CH573443A5

CH573443A5 - Amino-propanes - useful for heart muscle deficiency treatment 1-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propanes

Info

Publication number: CH573443A5
Application number: CH1873172A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1972-12-22
Filing date: 1972-12-22
Publication date: 1976-03-15
Also published as: AT330369B; HU167254B; ZA739291B; BE809012A; ATA1074773A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propanen der Formel I
EMI1.1
worin Ri ein Zuckerrest ist und R2 Isopropyl, tert.-Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a-Methylphen äthyl ist, sowie deren Salzen.

Ein Zuckerrest R1 ist z. B. ein Pentosidylrest oder ein Hexosidylrest, insbesondere ein Aldopentosidylrest oder ein Aldohexosidylrest, vorzugsweise ein l-Aldopentosidylrest oder ein l-Aldohexosidylrest. Beispielsweise sei besonders hervorgehoben der l-Glucopyranosidylrest. Ein Zuckerrest kann auch Schutzgruppen enthalten.

Ein im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a-Methylphenäthyl R2 ist z. B. im Phenylteil durch Hydroxy oder Alkoxy substituiertes a-Methylphenäthyl. Alkoxy ist darin insbesondere solches mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen, wie Äthoxy, n- oder iso-Propoxy, n-, sek.- oder tert.-Butoxy und vor allem Methoxy. So ist im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a-Methylphenäthyl z. B. o-, moder p-Hydroxy-a-methyl-phenäthyl, o-, m- oder p-Methoxya-methyl-phenäthyl und vor allem das im Phenylteil unsubstituierte a-Methylphenäthyl.

Die neuen Verbindungen haben vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine positiv chronotrope und insbesondere eine positiv inotrope Wirkung, wie sich durch eine Steigerung der myocardialen Kontraktibilität (wahrscheinlich durch direkte Stimulation der B-Receptoren) und der Herzfrequenz zeigen lässt, z. B. am nicht-narkotisierten Hund mittels Registrierung von diversen Ilontraktibili- tätsparametern, wie maximale Beschleunigung der Blutströmung in der Aorta, sowie der Herzfrequenz bei oraler Gabe in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg. Die neuen Verbindungen können daher als positiv inotrope Mittel insbesondere bei der Behandlung von Herzmuskelinsuffizienz verwendet werden.

Sie können ferner auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, verwendet werden.

Hervorzuheben sind l-Phenoxy-2-hydroxy-3-amino-pro- pane Ia der Formel I, worin R1 l-Glucopyranosidyl ist und R2 Isopropyl, tert.-Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a-Methylphenäthyl ist.

Besonders hervorzuheben sind l-Phenoxy-2-hydroxy-3amino-propane Ib der Formel I, worin R1 l-Glucopyranosidyl ist und R2 Isopropyl, tert.-Butyl oder im Phenylteil durch Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 7 C-Atomen substituiertes a-Methylphenäthyl ist.

Vor allem zu nennen sind l-Phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane Ic der Formel I, worin R1 l-Glucopyranosidyl ist und R2 Isopropyl oder tert.-Butyl ist.

Namentlich hervorzuheben ist insbesondere das l-[p-(ss-D- Glucopyranosidyloxy) -phenoxy]-2-hydroxy-3 -isopropyl-amino-propan mit der obengenannten vorteilhaften Wirkung.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren setzt man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2
worin R1 obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel III Z2-R2 (III), worin R2 obige Bedeutung hat, einer der Reste Z1 und Z2 Amino ist und der andere reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist und X1 Hydroxy ist, oder Z1 zusammen mit X1 Epoxy ist und Z2 Amino ist, oder einem Salz davon, um.

Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe. So steht reaktionsfähiges verestertes Hydroxy insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin der Formel II gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z. B. Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Alkaliniederalkanolate, zf B. Natriummethylat, Kaliumäthylat oder Kaliumtertiärbutylat.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier oder in Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, iithansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin oder Cyclohexylsulfaminsäure.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangs stoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man der wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssiger Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommer solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder an dere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Prä parate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Sup positorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.

B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üb lichen Methoden gewonnen. Die Tagesdosis für einen Warmblüter von etwa 75 kg Körpergewicht beträgt etwa 10-100 mg, vorzugsweise etwa 20-40 mg.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgra den angegeben.

Beispiel 1
16,4 g (0,05 Mol) 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl-ss-D-glu- copyranosid werden mit 11,8 g (0,20 Mol) Isopropylamin in 250 ml Methanol gelöst und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Wasserstrahlvakuum total eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit 8,95 g (0,05 Mol) N-Cyclohexyl-sulfaminsäure, gelöst in Isopropanol, versetzt. Das kristallin ausgefallene Reaktionsprodukt wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit abgesaugt. Man erhält nach Umkristallisieren aus Äthanol-Isopropanol das 1-[p-(fl-D-Glucopyranosidyloxy) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propan-N-cyclohexylsulfaminat, F. 70-1100, [oc] r, -28,80 in Methanol.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
27,2 g (0,1 Mol) Hydrochinon-ss-D-glucopyranosid und 250 ml Epichlorhydrin werden in 1 Liter Äthanol gelöst, mit 6,9 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird heiss in Äthanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt und bis zur beginnenden Trübung mit Äther versetzt. Das dabei kristallin ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.

Man erhält so das 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl-4-D-gluco- pyranosid, F. 154-1560, [aJ20 52,40 in Methanol.

Beispiel 2 a) Eine Lösung von 9,4 g 4-(2S,3-Epoxypropoxy)-phenyl- B-D-glucopyranosid in 94 ml Äthanol und 46,7 ml Isopropylamin wird 45 Minuten auf 700 erwärmt und anschliessend im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel und überschüssigem Amin befreit. Der kristalline Rückstand wird aus 230 ml Methanol umkristallisiert, wonach man das 4-(3-Isopropylamino 2S-hydroxy-propoxy)-phenyl-,8-D-glucopyranosid erhält, F.

186-1880; [a]r, = -460 + 10; [a]E g = -1610 + 10 (Methanol, c = 1,286).

b) Eine Lösung von 500 mg 4-(3-Isopropylamino-2S-hy droxy-propoxy)-phenyl-ss-D-glucopyranosid in 10 ml Methanol wird mit 230 mg N-Cyclohexylsulfaminsäure versetzt, nach 30 Minuten Stehen bei etwa 250 im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum getrocknet, wonach man das amorphe 4-(3-Isopropylamino-2S hydroxy-propoxy)-phenyl-4-D -glucopyranosid-N-cyclohexylsulfaminsäuresalz erhält. [a] r) - =400 j 1", [alHp 1380 + 10 (Methanol, c = 1,008).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2S,3-Epoxy propoxy) -phenyl-fl-D-glucopyranosid wird wie folgt hergestellt: c) Eine Lösung von 100 g 4-Hydroxyphenyl-B-D-gluco- pyranosid und 60,5 g 1-O-Benzyl-2S-anhydro-D-glycerin in 366 ml 0,1-n. Natronlauge und 740 ml Acetonitril wird 50 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand in 1 Liter Wasser aufgenommen.

Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, aus 1 Liter Wasser umkristallisiert und getrocknet, wonach man das 4-(3-B enzyloxy-2S-hydroxy-propoxy) -phenyl-B- D-glucopyranosid erhält, F. 146-1470; Rf-Wert 0,45 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid-Methanol 3:1; [a] DO = ¯ 340 + 10 (Methanol, c = 1,027).

d) Eine Lösung von 123 g 4-(3-Benzyloxy-2S-hydroxy propoxy)-phenyl-ss-D-glucopyranosid in 1400 ml Pyridin wird unter Eiskühlung mit 270 ml Acetanhydrid versetzt, 16 Stunden bei etwa 250 stehengelassen und auf 3000 ml Eiswasser gegossen. Nach 2 Stunden Stehen wird das kristalline Produkt abgesaugt, 3mal mit 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet und aus 700 ml Äthanol umkristallisiert, wonach man das 4-(2S-Acetoxy-3-benzyloxy-propoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-O- acetyl-,B-D-glucopyranosid erhält, F. 93-950; Rf-Wert 0,37 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid Essigsäureäthylester 85:15; bald = 20 - 10 form, c = 0,967).

e) Eine Lösung von 144 g 4-(2S-Acetoxy-3-benzyloxy propoxy) -phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-fl-D-glucopyranosid in 1500 ml Methanol wird mit 14 g 5 0/obigem Palladium-Kohle Katalysator bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther erhält man das 4-(2S-Acetoxy-3-hydroxy-propoxy) -phenyl-2,3, 4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosid, F. 103-1050; Rf Wert 0,22 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Me thylenchlorid-Essigsäureäthylester 85:15; zahl - = 290 1 10 (Chloroform, c = 1,141).

f) Eine Lösung von 116 g 4-(2S-Acetoxy-3-hydroxypropoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ss-D-glucopyranosid in 700 ml Pyridin wird unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde mit 17,4 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt und 5 Stunden bei etwa 250 stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf 5 Liter Eiswasser gegossen, wobei das Produkt auskristallisiert.

Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und aus 800 ml heis sem Äthanol umkristallisiert, wonach man das 4-(2R-Acetoxy-3 -methansulfonyloxy-propoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-O- acetyl-ss-D-glucopyranosid erhält, F. 110-1150; Rf-Wert 0,20 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 85:15; [a] r, 280 + 10 (Chloroform, c = 1,223).

g) Eine Suspension von 103 g 4-(2R-Acetoxy-3-methan sulfonyloxy-propoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ss-D-glu- copyranosid in 3 Liter abs. Methanol wird mit 250 g frisch regeneriertem und mit abs. Methanol gewaschenem, stark ba sischem Anionenaustauscherharz Dowex 1 (OH-), 50-100 mesh, versetzt und 30 Minuten bei etwa 250 stark gerührt.

Anschliessend wird der Anionenaustauscher abfiltriert und mit 500 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Wasser strahlvakuum auf etwa 300 ml eingeengt und mit 1 Liter Äther unter Rühren versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und aus Athanol-Ather umkristallisiert, wobei man das 4-(2S,3-Epoxypropoxy)-phenyl-"-D-glucopyranosid erhält, F. 134=1360; Rf-Wert 0,37 auf Kieselgeldünnschicht.

platten im System Methylenchlorid-Methanol 3:1; [ejj 2r0 = =440 + 10, [r,lHp = -168" + 10 (Methanol, c = 1,703).

Beispiel 3 a) Eine Lösung von 7,3 g 4-(2S,3-Epoxypropoxy)-phenyl- 2,3,4,6-tetra-O-methyl-fl-D-glucopyranosid in 50 ml Äthanol und 27 ml Isopropylamin wird während 45 Minuten auf 700 erwärmt und das Lösungsmittel sowie überschüssiges Amin anschliessend im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Kolbenrückstand wird in 30 ml Methanol aufgenommen, mit 27,6 ml einer 4 0/oigen Lösung von Fumarsäure in Methanol versetzt und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird aus Isopropanol-Äther umkristallisiert, wobei man das 4-(3-Isopropylamino-2S-hydroxy-1- propoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-O-methyl-ft-D-glucopyranosid fumarat (2:1) erhält, F. 132-1340; [ DO = ¯ 290 + 1" (Methanol, c = 1,193).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2S,3-Epoxypropoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-O-methyl-fl-D-glucopyranosid wird wie folgt hergestellt: b) Eine Lösung von 30,6 g 4-Benzyloxyphenyl-ss-D-gluco- pyranosid in 320 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstoffatmosphäre mit 33,2 g Kaliumhydroxidpulver versetzt und auf 100 abgekühlt.

Nun tropft man bei Aussenkühlung während 4 Stunden 31,8 g Methyljodid zu und rührt weitere 16 Stunden bei etwa 250.

Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherphase mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält das 4 Benzyloxyphenyl-2,3,4,6-tetra-O-methyl-fl-D-glucopyranosid als hellgelbes öl; Rf-Wert 0,40 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 85:15; [zJ r - -31" + 10 (Chloroform, c = 1,081).

c) Eine Lösung von 15,9 g 4-Benzyloxyphenyl-2,3,4,6-te tra-O-methyl-ss-D-glucopyranosid in 160 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1,6 g 5 0/obigem Palladium-Kohle-Katalysator bei Normaldruck hydriert. Man filtriert den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther kristallisiert, wobei man das 4-Hydroxyphenyl-2,3,4, 6-tetra-O-methyl-/l'-D-gluco- pyranosid erhält, F. 111-1120; Rf-Wert 0,36 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylen chlorid-Essigsäure- äthylester S5:15.

d) Eine Lösung von 12,2 g 4-Hydroxyphenyl-2,3,4,6-tetra O-methyl-ss-D-glucopyranosid in 90 ml çaithylenglykolmono- äthyläther und 4 ml n-Natronlauge wird mit 6,1 g l-O-Benz- yl-2,3-anhydro-D-glycerin während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Man wäscht diese Lösung mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab, wobei man das 4-(3-Benzyloxy-2S-hydroxy-propoxy) phenyl-2,3,4,6-tetra-O-methyl-ss-D-glucopyranosid als gelbes öl erhält; Rf-Wert 0,35 auf Kieselgeldünnschichtplatten mit Äther.

e) Eine Lösung von 18 g 4-(3-Benzyloxy-2S-hydroxy prop oxy) -phenyl-2,3 4, 6-tetra-O-methyl-fl-D-glucopyranosid in 20 ml Pyridin lässt man mit 5 ml Acetanhydrid während 18 Stunden bei etwa 250 stehen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und nach 30 Minuten mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherphase mit eiskalter 2-n. Salzsäure, mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser, trocknet über Magesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab.

Man erhält das 4-(2S-Acetoxy-3 -benzyloxy-propoxy) -phenyl-2,3 ,4,6-tetra-O- methyl-ss-D-glucopyranosid als hellgelbes Öl; Rf-Wert 0,51 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Äther; [zj r, = -350 + 10 (Chloroform, c = 1,031).

f) Eine Lösung von 19 g 4-(2S-Acetoxy-3-benzyloxy-prop oxy) -phenyl-2,3,4,6-tetra-O-methyl-D-glucopyranosid in 190 ml Methanol wird mit 2 g 5 obigem Palladium-Kohle-Katalysator bei Normaldruck hydriert. Man filtriert den Katalysator ab und dampft die Lösung im Wasserstrahlvakuum ein.

Der Rückstand wird säulenchromatographisch auf 500 g Kieselgel mit Äther gereinigt, wonach man das 4-(2-S-Acetoxy -hydroxy-propoxy)-phenyl-2,3 ,4,6-tetra-O -methyl-fl-D-glu- copyranosid erhält; Rf-Wert 0,17 auf Kieselgeldünnschicht platten mit Äther: [zj 20 = = 310 :2: 10 (Chloroform, c = 2,321).

g) Eine Lösung von 14,3 g 4-(2S-Acetoxy-3-hydroxy propoxy) -phenyl-2,3 ,4,6-tetra-O-methyl-P-D-glucopyranosid in 70 ml Pyridin wird unter Rühren und Eiskühlung während 20 Minuten mit 2,9 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt. Nach weiteren 5 Stunden Rühren bei etwa 250 wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, lässt 30 Minuten stehen und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Ätherphase mit eiskalter 2-n. Salzsäure, mit Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab.

Man erhält das 4-(2R-Acetoxy3-methansulfonyloxy-propoxy) -phenyl-2,3,4,6-tetra-O-methyl ss-D-glucopyranosid als farbloses Öl; Rf-Wert 0,12 auf Kie- selgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 85:15; [z] 20 = 180 + 10 (Chloroform, c =1,718).

h) Eine auf -50 abgekühlte Lösung von 15,5 g 4-(2R Acetoxy-3 -methansulfonyloxy-propoxy)-phenyl-2,3,4,64etra O-methyl-ss-D-glucopyranosid in 100 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 0,76 g Natrium in 30 ml Methanol versetzt und 2 Stunden im Eisbad stehengelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Kohlendioxid neutralisiert und da Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit.

Nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man das 4-(2S-3-Epoxy propoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-O-methyl-ss-D-glucopyranosid; F. 68-690; Rf-Wert 0,45 auf Kieselgeldünnschichtplatten mit Äther; [a] D0 = ¯ 350 + 10 (Chloroform, c = 1,265).

Beispiel 4 a) Eine Suspension von 3,7 g 4-(2,3-Epoxypropoxy) phenyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-ss-D-glucopyranosid in 50 ml Äthanol wird mit 6 ml Isopropylamin versetzt und auf 700 erwärmt. Nach 2 Stunden Rühren wird die klare Lösung abgekühlt und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der Kolbenrückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wonach man das 4-(3-Isopropylamino-2-hy droxy-1-propoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-ss-D-gluco- pyranosid erhält, F. 95-980; [&alpha;]D20 = -30 + 1 (Chloroform, c = 1,045).

Eine Lösung von 4,1 g 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-1- propoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-ss-D-glucopyranosid in 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 400 mg D Weinsäure in 10 ml Methanol versetzt, wonach 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-1-propoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl- ss-D-glucopyranosid-D-tartrat auskristallisiert; es wird aus Methanol umkristallisiert, F. 189-1900; [a] 20 = = -110 + 10 (Chloroform, c = 1,112).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2,3-Epoxyprop oxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-ss-D-glucopyranosid wird wie folgt hergestellt: b) Eine Lösung von 13,6 g 4-Hydroxyphenyl-ss-D-gluco- pyranosid in 50 ml 1-n. Natronlauge und 100 ml Methanol wird mit 4,2 g Natriumhydrogencarbonat versetzt, dann tropft man unter Rühren bei etwa 250 während einer Stunde 6,2 g Allylbromid zu. Nach weiteren 16 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Methanol verdünnt, filtriert und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft.

Das erhaltene 4-Allyloxyphenyl-B-D-glucopyranosid wird aus 100 ml Wasser umkristallisiert, F. 144-1450; [zJ D0 = ¯ 540 + 10 (Methanol, c = 1,101); Rf-Wert 0,46 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid-Methanol 3:1.

c) Eine Lösung von 14 g 4-Allyloxyphenyl-B-D-gluco- pyranosid in 100 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstoff-Atmosphäre mit 25 g Kaliumhydroxidpulver versetzt und während 8 Stunden 24,7 g Benzylchlorid zugetropft. Nach weiteren 5 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherphase mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

Aus Äthanol kristallisiert das 4-Allyloxyphenyl-2,3,4,6-tetra O-benzyl-B-D-glucopyranosid, welches nochmals aus Äthanol umkristallisiert wird, F. 70-710; val 20 = -40 + 10
D (Chloroform, c = 1,000); Rf-Wert 0,42 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Äther-Petroläther 1:1.

d) Eine Lösung von 16,5 g 4-Allyloxyphenyl-2,3,4,6-tetra O-benzyl-4-D-glucopyranosid in 250 ml Methylenchlorid wird mit 8,2 g m-Chlorperbenzoesäure während 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt, mit einem Liter Äther verdünnt und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, dann mit einer 10 obigen Eisen(II)-sulfatlösung, Wasser, einer verdünnten Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch auf 500 g Kieselgel (Merck) durch Eluieren mit Methylenchlorid gereinigt.

Das so erhaltene 4 (2,3-Epoxypropoxy)-phenyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-ss-D-glu- copyranosid wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, F.

85870; [a] D0 -40 + 10 (Chloroform, c = 1,207); Rf-Wert 0,1 auf Kieselgeldünnschichtplaften mit Methylenchlorid.

Beispiel 5 a) 27,2 g (0,1 Mol) Hydrochinon-ss-D-glucopyranosid und 250 ml Epichlorhydrin werden in 1 Liter Äthanol gelöst, mit 6,9 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird heiss in Äthanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt und bis zur beginnenden Trübung mit Äther versetzt. Das dabei kristallin ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.

Man erhält so das 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl-ss-D-gluco- pyranosid als Diastereomerengemisch, F. 154-1560, [al r, = -52,4 in Methanol.

b) 25 g des Diastereomerengemisches werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 18,5 g Isopropylamin 6 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch vollständig eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Wasser gelöst und mit 11,6 g Cyclohexylsulfaminsäure gelöst in Aceton versetzt. Zu dieser Lösung gibt man Aceton bis zur beginnenden Trübung. Dabei beginnt sich das Reaktionsprodukt kristallin abzuscheiden. Zur Vervollständigung der Kristallisation lässt man 15 Stunden bei 0 stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und dreimal aus Aceton-Wasser umkristallisiert.

Man erhält 10 g des reinen Diastereomeren von 1-[p-(ss-D-Glucopyranosidyloxy)-phen oxy] -3 -isopropylamino-2R-propanol-N-cyclohexylsulfaminat- dihydrat, [ 20 16,5 + 0,50 (C = 1,04% g/v in Methanol).

Die beim Kristallisationsprozess anfallenden Mutterlaugen werden vereinigt und im Wasserstrahlvakuum zum Sirup eingeengt, der in 50 ml Wasser gelöst wird. Diese Lösung wird durch eine Säule mit 200 ml Amberlite IRA-400 R (stark basischer Ionenaustauscher mit Trimethylammoniumgruppen [Korngrösse 0,38-0,45 mm]) filtriert. Die Säule wird mit Wasser gewaschen, bis die freigesetzte Base vollständig eluiert ist. Die vereinigten wässerigen Eluate werden im Wasserstrahlvakuum total eingedampft und dreimal aus Methanol Isopropanol umkristallisiert.

Man erhält das zweite Diastereomere, nämlich das 1-[p-(ss-D-Glucopyranosidyloxy)-phenoxy]- 3-isopropylamino-(2S)-propanol, F. 157-1600/ 186-1890, [ D20=400 + 1, [cs] g =138 + 1 138 f 1 (Methanol, c = 1,008).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propanen der Formel 1 EMI4.1 worin R1 ein Zuckerrest ist und R2 Isopropyl, tert.-Butyl odei im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a-Methylphenäthy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI5.1 worin Rt obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel III Zz-Rz (III) worin Rz obige Bedeutung hat, einer der Reste Z1 und Z2 Amino ist und der andere reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist und X1 Hydroxy ist, oder Z1 zusammen mit X1 Ep oxy ist und Zz Amino ist, oder einem Salz davon umsetzt, und,

wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propane Ia der Formel I, worin Rt 1-Glucopyranosidyl ist und Rz Isopropyl tert.-Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a Methylphenäthyl ist, oder ein Salz davon herstellt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propane Ib der Formel I, worin R1 1-Glucopyranosidyl ist und Rz Isopropyl, tert.-Butyl oder im Phenylteil durch Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 7 C-Atomen substituiertes a-Methylphenäthyl ist, oder ein Salz davon herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propane Ic der Formel I, worin Rt 1-Glucopyranosidyl ist und Rz Isopropyl oder tert.-Butyl ist, oder ein Salz davon herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[p-(fl-D-Glucopyranosidyloxy)-phenoxy]-2- hydroxy-3-isopropylamino-propan, oder ein Salz davon herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate auftrennt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon in der S-Konfiguration herstellt.