CH570983A5

CH570983A5 - Tetrahydroisoquinoline derivs - smooth muscle relaxants

Info

Publication number: CH570983A5
Application number: CH757675A
Authority: CH
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1970-12-29
Filing date: 1971-12-29
Publication date: 1975-12-31
Also published as: AR205783A1; AT319247B; ES426330A1; AR203482A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinoline, welche eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur besitzen. Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher Rl und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R, einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Halogen (niedrig)alkyl-Rest und Halogenatome bedeuten.

Unter den hier verwendeten Ausdrücken aNiedrigalkyl- Gruppen und aNiedrigalkoxy-Gruppen sind, wenn nichts anderes angegeben ist, Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Ein geeigneter Niedrigalkyl-Rest in der oben angegebenen Formel ist beispielsweise ein Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl- und Hexylrest, vorzugsweise ein Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Alkyl-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Ein geeigneter Niedrigalkoxy-Rest in der obigen Formel ist z.B. ein Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Isopropoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- oder Hexyloxyrest, vorzugsweise ein Alkoxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Alkoxy-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Ein geeigneter Halogen(niedrig)alkyl-Rest in der obigen Formel ist z.B. ein Halogenalkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein Chlormethyl-, Fluoräthyl-, Chlorpropyl-, Brompropyl-, Jodbutyl-, Chlorpentyl-, Bromchloräthyl-, Dichlormethyl-, Dichloräthyl-, Difluormethyl-, Dichlorpropyl-, Trichlormethyl-, Tribrommethyl-, Trifluormethyl-, Trichloräthyl- oder Tribromäthylrest, vorzugsweise ein Halogenalkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Halogenalkyl-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Der in der obigen Formel verwendete Ausdruck aHalo- genatom > umfasst ein Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatom.

Die neuen 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel I und ihre pharrnazeutisch verträglichen Salze weisen eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur, insbesondere auf die glatten Vasculär- und Viszeralmuskeln auf. Dementsprechend haben sie eine vasodilatorische, intestinal-kontraktions-inhibierende und blasenkontraktions-inhibierende Wirkung, weisen jedoch keine bronchien-dilatorische Wirkung auf und sind geeignet als vasodilatorische, intestinal -kontraktions-inhibierende und blasen-kontraktions-inhibierende Mittel.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R8 und R9 einzeln oder gemeinsam Schutzgruppen von Hydroxyresten und R, einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-, mit einer Schutzgruppe geschützten Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Halogen(niedrig)alkyl-Rest und Halogenatome bedeuten, oder eines Salzes davon hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet.

Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen wird auf übliche Art und Weise durchgeführt, durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse der Verbindung XII oder eines Salzes davon. Es ist jedoch klar, dass die Reaktionsbedingungen zur Entfernung der Schutzgruppen je nach Art der zu verwendenden Schutzgruppen variieren können. Für den Fall, dass es sich bei den Schutzgruppen beispielsweise um Reste, wie Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, substituierte Alkoxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, substituierte Phenylthioreste und dgl., handelt, können die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt werden; sie wird in der Weise durchgeführt, dass man die Verbindung XII oder ein Salz davon mit Wasser, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dgl., behandelt.

Die Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, durchgeführt werden. Für den Fall, dass es sich bei den Schutzgruppen beispielsweise um Reste, wie Benzyloxycarbonyl-, substituierte Benzyloxycarbonyl-, 2-Pyridylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, , Benzyl-, Tritylreste und dgl., handelt, können die Schutzgruppen durch katalytische Hydrierung entfernt werden, die auf übliche Art und Weise in Gegenwart eines üblichen Katalysators, wie z.B. Palladiumkohle und dgl., durchgeführt werden. Für den Fall, dass es sich bei den Schutzgruppen um Trifluoracetyfreste handelt, können sie leicht entfernt werden, indem man die Verbindung XII oder ein Salz davon einfach mit Wasser behandelt.

Es ist klar, dass zur Entfernung der Schutzgruppen der Hydroxyreste auch andere übliche Methoden angewendet werden können.

Es ist ferner klar, dass der oder die Nitroreste an dem Phenylring des Restes R, in eine bzw. mehrere Aminoreste überführt werden, wenn zur Entfernung der Schutzgruppen der Hydroxyreste eine katalytische Reduktion angewendet wird, und dass die erfindungsgemässen Aktionen zur Entfernung der Schutzgruppen der Hydroxyreste, die von Nebenreaktionen begleitet sind, auch in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.

Die Ausgangsverbindungen XII, die neu sind, können durch Reduktion von Verbindungen der Formel
EMI1.3
in welcher R1, R,, R5, R9 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem alkalischen Metallborhydrid hergestellt werden. Die anderen Ausgangsverbindungen können ebenfalls nach einem dem obigen Verfahren-ähnlichen Verfahren hergestellt werden.

Ihrerseits können die Verbindungen der Formel VIII, die neu sind, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
EMI2.1
in welcher R1, R8 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel
R,-X-CH2-COOH (XI) in welcher R, und X wie oben definiert sind, oder einem reaktiven Derivat an dem Carboxyrest davon, und anschliessende Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einem Dehydratisierungsmittel.

In den nachfolgend beschriebenen Tests werden die relaxierenden Wirkungen bzw. Aktivitäten von typischen Verbindungen der Formel I auf die glatte Muskulatur erläutert, wobei es sich bei den einzelnen aktiven Bestandteilen um die nachfolgend numerierten Verbindungen handelt: Verbindung I 1 -(p-Hydroxyphenoxy)methyl- 6,7- dihydroxy- 1,2,3.4-tetra- hydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 2
1 - (m-Hydroxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-l ,4-tetra- hydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 3 1 -(o-Hydroxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1 1,2,3,4-tetra- hydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 4 1 -(3 ,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl- 6,7-dihydroxy- 1,2,3,4- -tetrahydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 5 1 - (p-Methoxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-

,2,3,4-tetra- hydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 6
1 -(p-Chlorphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3 ,4-tetrahy droisochinolinhydrochlorid Verbindung 7
1 -(p-Fluorphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3 ,4-tetrahy droisochinolinhydrochlorid Verbindung 8 .1-(3 ,4-Dichlorphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3 ,44etra- hydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 9
1 -(m-Trifluormethylphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4- -tetrahydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 10
1 -(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1,2,
3 ,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 11 1- (p-Nitrophenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3 ,4-tetrahy- droisochinolinhydrochlorid Verbindung 12 1-(p-Aminophenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1 ,2,3,4-tetra- hydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 13
1

-(m-Chlorphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetra hydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 14 1-(p-Hydroxyphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4- -tetrahydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 15
1 -(p-Methoxyphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4 -tetrahydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 16 1 - (p-Chlorphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetra- hydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 17
1 -(o-Chlorphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetra- hydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 18
1 -(p-Fluorphenyl)-thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetra hydroisochinolinhydrochlorid Verbindung 19 1 -(o-Fluorphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetra- hydroisochinolinhydrochlorid
Test I
Intestinalmotilität bei Hunden
Verfahren:

Bastardhunde mit einem Gewicht von 8 bis 16 kg, denen 24 Stunden lang kein Futter und kein Wasser gegeben worden war, wurden mit einer Kombination von Urethan (1,5 g/kg) und Morphin (15 mg/kg) anästhesiert. An dem Jejunum des Hundes wurde ein Ballon befestigt, auf einen Druck von 10 cm H2O komprimiert und mit einem Spannungsmessgerät verbunden. Die Änderungen der Motilität wurden hauptsächlich in Form der Amplitude aufgezeichnet, wobei jedoch der Anzahl der Bewegungen Rech- nung getragen wurde. Das Änderungsmaximum aller Messungen diente zur Berechnung der Dosis der 50%igen Inhibierung (ED50-Wert). Die für eine 80%ige Erholung erforderliche Zeit wurde als Wirkungsdauer angesehen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Wirkungsdauer Verbindung EDso (y) (Minuten)
1 18 8
2 4,5 5
3 68 15
4 30 6
5 60 20
6 14 80
7 8 18
8 10 25
9 26 20
10 15 8
11 85 15
12 25 10
13 7,5 18
14 29 12
15 28 10
16 4 15
17 3,2 15
18 1,5 18
19 8 10
Test 2 Durchflussmenge des Blutes in den inneren Carotis- und
Femoralarterien
Verfahren: Bastardhunde mit einem Gewicht von 8 bis 15 kg wurden mit Pentobarbitalnatrium (35 mg/kg) anästhesiert. Die linke innere Carotisarterie und die rechte Femoralarterie wurden mit Sonden eines elektromagnetischen Strömungsmessgerätes versehen und die linke Femoralarterie wurde an ein Spannungsgemessgerät angeschlossen, um den systemischen Blutdruck zu messen. Die Herzgeschwindigkeit (Herzfrequenz) wurde mit einem an einen Elektrokardiographen angeschlossenen Tachometer gemessen.

Die Blutdurchflussmenge, der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden mit einem Polygraphen gleichzeitig aufgezeichnet. Die Testverbindung wurde intravenös verabreicht, wenn ein konstanter Wert bei jedem der untersuchten Parameter beobachtet wurde. Die Änderungen (in %) nach der Verabreichung der Testverbindung wurden errechnet. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Konzentration Verbindung Test Konzentration Verbindung (zug) 6 1 4 18 Blutdurchflussmenge in der inneren Carotisarterie 4 - - - +17
16 - - - +16
64 - +46 +16
1000 +39 +93 +44 Blutdurchflussmenge in der Femoralarterie 4 - - - + 65
16 - - - +62
64 - +61 +31
1000 +68 +129 -48 Herzfrequenz 4 - - - +6
16 - - - +21
64 - +11 -1/+2
1000 +14 +18 +13 Blutdruck 4 - - - -21-12
16 - - - +4/-12
64 - -11 -3/+1
1000 +5 -12 -6/+4
Test 3
Akute

Toxizität
Verfahren: Die Testverbindung wurde intravenös oder oral an Gruppen von männlichen Mäusen vom ICR-JCL Stamm, die ein Gewicht von 25 bis 35 g hatten, und wobei jede Gruppe aus 10 Tieren bestand, verabreicht. 7 Tage nach der Verabreichung wurden die toten Tiere gezählt und nach der Probit-Methode wurde die LD,, errechnet.

I-D50 Verbindung i.v. (mg/kg) p.o. (g/kg)
1 84 > 2,8
4 216 > 2,8
6 175 0,99
16 139 > 2,8
18 148 1,47 Isoprenalin 97 > 1,4
Beispiel I
8,5 g 1- (p-Benzyloxyphenoxy)methyl- 6,7-dibenzyloxy- 1,2,- 3,4-tetrahydroisochinolin wurden durch katalytische Reduktion reduziert, wobei die Umsetzung in 150 ml eines 99%igen äthanolischen Lösungsmittels bei 60"C unter Verwendung von 2,0 g l0%iger Palladiumkohle und 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Atmosphärendruck durchgeführt wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt.

Das Konzentrat wurde aus einer Äthanol/Äther-Lösungsmittelmischung umkristallisiert, und man erhielt 4,05 g Kristalle von 1 - (p-Hydroxyphenoxy)methyl- 6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-te- trahydroisochinolinhydrochlorid, F. 262 C.

Beispiel 2
Eine Lösung von 1,5 g 1-(p-Chlorphenoxy)methyl-6,7 -dibenzyloxy-1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin in 22,5 ml Äthanol und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt, und das Konzentrat wurde mit einer Iso propanol/Äther-Lösungsmittelmischung behandelt. Aus der gleichen Lösungsmittelmischung wurden die Niederschläge umkristallisiert, und man erhielt 0,9 g farblose Kristalle von 1 -(p-Chlorphenoxy)methyl-6,7. dihydroxy- 1,2,3 ,4-tetrahydro- isochinolinhydrochlorid, F. 227 C.

Beispiel 3
Auf entsprechende Art und Weise wurden, wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, die folgenden Verbindungen erhalten: Verbindung R1 R2 R3 X Physikalische (Salz)
Eigenschaften
1 H H p-Chlorphenyl S F. 200-203 C (HCI)
2 H H 3,4,5-Trimethoxyphenyl O F. 231-232 und 255-2570C (HC1)
3 H H 2,6-Dimethoxyphenyl O F. 199-201,5 C (HC1)
4 H H m-Chlorphenyl 0 F. 244-245"C (HCI)
5 H H 2-Chlor-4-methoxyphenyl O F. 215-2190C (HCl)
6 H H 3,4-Dichlorphenyl O F. 99 C (HCI)
7 H H p-Fluorphenyl 0 F. 93-95"C (HCI)
8 H H m-Trifluormethylphenyl 0 F. 233-235"C (HCI)
9 H H o-Chlorphenyl S F.

249-2510C (HCl)
10 H H p-Methoxyphenyl S F. 161-162"C (HCl)
11 H H p-Fluorphenyl S F. 104-107"C (HCl)
12 H H o-Fluorphenyl S F. 193-195 C (HCl)
13 H H p-Hydroxyphenyl S amorphe Form (HCl)
14 H H o-Hydroxyphenyl 0 F. 239-241"C (HCl)
15 H H m-Hydroxyphenyl 0 F. 252-254"C (HC1)
16 H H p-Hydroxyphenyl 0 F.

262 C (HCI)
17 CH4 H p-Hydroxyphenyl 0 F. 156"C (HCl)
18 H H p-Nitrophenyl 0 F. 238-240"C (HCl)
19 H H p-Aminophenyl 0 F. 287-288"C (HCI)
20 H CH3 p-Hydroxyphenyl 0 F. 231-232"C (HCl)
21 H CH3 2-Chlor-4-methoxyphenyl 0 amorphe Form (HCl)
22 H H 3,4-Dimethoxyphenyl O F. 229-231"C (HCl)
23 H H p-Propoxyphenyl 0 F. 106-110 C (HCI)
24 H H p-Methoxyphenyl 0 F. 240-243"C (HBr)
25 H H 3,4,5-Trimethoxyphenyl S F. 1040C (Zers.) (HC1)
Wegen ihrer bereits oben genannten Eigenschaften (Aktivitäten) sind die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel I und ihre pharmazeutisch

verträglichen Salze brauchbare Relaxiermittel für die glatte Muskulatur und insbesondere für glatte Vasculär- und Viszeralmuskeln.

Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können nach den üblichen Methoden, den üblichen Typen von Dosierungs einheiten oder mit üblichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden zur Erzielung der relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur (glatte Muskeln) von Säugetieren.

Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, in denen sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten sind. Die orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, wie z.B. in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen ist besonders vorteilhaft. Wenn sie zu Tabletten verarbeitet werden, können die üblichen Bindemittel und Desintegriermittel, wie sie bei therapeutischen Dosierungseinheiten verwendet werden, eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Bindemittel sind Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat und Talk. Beispiele für geeignete Desintegriermittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd und Kartoffelstärke.

Wenn sie in Form von Flüssigkeiten verabreicht werden, können die üblichen flüssigen Träger verwendet werden.

Die Einheitsdosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze kann in der Humanmedizin innerhalb breiter Grenzen, beispielsweise von 0,01 bis etwa 100 mg, variieren.

Die obere Grenze ist nur durch den Grad des gewünschten Effektes und durch wirtschaftliche Erwägungen beschränkt.

Für die orale Verabreichung werden vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg des therapeutischen Mittels pro Dosierungseinheit verwendet. Tierexperimente haben gezeigt, dass Dosen von etwa 0,1 bis etwa 10 mg, die bei Bedarf täglich drei Mal oral verabreicht werden, eine bevorzugte Tagesdosis darstellen. Natürlich kann die Dosierung des jeweils verwendeten therapeutischen Mittels stark variieren, z.B. je nach Alter des Patienten und je nach Grad des gewünschten therapeutischen Effektes. Jede Einheitsdosierungsform der neuen therapeutischen Verbindungen kann etwa 0,5 bis etwa 99,5 Gew.- % der neuen therapeutischen Verbindungen, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten, wobei der Rest aus üblichen pharmazeutischen Trägern besteht.

Unter den hier verwendeten Ausdruck pharmazeutische Träger > fallen auch nicht-therapeutische Materialien die üblicherweise in Einheitsdosen verwendet werden, dazu gehören z.B. Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegriermittel und Lösungsmittel. Natürlich ist es auch möglich, die neuen therapeutischen Verbindungen in Form der reinen Verbindungen ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen. Es ist auch möglich, die neuen 1,2, 3.4-Tetrahydroisochinolin der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in Form eines Gemisches mit anderen Mitteln, die als Relaxiermittel für glatte Muskeln und insbesondere für glatte Vasculär- und Viszeralmuskeln verwendet werden, zu verabreichen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochi.

noline der allgemeinen Formel EMI5.1 in welcher R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R, einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Halogen (niedrig)alkyl-Reste und Halogenatome bedeuten, sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppen einer Verbindung der Formel EMI5.2 in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R8 und R9 einzeln oder gemeinsam Schutzgruppen von Hydroxyresten und R, einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-, mit einer Schutzgruppe geschützten Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Halogen(niedrig)alkyl-Reste und Halogenatome bedeuten,

oder eines Salzes davon hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppen R8 und R9 Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, substituierte Alkoxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-, Trityl-, Methoxymethyl- oder substituierte Phenylthioreste sind und ihre Absapltung durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppen Rs und R9 Benzyloxycarbonyl-, substituierte Benzyloxycarbonyl-, 2-Pyridyl-methoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Benzyl- oder Tritylreste sind und ihre Abspaltung durch katalytische Hydrierung durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppen R8 und R9 Trifluoracylreste sind und ihre Abspaltung durch Behandlung mit Wasser durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein als freie Base erhaltenes Verfahrensprodukt durch Umsetzung mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein als Salz erhaltenes Verfahrensprodukt durch Umsetzung mit einer Base in die entsprechende freie Base überführt.