CH572472A5 - Quinazoline cpds - useful as analgesics and antipyretics - Google Patents
Quinazoline cpds - useful as analgesics and antipyreticsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-disubstituierten 2(1H)-Chinazolinen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen vorzügliche pharmakologische Wirkungen und dienen als entzündungshemmende Mittel, Analgetika und als Mittel zur Beeinflussung des Zentral- nervensystems. Aufgabe der Erfindung war es, ein neues, in grossem Massstab durchführbares Verfahren zur Herstellung neuer 1,4 disubstituierter 2(1H)-Chinazolinone mit vorzüglichen pharmakologischen Wirkungen zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2(1H)-Chinazolinonen der allgemeinen For- mel: EMI1.1 in der Rl und R2 gleich oder verschieden sind und Wasser- stoffatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Nitrooder Trifluormethylgruppen, niedere Alkylthio- oder niedere Alkylsulfonylreste, Aminogruppen oder Halogenatome be- deuten, R zu eine Phenylgruppe, ein Halogenphenylrest, ein niederer Alkylphenyl- oder ein niederer Alkoxyphenylrest, eine Trifluormethylphenylgruppe ein niederer Cycloalkyl oder ein niederer Cycloalkenylrest, eine Pyridyl-, Pyrrolyl-, 2,4-Dimethylpyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, 5-Methylthienyl- oder Naphthylgruppe, R ein niederer Cycloalkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Alkylthio- oder Trihalogenmethylrest und n eine ganze Zahl mit Werten von 1 bis 3 bedeutet, das da- durch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: EMI1.2 in der R1, R2, Rs, R und n die vorstehend angegebene Be- deutung haben und R4 ein niederer Alkylrest ist, mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz umsetzt. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können als niedere Alkylreste, z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyloder tert.-Butylgruppe, als niedere Alkoxyreste z.B. die Me- thoxy, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Iso- butoxy- und tert.-Butoxygruppe, als nie'dere Cycloalkylreste z.B. die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopropyl- und Dimethylcyclopropylgruppe, als nie- dere Alkylthioreste z.B. die Methylthio- und Äthylthiogruppe, als Trihalogenmethyfreste z.B. die Trifluormethyl-, Trichlormethyl- und Chlordifluormethylgruppe, als Cycloalkenylreste z.B. die Cyclopentenyl- und Cyclohexenylgruppe und als Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome enthalten. Die Alkylenreste der allgemeinen Formel -CnH2n- können z.B. die Methylen-, Äthylen-, l-Methyläthylen-, 2-Methyl äthyen- und Trimethylengruppe sein. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Spezielle Beispiele solcher Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Iso- propanol, tert.-Butanol, Mono- und Dialkyläther von Äthylenglykol und ihre Derivate, Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Dioxan, Aceton, Pyridin, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Gemische verwendet werden. Der Ammoniak kann in die Umsetzung gasförmig, als Lösung in einem Alkohol, z.B. in Methanol oder Äthanol, als flüssiger Ammoniak oder als Ammoniumsalz, z.B. Ammoniumacetat, Am- moniumformiat, Ammoniumcarbamat, Ammoniumphosphat oder Ammoniumcarbonat, aus dem während der Umsetzung Ammoniak freigesetzt wird, eingebracht werden. Wenn ein Ammoniumsalz eingesetzt wird, kann die Umsetzung in Ge- genwart oder in Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann auch durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II in flüssigem Ammoniak oder durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Ammoniumsalz in der Schmelze durchgeführt werden. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise eingeengt oder mit Wasser verdünnt, und der so erhaltene Nieder- schlag wird mit Vorteil mit einem Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem Alkohol gewaschen, wobei ein 1 ,4-disubsti- tuiertes 2(1H)-Chinazolinon der allgemeinen Formel I erhalten wird. Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II, unter denen sich neue Ver- bindungen befinden, können in einfacher Weise sowohl durch Umsetzen eines entsprechenden 2-N-monosubstituierten Ami- nophenylketons mit einem niederen Halognameisensäurealkylester in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und eines basischen Kondensationsmittels als auch durch Umsetzen eines entsprechenden 2-Alkoxycarbonylaminophe- nylketons mit einem Halogenwasserstoffsäure oder einem Sulfonsäureester der allgemeinen Formel R-CnH2n-OH in der R und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Nachstehend sind spezielle Beispiele erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen zusammengestellt: 1-Cydopropylmethyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon, Fp. 154 bis 1550C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-fluor-2(1H Fp. 168 bis 169"C, 1 -CyclopropylarnetImyI-4-phenyl-6-brom-2( Fp. 163 bis l640C, 1 .Cyclopropylmethyl.4.phenyl.8-chlor-2(1H)-chinazolinon, Fp. 163 bis 164 C, 1 .Cyclopropylmethyl-4-phenyl.6,7.dichlor-2(lH)-chinazollnon, Fp. 206 bis 2070C, I-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6.g-dichlor Fp. 158 bis 1590C, l-Cyclopropylmethyl-4-pherayl-6-methyl-2 Fp. 162 bis 163 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyI-6-methoxy-2(1H)-chinazolinon, Fp. 115 bis 116 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Fp. 172 bis 173 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methylsulfonyl-2(1H)-china- zolinon, Fp. 186 bis 1870C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(1H)-china- zolinon, Fp. 166 bis 167 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-(o-fluorphenyl)-6-chlor-2(1 H)-chinazolinon, Fp. 168 bis 1690C, 1 -Cyclopropylmethyl-4- (o-chlorphenyl)- 6-chlor-2( 1 H)-china- zolinon, Fp. 202 bis 203 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-(m-chlorphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, Fp. 144,5 bis 145,50C, 1-Cyclopropylmethyl-4-(p-tolyl)-2(1H)-chinazolinon, Fp. 159 bis 160 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4- (p-methoxyphenyl)- 6-chlor- 2- (1 H)- -chinazolinon, Fp. 169,5 bis 1700C, 1 - Cyclopropylmethyl- 4. (2-pyridyl)6-chlor-2(l H)-chinazoli- non, Fp. 120 bis 121"C, 1 -Cyclopropylmethyl-4cyclohexyl-6-chlor-2(1H)-chinazoli- non, Fp. í56 bis 157 C, 1 -Cydopropylmethyl-4-(2-thienyl)-6-chlor-2(1 H)-chinazoli- non, Fp. 134,5 bis 135,5 C, 1 -Cyclobutylmethyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, Fp. 115 bis 116 C, 1 -Cvclopentylmethyl-4-phenyl-6-chlor-2(lH)-chinazolinon, Fp. 222 bis 23 C, 1 -Cyclohexylmethyl-4-phenyl-6-chlor-2(lH)-chinazolinon, Fp. 224 bis 225 C, 1-Cyclohexyläthyl-4-phenyl-6.chlor.2(1H)-chinazolinon, Fp. 115 bis 116 C, B -(2-Äthoxyäthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, Fp. 129 bis 1300C, 1 -Methoxymethyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, Fp. 165 bis 166 C, 1 -(2-Äthoxyäthyl)-4-phenyl- 6-nitro-2(lH)-chinazolinon, Afp. 128 bis 1290C, 1 -(2- Methy1thioäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Fp. í40,5 bis 14l,50C, 1-(2,2,2-Trfiluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, Fp. 140,5 bis 141,5 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, Fp. 174 bis 175 C, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-7-chlor-2(1H)-chinazolinon, Fp. 169 bis 1700C, 1-Cyclopropylmethyl-4-(2-furyl)-6-chlor-2(1 H)-chinazolinon, Fp. 160 bis 161 C. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind neu und weisen sowohl ausgezeichnete entzündungshemmende und analgetische Wirkungen als auch vorzügliche Wirkungen auf das Zentralnervensystem bei geringer Toxizität auf. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind daher wertvolle ArzneimitteL Sie können ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel dienen. So zeigt z.B. l-Cyclopropylmethyl- -4-phenyl- 6-chlor-2(1 H)-chinazolinon eine bemerkenswerte EIemnwirkung auf das durch Carragenin induzierte modem der Ratte, wobei keine toxischen Symptome beobachtet werden und nach oraler Verabreichung von 1000 mg/kg an Rat tell keine okkulte Blutung in den Faeces festgestellt wird. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen eine stärkere entzündungshemmende Wirkung als 1,2-Diphe- nyl-3,5-dioxo-4n-butylpyrazolidin auf, und die akute, subakute und chronische Toxizität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ist viel geringer als die Toxizität von 1 ,2-Diphenyl-3 ,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können parenteral oder oral in üblichen Dosierformen, d.h., in fester oder flüssiger Forst, wie in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und Elixieren, verabreicht werden, wobei die Dosierung den jeweiligen Erfordernissen angepasst wird. Das Beispiel erläutert die Erfindung. Beispiel Ein Gemisch aus 3,2 g 2.(2-Äthoxyäthylamino)-5-chlor- -2'-fluorbenzophenon und 10 ml Chlorameisensäureäthylester wird 5 Stunden auf 110 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2-[N-(2 -Äthoxyäthyl)-äthoxycarbonylamino] -5-chlor-2'-fluorbenzo- phenon als braunes ö1 erhalten wird. Diese Verbindung wird in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit 8 g Ammoniumacetat und 1,2 g Kaliumhydroxid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 Stunden auf einem Ölbad bei einer Badtemperatur von 1300C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 300 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Di äthyläther und anschliessend mit Wasser gewaschen und ge- trocknet, wobei 1-(2-Äthoxyäthyl)-4-(o.fluorphenyl)-5-chor- -2(1H)-chinazolinon in Form blassgelber Nadeln vom Fp. 146 bis 147"C erhalten wird.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 2(1H)-Chinazolinonen der allgemeinen Formel: EMI2.1 in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, niedere Alkylthio- oder niedere Alkylsulfonyfreste, Aminogruppen oder Halogenatome bedeuten, R3 eine Phenylgruppe, ein Halogenphenylrest, ein niederer Alkylphenyl- oder ein niederer Alkoxyphenyfrest, eine Trifluormethylphenylgruppe, ein niederer Cycloalkyloder ein niederer Cycloalkenylrest, eine Pyridyl-, Pyrrolyl-, 2,4-Dimethylpyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, 5-Methylthienyl- oder Naphthylgruppe, R ein niederer Cycloalkyl-, niederer Alk oxy-,niederer Alkylthio- oder Trihalogenmethylrest und n eine ganze Zahl mit Werten von 1 bis 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: EMI2.2 in der R1, R2, R3, R und n die vorstehend angegebene Bedeu tung haben und R4 ein niederer Alkylrest ist, mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Forrnel II mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch ein Chinazolinon der allgemeinen Formel: EMI3.1 in der R1, R2, R8, R und n obige Bedeutung haben, herstellt.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, einem Mono- oder Dialkyläther von Äthylenglykol oder deren Derivaten, Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Dioxan, Aceton, Pyridin, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchführt.3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Ammoniumsalz in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Triäthylamin oder Pyridin, durchführt.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Ammoniumsalz in der Schmelze durchführt.
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