thieno-[2,3-e]- 1,4-diazepin-2-on vom F. 200,5 bis 2020C, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol farblose Prismen vom F. 201 bis 201,5C ergibt.
Analyse für Cl3HsON2SoFI:
C H N S Berechnet: 59,99 3,49 10,76 12,32 Gefunden: 60,08 3,43 10,67 12,2
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:
Verfahren A
Eine eisgekühlte Suspension von 5,0 g 2-Amino-3 (o-fluorbenzoyl)-thiophen, 1,81 g Pyridin und 250 ml Diäthyl äther wird tropfenweise mit 5,9 g Bromacetylbromid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter KühTen mit 60 ml Wasser versetzt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 2-Bromacetamido-3-(ofluorbenzoyl)-thiophen in Form blassgelber Prismen vom F.
101 bis 102 C.
Verfahren B
Eine Lösung von 4,15 g 2-Bromacetamido-3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen in 108 ml Chloroform wird unter Eiskühlung mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Nach 40stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 60 ml 0,4n wässriger Salzsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und nach dem Neutralisieren mit wässrigem Ammoniak mit Dichlormethan extrahiert.
Beim Eindampfen der Dichlormethanphase unter vermindertem Druck erhält man das kristalline 2-Aminoacetamido3-(o-fluorbenzoyl))-thiophen vom F. 127,5 bis 129 C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 500 mg 2-Aminoacetamido-3-(o-chlorbenzoyl)-thiophen in 7,5 ml Dimethylsulfoxyd wird 14 Stunden bei 95oC gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit 60 ml 1n wässriger Salzsäure extrahiert, die wässrige Schicht wird abgetrennt und nach dem Neutralisieren unter Verwendung von wässrigem Ammoniak mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei erhält man das kristalline 5-(o-Chlorphenyl)-1 ,3-dihydro-2H- thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Prismen vom F. 225 bis 226OC ergibt.
Analyse für Cl3HsN2CllSlO:
C H N Cl S
Berechnet: 56,42 3,28 10,12 12,80 11,59
Gefunden: 56,68 3,23 10,04 12,86 11,46
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:
Verfahren C
Eine eisgekühlte Suspension von 1,0 g 2-Amino-3 (o-chlorbenzoyl)-thiophen, 0,34 g Pyridin und 40 ml Diäthyl äther wird tropfenweise mit 0,95 g Bromacetylbromid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Reumtemperatur gerührt und dann mit 12 ml Wasser versetzt. Die organische
Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natri umsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 2-Brom-acetamido-3-(o-chlorbenzoyl)-thiophen als öligen Rückstand, der beim Kristallisie ren aus Diäthyläther farblose Prismen vom F. 109 bis 110OC ergibt.
Analyse für Cl3HsO2NsSIBrl:
C H N S
Berechnet: 43,54 2,53 3,91 8,94
Gefunden: 43,58 2,56 3,7 8,71
Verfahren D
Eine Lösung von 1,01 g 2-Bromacetamido-3-(o-chIor benzoyl)-thiophen in 26 ml Chloroform wird unter Eiskühlung mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach dem
Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck einge dampft. Nach dem Lösen des Rückstandes in 30 ml Dichlor methan wird die Lösung mit 13 ml 0,4n wässriger Salzsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit gasförmigem Ammo niak neutralisiert und dann mit Dichlormethan extrahiert.
Nach dem Eindampfen der Dichlormethanphase unter ver mindertem Druck erhält man das kristalline 2-Aminoacet amido-3-(o-chlorbenzoyl)-thiophen vom F. 154 bis 156oC.
Analyse für C13HIIN2CIISI:
C H N Cl S I
Berechnet: 52,97 3,76 9,50 12,03 10,88
Gefunden: 52,86 3,72 9,00 12,73 11,01
Beispiel 3
Eine Lösung von 500 mg 5-(o-Fluorphenyl)-1,3-dihydro 2H-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on in 5 ml Dimethyl formamid wird unter Rühren portionsweise mit 82 mg einer
63gewichtsprozentigen Natriumhydrid-Dispersion in
Mineralöl versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird das
Reaktionsgemisch auf 10oC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 309 mg Methyljodid in 1 ml Dimeth ylformamid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Eiswasser eingegossen. Das so erhaltene Gemisch wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Beim Kristallisieren des öligen Rückstands aus Diäthyl äther erhält man das 1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-1,3 dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-1 ,4-diazepin-2-on in Form blassgelber Prismen vom F. 115,6 bis 1160C, die beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Prismen vom F. 115,5 bis 117OC ergeben.
Analyse für C14HllNZCllS101:
C H N S Berechnet: 61,29 4,04 10,21 11,69 Gefunden: 61,37 4,12 10,20 11,67
Beispiel 4
Eine Lösung von 500 g 5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro 'H-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on in 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren portionsweise mit 76 mg einer 63 gewichtsprozentigen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten auf 60OC erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 10 C versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 284 mg Methyljodid in 1 ml Dimethylformamid.
Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Eiswasser eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Toluol extrahiert. Die Toluol schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Kristallisieren des öligen Rückstands aus Diäthyläther erhält man das 1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro- 2H-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on in Form eines blassgelben Pulvers, das nach dem Umkristallisieren aus Diäthyl äther farblose Prismen vom F. 109,5 bis IlloC ergibt.
Analyse für C,4H"N2F,OIS,:
C H N Cl S
Berechnet: 57,83 3,81 9,64 12,19 11,03
Gefunden: 57,68 3,66 9,46 12,00 10,84
The invention relates to a new process for the preparation of 1,4-thienodiazepines of the general formula
EMI1.1
in which R1 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical or the cycloalkylmethyl group or the radical
EMI1.2
or - (CH2) nO-RE denotes, where n is an integer from 1 to 4 and RA, RB, Rc RD and RE represent hydrogen atoms or lower alkyl radicals, R2 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R3 is a hydrogen or halogen atom and X represents a halogen atom, the nitro or cyano group or a lower alkyl or lower alkoxy radical, as well as their acid addition salts.
The process for the preparation of the 1,4-thienodiazepines of the general formula I and their acid addition salts is characterized in that a 2-aminoacetoamido3-benzoylthiophene of the general formula:
EMI1.3
in which Rl, R2, R3 and X have the aforementioned meaning, or subject a salt of this compound to the cyclization.
Examples of lower alkyl radicals are C1-alkyl radicals, e.g. B.
the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. -Butyl or tert-butyl group. Specific examples of cycloalkyl radicals are the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl groups. Specific examples of lower alkoxy radicals are the methoxy, ethoxy or propoxy group.
The term halogen atoms includes chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms.
Examples of acid addition salts of the 1,4-thienodiazepines of the general formula I are the salts with pharmacologically acceptable inorganic or organic acids, such as hydrochloric or hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, camphorsulfonic acid, Ethanesulfonic acid, ascorbic acid or lactic acid.
The cyclization of the 2-aminoacetamido-3-benzoylthiophene of the general formula II is preferably carried out in an inert solvent. Suitable solvents are e.g. B. lower alkanols such as methanol, isopropanol or n-butanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or nitrobenzene, pyridine, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or mixtures of the aforementioned solvents. Suitable salts for the cyclization are, for. B. Salts with hydrochloric or hydrobromic acid or with sulfuric acid.
The cyclization reaction is preferably carried out with heating, in particular at temperatures in the range from 50 ° C. to the boiling point of the solvent used.
If the cyclization reaction is carried out without a solvent, reaction temperatures above the melting point of the compound of general formula II are preferably used.
The used as starting compound 2-aminoacet amido-3-benzoylthiophenes of the general formula II or their salts are z. B. by reacting a 2-amino-3benzoylthiophene of the general formula:
EMI1.4
in which R1, R2, R3 and X have the aforementioned meaning, prepared with an α-haloacyl halide such as bromoacetyl bromide. This gives a 2-haloacetamido 3-benzoylthiophene of the general formula:
EMI1.5
in which Rl, R2, R3 and X have the aforementioned meaning and Y represents a halogen atom.
The compound of the general formula V is then reacted with ammonia in the presence of an organic solvent.
The following 1,4 thienodiazepines are obtained by the aforementioned process: 5- (o-chlorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepine-2- on, F. 2490C (decomp.), 5- (o-Fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one, F. 2460C (dec.), 5 - (o-fluorophenyl) -6-methyl-1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one, 5- (o-fluorophenyl) -7-bromo-1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one, 5- (o-fluorophenyl) -6-ethyl- 1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one, 5- (o-bromophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3 -e] - 1,4-diazepin-2-one, 5 - (o-iodophenyl) -1,3 -dihydro -2H-thieno- [2,3 -e] - 1,4-diazepin-2-one, 5- (p-chlorophenyl) - 1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3 -e] - 1,4-diazepin-2-one,
5- (o-Nitrophenyl) -1, 3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one, 5- (o-methylphenyl) -l, 3-dihydro- 2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one, 5- (o-cyanophenyl) -1, 3-dihydro-2H-thieno- [2,3 -3] -1, 4-diazepin-2-one and 5- (o-methoxyphenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one.
Those compounds of the general formula I in which Rl does not denote a hydrogen atom, i.e. compounds of the general formula:
EMI2.1
in which R2, R3 and X have the aforementioned meaning and R4 has the same meaning as Rl, but is not H, can also by the methods of alkylation from the corre sponding, unsubstituted on the nitrogen atom compounds of general formula I, d. H. Compounds of the general formula:
EMI2.2
in which R2, R3 and X have the aforesaid meaning.
Examples of suitable alkylating agents are alkyl halides of the general formula: R4 halogen in which R4 has the aforementioned meaning, alkyl sulfates, such as dimethyl sulfate, or alkyl hydrocarbon sulfonates, such as methyl p toluenesulfonate. The alkylation is preferably carried out in the presence of a base. Suitable bases are e.g. B. alkali hydrides, alkali amides or alkali alcoholates
The reaction is preferably carried out in inert solvents, e.g. B. tertiary amides such as N, N-dimethylformamide, N, N dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidinone, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, dimethyl sulfoxide, or mixtures of the aforementioned solvents Temperatures in the range from OoC to the boiling point of the solvent are made.
According to the aforementioned method, for. B. obtained the following 1,4-thienodiazepines: 1-methyl-5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2Hthieno- [2,3-e] -1,4-diazepine-2- on, F. 101.5-1030, 1-methyl-5- (o-chlorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepine- 2-on, F.
92.5-840C, 1-methyl-5- (o-fluorophenyl) -7-bromo-1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] - 1,4-diazpin-2-one, 1-Cyclopropylmethyl-5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-thieno- [2, 3 -e] -1, 4-diazepin-2-one, 1-methyl-5- ( o-methylphenyl) -7-chloro-1,3-dihydro2H-thieno- [2,3-ej- 1, 4-diazepin-2-one, 1-methyl-5- (o-nitrophenyl) -7-chloro- 1,3-dihydro2H-thieno- [2,3-e] -1, 4-diazepin-2-one, 1-methyl-5- (o-methoxyphenyl) -7-chloro-1,3-dihydro 2H-thieno - [2,3 -e] -1, 4-diazepin-2-one, 1-methyl-5- (o-cyanophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H thieno- [2,3-e ] -1,4-diazepin-2-one, 1-diethylaminoethyl-5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3 dihydro-2H-thieno [2,3-e] -1,4-diazepine -2-on,
1- (N-Carbamoylmethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro 1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1, 4-diazepin-2-one, 1-hydroxyethyl -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-thieno-L2,3-e] -1, 4-diazepin-2-one, 1-methoxyethyl-5- (o-fluorophenyl ) -7-chloro-1,3-dihydro- 2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one or 1-methoxymethyl-5- (o-fluorophenyl) -7-chloro- 1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one.
The 1,4-thienodiazepines of general formula I and their salts are valuable medicaments which, for. B. be used as anticonvulsants, sedatives, relaxants, hypnotics or tranquillants and have hexobarbital potentiating effects.
The table shows the anticonvulsant effect of the compounds of general formula I, which was determined on mice after oral administration.
Table examined compound antipentylenetetrazole
effect
EDso (mgíkg)
5- (o-Chlorophenyl) -7-chloro-1, 3 dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one 1,5 1 -methyl-5 - (o - chlorophenyl) -7 -chlor-
1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -
1,4-diazepin-2-one 2,4 5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3dihydro-2H-thieno [2,3-e] -1,4diazepin-2-one 3,3 Chlordiazepoxide (known compound) 6.0
The compounds of the general formula I and their acid addition salts are preferably administered orally. They can be used together with solid or liquid carriers or
Diluents and other common additives and processing aids, e.g. B. to tablets, capsules, powders, aqueous or non-aqueous suspensions or solutions.
The examples illustrate the invention.
example 1
A mixture of 2 g of 2-aminoacetamido-3- (o-fluorobenzoyl) thiophene and 30 ml of dimethyl sulfoxide is stirred at 95 ° C. for 7 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into 200 ml of water and extracted with chloroform. After extracting the chloroform layer with 100 ml of 1N aqueous hydrochloric acid, the acidic layer is neutralized with aqueous ammonia (28% by weight) and extracted with chloroform.
The chloroform layer is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. After the residue has crystallized from ethanol, 5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one with a melting point of 200, 5 to 2020C, which after recrystallization from ethanol gives colorless prisms with a temperature of 201 to 201.5C.
Analysis for Cl3HsON2SoFI:
C H N S Calculated: 59.99 3.49 10.76 12.32 Found: 60.08 3.43 10.67 12.2
The starting connections are made as follows:
Procedure A
5.9 g of bromoacetyl bromide are added dropwise to an ice-cold suspension of 5.0 g of 2-amino-3 (o-fluorobenzoyl) thiophene, 1.81 g of pyridine and 250 ml of diethyl ether.
The reaction mixture is stirred for 3.5 hours at room temperature and then 60 ml of water are added while cooling.
The organic layer is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The 2-bromoacetamido-3- (ofluorobenzoyl) -thiophene is obtained in the form of pale yellow prisms from F.
101 to 102 C.
Procedure B
A solution of 4.15 g of 2-bromoacetamido-3- (o-fluorobenzoyl) thiophene in 108 ml of chloroform is saturated with gaseous ammonia while cooling with ice. After stirring for 40 hours at room temperature, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in dichloromethane and extracted with 60 ml of 0.4N aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer is separated and, after neutralizing with aqueous ammonia, extracted with dichloromethane.
Evaporation of the dichloromethane phase under reduced pressure gives the crystalline 2-aminoacetamido3- (o-fluorobenzoyl)) thiophene with a melting point of 127.5 to 129 C.
Example 2
A solution of 500 mg of 2-aminoacetamido-3- (o-chlorobenzoyl) thiophene in 7.5 ml of dimethyl sulfoxide is stirred at 95 ° C. for 14 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into 300 ml of water and extracted with chloroform. The chloroform layer is extracted with 60 ml of 1N aqueous hydrochloric acid, the aqueous layer is separated and, after neutralization, extracted with chloroform using aqueous ammonia. The chloroform layer, after washing with water and drying, is evaporated under reduced pressure. This gives the crystalline 5- (o-chlorophenyl) -1, 3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one, which when recrystallized from ethanol is colorless prisms of F . 225 to 226OC results.
Analysis for Cl3HsN2CllSlO:
C H N Cl S
Calculated: 56.42 3.28 10.12 12.80 11.59
Found: 56.68 3.23 10.04 12.86 11.46
The starting connections are made as follows:
Procedure C
0.95 g of bromoacetyl bromide are added dropwise to an ice-cold suspension of 1.0 g of 2-amino-3 (o-chlorobenzoyl) thiophene, 0.34 g of pyridine and 40 ml of diethyl ether.
The reaction mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then mixed with 12 ml of water. The organic
Layer is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The 2-bromo-acetamido-3- (o-chlorobenzoyl) thiophene is obtained as an oily residue which, when crystallizing from diethyl ether, gives colorless prisms with a temperature of 109 to 110 ° C.
Analysis for Cl3HsO2NsSIBrl:
C H N S
Calculated: 43.54 2.53 3.91 8.94
Found: 43.58 2.56 3.7 8.71
Method D
A solution of 1.01 g of 2-bromoacetamido-3- (o-chlorobenzoyl) thiophene in 26 ml of chloroform is saturated with gaseous ammonia while cooling with ice. The reaction mixture is stirred for 30 hours at room temperature and after
Filtration, the filtrate is evaporated under reduced pressure. After the residue has been dissolved in 30 ml of dichloromethane, the solution is extracted with 13 ml of 0.4N aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer is neutralized with gaseous ammonia and then extracted with dichloromethane.
After evaporation of the dichloromethane phase under reduced pressure, the crystalline 2-aminoacetamido-3- (o-chlorobenzoyl) thiophene with a melting point of 154 ° to 156 ° C. is obtained.
Analysis for C13HIIN2CIISI:
C H N Cl S I
Calculated: 52.97 3.76 9.50 12.03 10.88
Found: 52.86 3.72 9.00 12.73 11.01
Example 3
A solution of 500 mg of 5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro 2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one in 5 ml of dimethyl formamide is added in portions with 82 mg one
63 weight percent sodium hydride dispersion in
Mineral oil added. After stirring for 30 minutes, the
The reaction mixture was cooled to 10 ° C. and a solution of 309 mg of methyl iodide in 1 ml of dimethylformamide was added dropwise. The resulting mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then poured into 100 ml of ice water. The mixture thus obtained is extracted with toluene. The toluene layer is washed with water, dried and evaporated under reduced pressure.
When the oily residue crystallizes from diethyl ether, 1-methyl-5- (o-fluorophenyl) -1,3 dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one is obtained Form of pale yellow prisms from 115.6 to 1160C, which when recrystallized from ethanol give colorless prisms from 115.5 to 117OC.
Analysis for C14HllNZCllS101:
C H N S Calculated: 61.29 4.04 10.21 11.69 Found: 61.37 4.12 10.20 11.67
Example 4
A solution of 500 g of 5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro'H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one in 5 ml of dimethylformamide is added in portions with 76 mg of a 63 percent strength by weight sodium hydride dispersion in mineral oil. The reaction mixture is heated to 60OC for 30 minutes. After the reaction mixture has cooled to 10 ° C., a solution of 284 mg of methyl iodide in 1 ml of dimethylformamide is added dropwise.
The resulting mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then poured into 100 ml of ice water. The resulting mixture is extracted with toluene. The toluene layer is separated off, washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. When the oily residue crystallizes from diethyl ether, 1-methyl-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e] -1,4-diazepin-2-one is obtained Form of a pale yellow powder which, after recrystallization from diethyl ether, gives colorless prisms from F. 109.5 to IlloC.
Analysis for C, 4H "N2F, OIS,:
C H N Cl S
Calculated: 57.83 3.81 9.64 12.19 11.03
Found: 57.68 3.66 9.46 12.00 10.84