Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Verbindung Pentazocin, d.h. 1,2,3 ,4,i,6-Hezahydro-8 -hydroxy-2,6- -methano -6,11 -dimethyl-3 -(3 -methyl-2.butenyl)-3 -benzazocin der Formel:
EMI1.1
Die Verbindung der Formel I ist wohlbekannt als wirkames analgetisches Mittel, das keine Süchtigkeit hervorruft; s ist bereits ziemlich lange auf dem Markt, und es wurden viele Verfahren zur Synthese dieser Verbindung veröffentlicht.
Diese Verfahren sind aber vom industriellen Standpunkt aus nicht befriedigend, da sie viele komplizierte Verfahrensstufen umfassen und die gewünschte Verbindung in schlechter Ausbeute liefern.
Ein neues und verbessertes Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel I ist veröffentlicht in Journal of
Heterocyclic Compopnds, Bd 6, Seiten 43-48 (1969). Dieses
Verfahren kann folgendermassen zusammengefasst werden:
EMI1.2
wobei X ein Anion bedeutet.
Im Hinblick auf die Anzahl der Verfahrensstufen und die Ausbeute an der gewünschten Verbindung ist dieses Verfahren viel besser als die vorher bekannten Verfahren. Es hat aber die folgenden Nachteile und ist daher vom industriellen Standpunkt aus nicht sehr befriedigend: (a) Die Überführung der Verbindung der Formel II in die Verbindung der Formel I erfolgt durch Reduktion der Verbindung der Formel II unter Verwendung von Palladium auf Kohle, Raneynickel oder dergleichen. Die Doppelbindung in der Gruppierung:
EMI2.1
wird in dieser Stufe sehr leicht reduziert, so dass als Nebenprodukt eine Verbindung der Formel:
EMI2.2
gebildet wird; die vollständige Abtrennung des gewünschten Pentazocins von dem als Nebenprodukt gebildeten Dihydropentazocin ist selbst bei Verwendung sehr umständlicher und komplizierter Verfahrensstufen kaum möglich.
Ferner tritt als Nebenreaktion auch die Entfernung der Gruppierung:
EMI2.3
ein. Daher ist die Ausbeute an der gewünschten Verbindung ziemlich niedrig, und sie lässt sich sehr schwer in reinem Zustand herstellen.
(b) Die Überführung der Verbindung der Formel III in die Verbindung der Formel II erfolgt durch Erhitzen der Verbindung der Formel III mit 3-Methyl-2-butenylbromid unter Rückfluss. In dieser Stufe treten aber gleichzeitig mit der hauptsächlichen und gewünschten Quaternisierung verschiedene Arten von Nebenreaktionen, einschliesslich der Alkylierung der Hydroxylgruppe in der 8-Stellung, ein, so dass die resultierende Verbindung mit verschiedenen Arten von Nebenprodukten verunreinigt ist. Die Abtrennung der gewünschten Verbindung in reinem Zustand von den Nebenprodukten ist kaum möglich; es ist daher unvermeidlich, das rohe Gemisch als solches als Ausgangsmaterial für das anschliessende Verfahren zu verwenden, wodurch ebenfalls die Reinheit und die Ausbeute an dem Endprodukt der Formel I verschlechtert werden.
(c) Die Uberführung der Verbindung der Formel VI-c über die Verbindung der Formel VI-b in die Verbindung der Formel III erfolgt durch Behandlung der Verbindung der Formel VI-c mit einer Säure. In dieser Stufe ist aber eine ziemlich lange Zeit erforderlich, damit die Reaktion zu Ende verläuft, und ausserdem ist die Ausbeute an der gewünschten Verbindung sehr gering.
(d) Die Überführung der Verbindung der Formel X in die Verbindung der Formel IX erfolgt durch Umsetzung der Verbindung der Formel X mit dem entsprecchenden Grignardreagenz. Bekanntlich sind aber Verfahren unter Verwendung von Grignardreagenzien ziemlich ungünstig und industriell nicht anwendbar.
(e) Das Ausgangsmaterial der Formel XI ist schwer in industriellem Massstab zugänglich und muss über mehrere Stufen aus einer industriell erhältlichen Verbindung synthetisiert werden.
Bei dieser Sachlage wurden ausgedehnte Untersuchungen unternommen, um die Nachteile des vorstehenden Verfahrens zu beseitigen: dabei wurde folgendes gefunden: (a) Wenn die Verbindung der Formel II katalytisch unter Verwendung von Raneykobalt in Gegenwart von Ammoniak hydriert wird, können die Reduktion der Gruppierung der Formel:
EMI2.4
sowie andere Nebenreaktionen wirksam gehemmt werden, so dass die gewünschte Verbindung der Formel I in sehr reinem Zustand und in hoher Ausbeute erhalten werden kann.
Dies ist ganz unerwartet und überraschend; wenn andere herkömmliche Katalysatoren, wie Raneynickel, Palladium-auf-Kohle, Palladiumoxyd, Platinoxyd oder Raneynickel auf Bariumsulfat, verwendet werden, können Nebenreaktionen, z.B. die Hydrierung der Gruppierung der Formel:
EMI2.5
nicht gehemmt werden, und wenn kein Ammoniak verwendet wird, können die Nebenreaktionen selbst bei Verwendung von Raneykobalt nicht gehemmt werden, noch weniger natürlich mit herkömmlichen Katalysatoren.
(b) Wenn die Verbindung der Formel III bei Raumtemperatur oder unter Kühlen mit einem 3-Methyl-2-butenylhalogenid in Gegenwart eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, umgesetzt wird, können die Nebenreaktionen, einschliesslich der Alkylierung der Hydroxylgruppe in der 8-Stellung, wirksam gehemmt werden, so dass die gewünschte Verbindung der Formel II in sehr reinem Zustand und in hoher Ausbeute erhalten werden kann. Dies ist ebenfalls überraschend und dnerwartet, wenn man andere anorganische Lösungsmittel, wie Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet, werden die Nebenreaktionen nicht genügend gehemmt, und wenn die Reaktion unter Erhitzen erfolgt, wird die Alkylierung der Hydroxylgruppe in der 8-Stellung beschleunigt.
Aufgrund dieser Feststellungen wurde ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I ausgehend von der Verbindung der Formel III entwikkelt, nach dem die gewünschte Verbindung in sehr reinem Zustand und in hoher Ausbeute hergestellt werden kann.
Ferner wurden Untersuchungen ausgeführt, um die über führung der Verbindung der Formel VI-c über die Verbindung der Formel VI-b in die Verbindung der Formel III in dem bekannten Verfahren zu verbessern, wobei folgendes gefunden wurde: (c) Wenn die Verbindung der Formel VI-b selbst direkt mit einer Säure behandelt wird, kann die Verbindung der Formel III in viel höherer Ausbeute in viel kürzerer Zeit erhalten werden, als wenn die Verbindung der Formel VI-c mit einer Säure behandelt wird.
Im Hinblick auf diese Feststellung wurde dann ein neues und verbessertes Verfahren zur Synthese der Verbindung VI-b ausgehend von einer industriell erhältlichen Verbindung ohne Verwendung von Grignardreagenzien entwickelt; dabei wurde folgendes festgestellt: (d) Die Verbindung der Formel VI-b kann nach den folgenden Verfahrensstufen hergestellt werden:
eine Verbindung der Formel:
EMI3.1
worin R1 Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, wird mit einer Verbindung der Formel:
EMI3.2
worin X' Halogen, Hydroxyl oder Niederalkoxy bedeutet und R2 Niederalkyl ist, zu einer Verbindung der Formel:
EMI3.3
umgesetzt, die Verbindung der Formel VIII wird zu einer Verbindung der Formel:
EMI3.4
cyclisiert, und die Verbindung der Formel VII wird reduziert und dann hydrolysiert, worauf das Produkt, wenn R1 Wasserstoff darstellt, der Benzylierung unterworfen wird, wodurch die Verbindung der Formel VI-b erhalten wird.
Nach diesem Verfahren kann die Verbindung der Formel VI-b in hoher Ausbeute ohne Verwendung von Grignardreagenzien hergestellt werden, ausgehend von einer leicht und billig erhältlichen Verbindung der Formel V, die durch Umsetzung der industriell erhältlichen Cyanoessigsäure mit Methyläthylketon und gegebenenfalls anschliessende Benzylierung hergestellt werden kann.
Es wurden weitere Untersuchungen ausgeführt, um ein weiteres neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel III aus einer leicht und billig erhältlichen Verbindung der Formel V zu entwickeln, wobei folgendes gefunden wurde: (e) Die Verbindung der Formel III kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: eine Verbindung der Formel:
EMI3.5
wird in beliebiger Reihenfolge 1. benzyliert und 2. mit einer Verbindung der Formel:
EMI3.6
worin R3 Niederalkyl bedeutet und R4 Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt, umgesetzt zu einer Verbindung der Formel:
EMI3.7
umgesetzt, worauf die Verbindung der Formel IV cyclisiert wird, wodurch die Verbindung der Formel III erhalten wird.
Nach diesem Verfahren kann die Verbindung der Formel III in hoher Ausbeute nach einer kleinen Anzahl von Verfahrensstufen ausgehend von der leicht und billig erhältlichen Verbindung der Formel V-a ohne Verwendung eines Grignardreagenzes hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man die Verbindung der Formel:
EMI3.8
mit einer Verbindung der Formel:
EMI3.9
worin X Halogen bedeutet, in Gegenwart eines niederen aliphatischen Ketons bei einer Temperatur von -10 bis +30"C zu einer Verbindung der Formel:
EMI3.10
umsetzt, worauf man diese in Gegenwart von Ammoniak und
Raneykobalt hydriert.
Das erfindungsgemässe Verfahren und die Herstellung des Ausgangsproduktes (III) sind in dem folgenden Schema dargestellt; darin entspricht das Verfahren der Reaktionsfolge Stufe G + Stufe H.
EMI4.1
EMI5.1
(11) (I)
Es wird daran erinnert, dass im Schema R1 Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, R2 Niederalkyl ist, X' Halogen, Hydroxyl oder Niederalkoxy darstellt, R3 Niederalkyl ist, R4 Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet und X ein Halogen darstellt.
Wenn eine Verbindung der Formel:
EMI5.2
d.h. eine Verbindung der Formel V, worin R1 Wasserstoff darstellt, als Ausgangsmaterial in Stufe A verwendet wird, entspricht das Produkt der Stufe B der Formel:
EMI5.3
In diesem Falle wird das Produkt in Stufe C nach der Reduktion und Hydrolyse zu der Verbindung der Formel VI-b benzyliert.
Dies ist in dem folgenden Schema dargestellt:
EMI6.1
In Stufe E kann die Verbindung der Formel V-a zuerst benzyliert und dann mit einer Verbindung der Formel:
EMI6.2
oder
EMI6.3
umgesetzt werden, oder sie kann zuerst mit einer Verbindung der obigen Formeln umgesetzt und dann benzyliert werden.
Dies ist im folgenden Reaktionsschema dargestellt:
EMI7.1
Im folgenden werden die einzelnen Stufen und ihre bevorzugte Ausführungsformen detailliert erläutert.
Stufe A
Das Ausgangsmaterial der Formel V, worin R1 Wasserstoff darstellt, d.h. die Verbindung der Formel V-a, kann durch Umsetzung von Cyanoessigsäure mit Methyläthylketon erhalten werden, während das Ausgangsmaterial der Formel V, worin R1 Benzyl darstellt, d.h. die Verbindung der Formel V-b, durch Benzylierung der Verbindung der Formel V-a erhalten werden kann. Die Verbindung der Formel V kann gelegentlich eine kleine Menge 3-Methylpentylamin oder des N-Benzylderivates davon enthalten, aber das rohe Gemisch kann als solches auch für dieses Verfahren verwendet werden.
Typische Beispiele von Gruppen der Formel R2 sind Niederalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl usw. X' bedeutet Halogen, wie Chlor, Brom, Jod usw., Hydroxyl oder Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy usw. Wenn R Hydroxyl darstellt, kann die Carboxylgruppe ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid bilden.
Die zu verwendende Menge der Verbindung der Formel:
EMI7.2
beträgt ca. 1,0 bis ca. 1,2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel V.
Die Reaktion wird gewöhnlich in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt, aber sie kann auch in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die Reaktion nicht behindert, ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt ca. 10 bis ca. 200"C, während die Reaktionsdauer ca. 0,5 bis 10 Stunden beträgt. Das Reaktionsgemisch kann als solches für die anschliessenden Verfahrensstufen verwendet werden, ohne dass man das Produkt zu isolieren oder zu reinigen braucht.
Gewünschtenfalls kann das Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise, wie durch Filtrieren, Extrahieren usw., gereinigt werden.
Stufe B
Das Produkt von Stufe A, nämlich die Verbindung der
Formel VIII, wird cyclisiert. Die Cyclisierung erfolgt, indem man ein Wasserabspaltungsmittel auf die Verbindung der For mel VIII einwirken lässt. Verwendbare Wasserabspaltungs mittel sind z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid,
Phosphoroxypentoxyd, Polyphosphorsäure, konzentrierte
Schwefelsäure, Phosphoroxybromid, Aluminiumchlorid, Thio nylchlorid usw., von denen Phosphoroxychlorid bevorzugt wird. Die zu verwendende Menge des Wasserabspaltungsmit tels beträgt im allgemeinen ca. 1 bis ca. 5 Mol der Verbin dung der Formel VIII. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die Reaktion nicht behindert, wie
Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform usw., ausgeführt, kann aber auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen ca.
50 bis 150"C und die Reaktionsdauer ca. 0,5 bis 10 Stunden.
Das Produkt kann in herkömmlicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Einengen, Verändern des pH-Wertes des
Reaktionsgemisches, Kristallisation, Chromatographie usw.
Das Reaktionsgemisch kann auch als solches ohne Isolierung oder Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschliessende
Stufe verwendet werden.
Stufe C
In dieser Stufe erfolgt die Reduktion der Doppelbindung und die Hydrolyse der Gruppe -OCOOR2 zur Hydroxyl gruppe.
Die Reduktion erfolgt durch Verwendung eines herkömm lichen Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, Lithium aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Diboran usw., oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines herkömmlichen Katalysators, wie Palladium, Platin, Nickel usw. Das bevorzugteste Reduktionsverfahren besteht in der
Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel.
Das Reduktionsmittel wird in einer Menge verwendet, die der Verbindung der Formel VII etwa äquimolar ist. Die Re duktion unter Verwendung des obigen Reduktionsmittels er folgt bei ca. 0 bis ca. 800C im Verlauf von ca. 30 Minuten bis ca. 5 Stunden in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol usw., Wasser usw. Die katalytische Hydrierung erfolgt bei ca. 0 bis ca.
100"C im Verlauf von ca. 30 Minuten bis ca. 5 Stunden in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol usw., Ester, z.B. Äthylacetat usw., und dergleichen.
Wenn die Reduktion unter Verwendung eines herkömmlichen Reduktionsmittels der oben genannten Art in einem Überschuss erfolgt oder wenn die Reduktion unter Verwendung eines herkömmlichen Reduktionsmittels der oben genannten Art in Gegenwart einer wässrigen alkalischen Lösung, z.B. wässriges Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., in einer Menge von ca.
einen bis 3,0 Mol, berechnet als alkalische Substanz, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel VII, ausgeführt wird, wird die Gruppe der Formel -OCOOR2 gleichzeitig zur Hydroxylgruppe hydrolysiert. Andernfalls bleibt die Gruppe der Formel -OCOOR2 noch in dem reduzierten Produkt erhalten, weshalb das Produkt dann hydrolysiert wird. Die Hydrolyse erfolgt unter Verwendung einer alkalischen Substanz, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., bei ca. 20 bis ca. 100"C im Verlauf von ca.
30 Minuten bis 10 Stunden in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol usw., und dergleichen.
Das Produkt kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Einengen, Kristallisieren, Destillation usw.
Es ist auch möglich, das resultierende Reaktionsgemisch als solches ohne Isolierung oder Reinigung für die nächste Stufe zu verwenden.
Wenn eine Verbindung der Formel V, worin R1 Wasserstoff darstellt, d.h. die Verbindung der Formel V-a, als Ausgangsmaterial verwendet wird, erhält man in Stufe C die Verbindung der Formel VI-a. In diesem Falle wird die Verbindung der Formel VI-a benzyliert. Diese Benzylierung wird beispielsweise ausgeführt, indem man ein Benzylhalogenid, wie Benzylchlorid, Benzylbromid usw., mit der Verbindung der Formel VI-a umsetzt. Die zu verwendende Menge des Benzylhalogenides beträgt ca. 1,0 bis ca. 1,2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel VI-a.
Diese Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Hexan, Toluol usw., unter Verwendung eines Säureakzeptors, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., bei ca. 20 bis ca. 100"C ca. 1 bis 48 Stunden lang ausgeführt werden. Die zu verwendende Menge des Säureakzeptors beträgt ca. 1,0 bis ca. 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel VI-a. Das Produkt kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
Stufe D
Das Produkt der Stufe C, nämlich die Verbindung der Formel VI-b, wird cyclisiert. Die Cyclisierung wird ausgeführt, indem man eine Mineralsäure oder deren Salz auf die Verbindung der Formel VI-b einwirken lässt. Beispiele von Mineralsäuren und deren Salzen sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure usw., sowie deren organische Aminsalze, wie Salze des Pyridins, Dimethylanilins, Triäthylamins, Trimethylamins usw. Die zu verwendende Menge der Säure oder ihres Salzes beträgt ca. 10 bis ca. 20 Volumenteile, bezogen auf die Verbindung der Formel VI-b.
Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Essigsäure usw., bei ca. 80 bis ca. 250"C, vorzugsweise bei ca. 120 bis ca. 1500C, ca. 3 bis 30 Stunden lang ausgeführt werden. Das Produkt kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
Auf diese Weise wird die Verbindung der Formel III erhalten.
Stufe E
Die Verbindung der Formel V-a wird benzyliert und dann mit einer Verbindung der Formel:
EMI8.1
oder
EMI8.2
umgesetzt oder zuerst mit einer Verbindung der obigen Formeln umgesetzt und dann benzyliert. Typische Beispiele von Gruppen R3 sind Niederalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl usw. Typische Beispiele von Gruppen R4 sind Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl usw., Arylreste, wie Phenyl, und Aralkylreste, wie Benzyl, Phenyläthyl usw.
Die Benzylierung der Verbindung der Formel V-a erfolgt durch Umsetzung eines Benzylhalogenides, wie Benzylchlorid oder Benzylbromid, mit der Verbindung der Formel V-a oder durch Umsetzung von Benzaldehyd mit der Verbindung der Formel V-a zu der entsprechenden Schiffschen Base, die man dann reduziert.
Die zuerst genannte Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels unter Verwendung eines Säureakzeptors ausgeführt. Als Säureakzeptors kann man Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw. verwenden. Beispiele von Lösungsmitteln sind Methanol, Äthanol, Benzol, Dimethylformamid usw. Die Reaktion wird ca. 30 Minuten bis 10 Stunden lang bei ca. 50 bis ca. 100"C ausgeführt. Beim zuletzt genannten Verfahren werden die Verbindung der Formel V-a und Benzaldehyd in Gegenwart eines Lösungsmittels erhitzt. Verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol usw.
Man erhitzt ca. 30 Minuten bis 5 Stunden lang auf ca. 20 bis 1500C. Die resultierende Schiffsche Base wird dann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid usw., oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie Raneynickel, Raneykobalt usw., reduziert. Die Reduktion erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Methanol, Äthanol usw., bei ca. 0 bis ca.
100 C im Verlauf von ca. 30 Minuten bis ca. 5 Stunden.
Das so erhaltene N-Benzyl-3-methyl-3-pentenyl-amin, d.h.
die Verbindung der Formel V-b, wird dann mit einer Verbindung der Formel:
EMI8.3
wobei die zweite Verbindung bevorzugt wird, umgesetzt. Typische Beispiele von Gruppen R3 sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl usw. Typische Beispiele von Gruppen R4 sind Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl usw., Arylgruppen, wie Phenyl, Aralkylgruppen, wie Benzyl und Phenyläthyl, usw.
Die zu verwendende Menge der Verbindungen der obigen Formeln beträgt ca. 1,0 bis ca. 3,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel V-b. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Säure unter sauren Bedingungen unter Verwendung eines Lösungsmittels ausgeführt. Verwendbare Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw.; die Säure wird in einer solchen Menge verwendet, dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches ca. 2 bis ca. 4 ist. Beispiele von Lösungsmitteln sind Wasser, Methanol, Äthanol usw. Die Reaktion wird unter kräftigem Rühren ca. 10 bis ca. 150 Stunden lang bei ca. 70 bis ca. 1000C ausgeführt.
Wenn die Verbindung der Formel V-a zuerst mit einer Verbindung der obigen Formeln umgesetzt wird, kann die Reaktion in ähnlicher Weise ausgeführt werden. Die so erhaltene Verbindung der Formel V' wird dann benzyliert.
Diese Benzylierung erfolgt durch Umsetzung der Verbindung der Formel V mit einem Benzylhalogenid. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Hexan, Toluol, Dimethylformamid usw., unter Verwendung eines Säureakzeptors, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., bei ca. 20 bis ca. 200"C ca. 1 bis ca. 10 Stunden lang ausgeführt.
Auf diese Weise wird die Verbindung der Formel IV erhalten. Diese Verbindung kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
Stufe F
Diese Cyclisierung kann in ähnlicher Weise wie in Stufe D ausgeführt werden.
Stufe G
Die so erhaltene Verbindung der Formel III wird mit einer Verbindung der Formel:
CH, XCH2CH =
CH3 worin X ein Halogen, wie Chlor, Brom, Jod usw., bedeutet, umgesetzt.
Die zu verwendende Menge der Verbindung der obigen Formel beträgt vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel III. Die Reaktion wird in Gegenwart eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methyl äthylketon, Cyclohexanon usw., ausgeführt. Die zu verwendende Menge des niederen aliphatischen Ketons beträgt vorzugsweise 5 bis 10 Volumenteile, bezogen auf die Verbindung der Formel III.
Die Reaktionstemperatur beträgt -10 bis +30"C, vorzugsweise -5 bis +20"C. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 1 bis 96 Stunden. Das Reaktionsprodukt kann ohne Isolierung oder Reinigung für die anschliessende Verfahrensstufe verwendet werden, kann aber gewünschtenfalls auch in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden. Das resultierende quaternäre Ammoniumsalz der Formel II bildet zwei Diastereomere (-Typ und ,8-Typ). Die beiden Isomeren können in gleicher Weise als Ausgangsmaterial für die anschliessende Verfahrensstufe dienen. Gewünschtenfalls können die beiden Isomeren aber durch fraktionierte Kristallisation usw. voneinander getrennt werden.
Stufe H
Die Verbindung der Formel II wird hydriert unter Verwendung von Raneykobalt als Katalysator und in Gegenwart von Ammoniak. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels. Die zu verwendende Menge an Raneykobalt beträgt vorzugsweise 0,25 bis 2 Volumenteile, bezogen auf die Verbindung der Formel II. Die zu verwendende Menge Ammoniak beträgt vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.- %, bezogen auf das verwendete Lösungsmittel. Verwendbare Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Propanol usw. sowie Gemische dieser Alkohole mit Wasser.
Die Reduktion wird im allgemeinen bei 0 bis 50"C 10 bis 50 Stunden lang ausgeführt.
Das so erhaltene Endprodukt der Formel I kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation, Filtration, Veränderung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches, Chromatographie und dergleichen.
Die Verbindung der Formel I kann als Säureadditionssalz gewonnen werden; Beispiele von Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure usw., und organische Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure usw.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, wenn nichts anderes angegeben ist, und Gewichtsteile verhalten sich zu Volumenteilen wie g zu ml.
Beispiel I Oberführung der Verbindung der Formel V-a in die
Verbindung der Formel V-b
5,470 Teile eines Gemisches aus 3-Methyl-3-pentenylamin und 3-Methylpentylamin werden in Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 6020 Teilen Benzaldehyd gemischt, worauf man eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das resultierende Gemisch unter Rühren tropfenweise mit 1250 Teilen Natriumcarbonhydrid versetzt, wobei man die Temperatur nicht höher als 200C steigen lässt. Nach Beendigung der Zugabe wird das resultierende Gemisch 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Durch Verdampfen von Lösungsmittel aus dem Gemisch erhält man eine blassgelbe Festsubstanz.
Die Festsubstanz wird mit 25 000 Volumenteilen Wasser gemischt, mit 15000 Volumenteilen Benzol extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und mit einem Gemisch aus 5590 Volumenteilen Salzsäure und 180 000 Volumenteilen Wasser extrahiert. Dieser Extrakt wird als Ausgangsmaterial für das anschliessende Verfahren verwendet.
Ein Teil des obigen Benzolextraktes wird eingeengt und die resultierende ölige Substanz unter vermindertem Druck destilliert, wobei man das gewünschte Amin als farblose ölige Substanz mit einem Siedepunkt von 130 bis 145"C bei 11 mm Quecksilbersäule erhält. Die Analyse der Substanz durch Gaschromatographie zeigt, dass sie ca. 50% des ungesättigten Amins, d.h. N-Benzyl-3-methyl-3-pentenylamin, enthält.
Die Substanz hat das folgende magnetische Kernresonenzspektrum in Tetrachlorkohlenstoff (8-Werte):
3,72 (2H, Singulett, N-CH2-C6Hs)
5,25 (lH, breites Singulett, C=C-H)
7,35 (5H, Singulett, -CH2C6Hs
Die Substanz wird in herkömmlicher Weise in ihr Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 210 bis 215"C erhält.
Beispiel 2 Überführung der Verbindung der Formel V-b in die Ver bindung der Formel IV
180 000 Vol.-Teile des in Beispiel 1 erhaltenen Extraktes werden langsam mit Kaliumcarbonat versetzt, bis der pH Wert des Gemisches 3,0 beträgt. Die Lösung wird mit 2000 Teilen Methyl-4-methoxyphenylglycidat versetzt und dann 10 Stunden lang bei 80 bis 90"C gerührt, mit weiteren 2000 Teilen der gleichen Verbindung versetzt und 10 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und schliesslich mit weiteren 2000 Teilen der gleichen Verbindung versetzt und bei der gleichen Temperatur 80 Stunden lang gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit 40 000 Vol.-Teilen Benzol gewaschen und durch Zugabe von 7 000 Teilen Natriumcarbonat alkalisch gemacht.
Diese Substanz wird mit 20 000 Vol.-Teilen Benzol extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der resultierende Extrakt wird mit 5 700 Teilen Essigsäureanhydrid versetzt, um die nicht umgesetzte Ausgangsverbindung zu acetylieren. Man erhitzt 90 Minuten lang auf 75 bis 80"C und versetzt das Gemisch mit 5 590 Vol.-Teilen Salzsäure. Das Gemisch wird mit 20 000 Vol.-Teilen Wasser extrahiert. Die obere Schicht wird aufbewahrt und die aus der unteren Schicht ausgefällte ölige Substanz isoliert, worauf beide vereinigt werden. Das Gemisch wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit 30 000 Vol.-Teilen Benzol extrahiert.
Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Dieses Verfahren liefert 3400 Teile des gewünschten l-Benzyl-2-(4'-meth oxybenzyl)-3 ,4-dimethyl-4-hydroxypiperidins. Dieses Produkt stimmt mit dem in Beispiel 3 erhaltenen Isomeren überein.
Beispiel 3 Überführung der Verbindung der Formel IV' in die Verbindung der Formel IV
2,49 Teile 2-(4'-Methoxybenzyl)-3 ,4-dimethyl-4-hydroxy- piperidin (a-Isomer), das aus 3-Methyl-3-pentenylamin und 4-Methoxyphenylglycidat hergestellt wurde, 1,71 Teile Benzylbromid und 2,00 Teile Kaliumcarbonat werden in 30 Vol. Teilen Dimethylformamid suspendiert, worauf man 6 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das resultierende Gemisch in Wasser gegossen und mit Äthyl äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit 10%iger Salzsäurelösung extrahiert und der Extrakt mit 20%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit Äthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther entfernt.
Dieses Verfahren liefert 2-Ben zyl-2-(4'-methoxybenzyl)-3 ,4-dimethyl-4-hydroxypiperidin als ölige Substanz (Ausbeute 3,32 Teile).
Das Produkt hat das folgende magnetische Kernresonanzspektrum in Tetrachlorkohlenstoff (8-Werte):
7,30 (5H, Singulett, CH2C6H5)
7,00 (4H, Quartett, CH2C6H4OCH3)
3,70 (3H, Singulett, NOCH3)
3,94, 3,43 (1H, 1H, Dublett, J=14 Hz, NCH2C6H5)
1,04 (3H, Singulett, C4-CH3)
0,91 (3H, Dublett, C3-C¯3)
Das Produkt wird in das Pikrat übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man gelbe Nadeln vom Smp. 159 bis 1600C erhält.
Elementaranalyse für C22H2902N C,H,O,N,: berechnet: C 59,14 H 5,67 N 9,85 gefunden: C 59,45 H 5,86 N 9,87
Unter Verwendung des Isomeren von 2-(4'-Methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxypiperidin wird die obige Verfahrensweise befolgt.
Das erhaltene p-Isomere von 2-Benzyl
2-(4'-methoxybenzyl)- 3,4-dimethyl-4-hydroxypiperidin hat das folgende magnetische Kernresonanzspektrum in Tetrachlorkohlenstoff (8-Werte):
7,31 (5H, Singulett, -CH2C6Hs)
7,00 (4H, Quartett, CH2C6H4OCH3)
3,70 (3H, Singulett, OCH
3,04, 4,15 (1H, 1H, Dublett, J= 14 Hz, NCH2C6H5)
1,01 (3H, Singulett, C4-CH,)
0,97 (3H, Dublett, C3-CH3)
Das Produkt wird in sein Pikrat übergeführt und aus Isopropanol und Äthyläther umkristallisiert, wobei man gelbe Nadeln vom Smp. 172 bis 173"C erhält.
Elementaranalyse für C22H2902N C6H3O7N3: berechnet: C 59,14 11 5,67 N 9,85 gefunden: C 58,92 H 5,74 N 9,73
Beispiel 4 Überführung der Verbindung der Formel IV in die Verbindung der Formel 111
2500 Teile l-Benzyl-2- (4'-methoxybenzyl)-3 ,4-dimethyl- -4-hydroxypiperidin werden in 25000 Teilen 47%iger Bromwasserstoffsäurelösung suspendiert und 40 Stunden lang unter Rückfluss auf 120 bis 140"C erhitzt. Das resultierende Gemisch wird in 40 000 Volumenteile Eiswasser gegossen, worauf der Niederschlag durch Dekantieren gewonnen und aus Methanol umkristallisiert wird.
Dieses Verfahren liefert 3-Benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-6,11- -dimethyl-3-benzazocin-hydrobromid in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 237 bis 239"C. Das Hydrochlorid dieses Produkts bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 268 bis 2700C.
Das obige Produkt in freier Form hat das folgende magnetische Kernresonanzspektrurn in CDCI3 (8-Werte):
6,47 bis 7,02 (3H, ABX-Typ, J ortho = 7,7 Hz,
J meta = 2,3 Hz, aromatische Protonen)
5,08 (1H, Singulett, OH)
3,69 (2H, Singulett, CCH2CfiH5)
1,26 (3H, Singulett, C6CHj-)
0,78 (3H, Dublett, J = 7,5 Hz, Cll-CH3) Elementaranalyse des Hydrochlorides für C21H25NO HCl: berechnet: C 73,36 H 7,56 N 4,07 gefunden:
C 73,21 H 7,61 N 4,37
Beispiel 5 Überführung der Verbindung der Formel V-a in die Verbindung der Formel Vlll-a
22,4 Teile 4-Äthoxycarboxyphenylessigsäure und 15 Teile Thionylchlorid werden auf einem Wasserbad eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt, worauf man das überschüssige Thionylchlorid entfernt. Das resultierende Säurechlorid wird in 100 Volumenteilen Benzol gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung im Verlauf von ca. 30 Minuten zu 200 Volumenteilen l-normaler Natriumhydroxydlösung, die Benzol und 12 Teile eines Gemisches aus 3-Methyl-3-pentenylamin und 3-Methylpentylamin enthält, gegeben, worauf man ca. 1 Stunde lang bei Raumtemperatur rührt. Die Benzolschicht wird gewonnen, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser, 10%iger Salzsäure und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem resultierenden Gemisch erhält man N- (3 -Methyl-3 -pentenyl)-4-äthoxycarbonyloxyphenylacet amid, das mit dem entsprechenden gesättigten Amid verunreinigt ist, als farblosen Sirup (Ausbeute 31 Teile).
Das Infrarotspektrum in Ligroin zeigt Banden bei 1635 cm-l (Amidcarbonylgruppe) und 1750 cm-l (Estercarbonylgruppe). Das magnetische Kernresonanzspektrum in CDCI3 hat die folgenden B-Werte:
1,38 (3H, Triplett, -O-CH2-CH,)
3,54 (2H, Singulett, -CO-CH2-)
4,36 (2H, Quartett, -O-CH2-CH;
7,30 (4H, A2B2-Typ, Quartett, -C6H4-O-)
Das Produkt wird als solches als Ausgangsmaterial für das anschliessende Verfahren verwendet.
Beispiel 6 Überführung der Verbindung der Formel VlII-a in die Verbindung der Formel VII-a
15 Teile des in Beispiel 5 erhaltenen Amidgemisches und 15 Teile Phosphoroxychlorid werden in 100 Volumenteilen Benozl gelöst, worauf man 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Phosphoroxychlorid werden aus dem resultierenden Gemisch entfernt, worauf es mit Wasser und Äthyläther versetzt wird. Die wässrige Schicht wird gewonnen, mit Äthyläther gewaschen und mit 28%iger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das resultierende blassgelbe öl wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem resultierenden Gemisch erhält man 6,4 Teile 2-(4-Äthoxycarbo nyloxybenzyl)-3,4-dimethyl-5,6-dihydropyridin als gelbe ölige Substanz. Das Produkt hat das folgende magnetische Kernresonanzspektrum in CDCI3 (8-Werte):
1,35 (3X Triplett, O-CH2-q
1,75 (2H, breites Singulett, 2 x CH3)
3,74 (2H, Singulett, N = C-CH2-C6H4-)
4,34 (2H, Quartett, O-C112-CH3)
7,35 (4H, A2B2-Typ, Quartett, -C6H4-O-)
Beispiel 7 Überführung der Verbindung der Formel VII-a in die Verbindung der Formel VI-a
6 Teile der in Beispiel VI erhaltenen Dihydropyridinverbindung werden in 80 Volumenteilen Methanol gelöst.
Die Lösung wird unter Eiskühlen und Rühren langsam mit 2 Teilen Natriumborhydrid versetzt, worauf man sie 30 Minuten lang bei Raumtemperatur hält. Das resultierende Gemisch wird mit 25 Volumenteilen 20%iger Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch 30 Minuten lang auf einem Wasserbad zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Wasser und einem Überschuss an Ammoniumchlorid versetzt. Die resultierende ölige Substanz wird mit Äthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 4 Teile 2-(4-Hydroxybenzyl)-3,4 -dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin als blassbraune viskose Substanz.
Das Produkt hat das folgende magnetische Kernresonanzspektrum in CDCl3 (8-Werte):
1,70 (6H, Singulett, 2 x CH
6,58 (2H, Singulett, OH NH)
6,95 (4H, A2B2-Typ, Quartett, -CH2-C6HsOH)
Beispiel 8 überfiihrung der Verbindung der Formel VI-a in die Verbindung der Formel VI-b
4 Teile der in Beispiel 7 erhaltenen Tetrahydropyridinverbindung werden in 80 Volumenteilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 2,8 Teilen Benzylchlorid und 1,9 Teilen Natriumbicarbonat versetzt, worauf man 2,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Durch Entfernen anorganischer Substanzen und des Lösungsmittels aus dem resultierenden Gemisch erhält man eine braune caramelähnliche Substanz. Diese Substanz wird in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 6,5 Teile l-Benzyl-2- -(4-hydroxybenzyl)-3,4-dimethyl-1 ,2,5,6-tetrahydropyridin als braune ölige Substanz. Diese Substanz wird in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol und Äthyläther umkristallisiert, wobei man 2,4 Teile farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 216 bis 217"C erhält. Dieses Produkt stimmt mit einer authentischen Probe überein.
Beispiel 9 Überführung der Verbindung der Formel V-b in die Verbindung der Formel VIII-b
4-Äthoxycarbonyloxyphenylacetylchlorid, das aus 15,7 Teilen der entsprechenden Essigsäure hergestellt wurde, wird in 10 Volumenteilen Benzol gelöst. Die Lösung wird im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren und Eiskühlung langsam zu einer Suspension einer Lösung von 16 Teilen eines Gemisches aus N-Benzyl-3 -methyl-3-pentenylamin und Benzol in 140 Volumenteilen l-normaler Natriumhydroxydlösung gegeben, worauf man ca. 1 Stunde lang bei Raumtemperatur einrührt. Die Benzolschicht wird gewonnen, mit Wasser, 10%iger Salzsäure und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 27 Teile eines Gemisches aus N-Benzyl-(3 -methyl-3 -pentenyl)-4-äthoxycarbonyloxy- phenylacetamid und dem entsprechenden gesättigten Amid.
Das Infrarotspektrum in Chloroform zeigt Banden bei 1630 cm-l (Amidcarbonylgruppe) und 1755 cm-' (Estercarbonylgruppe).
Das Gemisch wird als solches als Ausgangsmaterial für das folgende Verfahren verwendet.
Beispiel 10 Überführung der Verbindung der Formel Vlll-b in die Verbindung der Formel VII-b
27 Teile des in Beispiel 9 erhaltenen Amidgemisches und 17 Teile Phosphoroxychlorid werden in 150 Volumenteilen Benzol gelöst, worauf man 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das resultierende Gemisch wird nach Entfernung von Lösungsmittel und überschüssigem Phosphoroxychlorid in ein Gemisch aus Wasser und Ähyläther gegossen. Die wässrige Schicht wird gewonnen und mit Äthyläther gewaschen. Die resultierende Lösung wird mit 28%iger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und die resultierende gelbe ölige Substanz mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 11 Teile l-Benzyl-2- - (4-äthoxycarbonyloxybenzyliden) -3 ,4-dimethyl- 1,2,5,6-tetra- hydropyridin als braune ölige Substanz. Diese Substanz wird sofort für das anschliessende Verfahren verwendet.
Beispiel 11 Überführung der Verbindung der Formel Vll-b in die Verbindung der Formel VI-b
11 Teile der in Beispiel 10 erhaltenen Tetrahydropyridinverbindung werden in 150 Volumenteilen Methanol gelöst.
Die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung langsam mit 2,7 Teilen Natriumborhydrid versetzt, worauf man sie 30 Minuten lang bei Raumtemperatur hält. Das resultierende Gemisch wird mit 50 Volumenteilen 20%iger Natriumhydroxydlösung versetzt und 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt.
Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Äthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Dieses Verfahren gibt 5 Teile l-Benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tekahydro- pyridin als blassrote caramelähnliche Substanz. Dieses Produkt wird in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute: 3 Teile.
Das Hydrochlorid stimmt mit einer authentischen Probe überein.
Beispiel 12 Überführung der Verbindung der Formel VI-b in die Verbindung der Formel 111 (= Ausgangsprodukt des Verfahrens)
0,55 Teil 1 -Benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3 ,4-dimethyl-1,2, 5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid wird in 10 Volumenteilen einer 47%igen Bromwasserstoffsäurelösung suspendiert und auf einem Ölbad 7 Stunden lang auf 130 bis 140"C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das resultierende Gemisch mit Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 0,65 Teil 3-Benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8 -hydroxy-2,6-methano-6,1 1 -dimethyl-3 -benzazocin als blassbraune caramelähnliche Substanz. Dieses Produkt wird in das Hydrochlorid (farblose Nadeln; Ausbeute 0,495 Teil) übergeführt. Dieses Hydrochlorid stimmt mit dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt überein.
Beispiel 13 Überführung der Verbindung der Formel 111 in die Verbindung der Formel 11 (Verfahren, 1. Reaktionsstufe)
50 Teile 3-Benzyl- 1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6- -methano-6,11 -dimethyl-3-benzazocin werden in 250 Volumenteilen trockenem Aceton versetzt, worauf die Lösung mit 29,2 Teilen l-Brom-3-methyl-2-buten in 20 Volumenteilen trockenem Aceton versetzt, gut gerührt und 72 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten wird. Das resultierende Gemisch wird unter vermindertem Druck bei 30"C destilliert und der Rückstand dreimal mit je 100 Volumenteilen Äthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Dieses Verfahren liefert 73,9 Teile 3-Benzyl-3-(3-methyl-2-butenyl)- - 1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-6,1 1 -dimethyl- -3-benzazociniumbromid in Form eines farblosen kristallinen Pulvers. Das pulverförmige Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 163 bis 166"C, die aus dem Isomeren des gewünschten Benzazociniumbromides bestehen.
Das Infrarotspektrum in Kaliumbromid zeigt Banden bei 3150 cm-l (Hydroxylgruppe) und 1660 cm-l (Doppelbindung).
Das Produkt hat das folgende magnetische Kernresonanzspektrum in Trifluoressigsäure (o-Werte):
1,18 (3H, Dublett, J = 7 Hz, C,,-CH,)
1,67 (3H, Singulett, C6-CH) CH3
1,82 2,06 (6H, je Singuletts, =C )
CH3 4,67, 5,17 (1H, Paar von Dubletts, J = 13 Hz, N-CH2-C6H5)
5,78 (111, Multiplett, -CH=C)
7,63 (5H, Singulett, -CH2C6Hs) Elementaranalyse für C2611,4NOBr. Y2C211O11: berechnet: C 67,63 H 7,78 N 2,92 gefunden:
C 67,73 H 8,13 N 3,18
Dann wird die bei dem obigen Umkristallisierungsverfahren erhaltene Mutterlauge mit Äthyläther versetzt, wobei man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 205 bis 206,50C erhält, die aus dem ;-Isomeren des Benzazociniumbromides bestehen.
Das Infrarotspektrum in Kaliumbromid zeigt bei 3150 cm-l (Hydroxylgruppe) und 1660 cm-l (Doppelbindung).
Das Produkt zeigt das folgende magnetische Kernresonanzspektrum in Trifluoressigsäure (8-Werte):
1,11 (3H, Dublett, J = 7 Hz, C,,-CH
1,60 (3H, Singulett, C6-Cs
CH,
1,90, 2,05 (6H, je Singuletts, = C ) CH3
4,77 (2H, Singulett, N=cH2ceHs)
5,70 (1H, Multiplett, -C=C)
7,63 (5H, Singulett, -CH2C6H5) Elementaranalyse für C26HX,4NOBr: berechnet: C 68,41 H 7,51 N 3,07 gefunden:
C 68,37 H 7,43 N 3,19
Die obigen beiden Isomeren, nämlich das a-Isomere und das -Isomeren, sind Diastereomere, die sich hinsichtlich der Konfiguration der Benzylgruppe am Stickstoff unterscheiden; durch Röntgenbeugungsanalyse wird bestätigt, dass die Benzylgruppe in dem Isomeren axial bezüglich des Piperidinringes orientiert ist, während sie im Isomeren äquatorial bezüglich dieses Ringes orientiert ist.
Beispiel 14 Überführung der Verbindung der Formel II in die Verbindung der Formel I (Verfahren, 2. Reaktionsstufe) (1) 1,07 Teile des in Beispiel 13 erhaltenen p-Isomeren und 0,250 Teile gasförmiges Ammoniak werden 25 Volumenteilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird der katalytischen Reduktion unter Verwendung von 2,5 Volumenteilen Raneykobalt bei Normaltemperatur und Normaldruck unterworfen, bis 53 Volumenteile Wasserstoffgas absorbiert worden sind.
Der Katalysator und das Lösungsmittel werden aus dem resultierenden Gemisch entfernt, wodurch man 0,620 Teil rohes 3-(3 -Methyl-2-butenyl)- 1,2,3 ,4,5,6-hexahydro-6,1 1 -dimethyl- 8-hy- droxy-2,6-methano-3-benzazocin als blassbraunes caramel ähnliches Produkt erhält (Reinheit gemäss Gaschromatographie 87,3%). Das rohe Produkt wird der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 0,537 Teil reines Produkt erhält. Dieses Produkt stimmt mit einer authentischen Probe überein.
(2) 1,1 Teile des in Beispiel 13 erhaltenen Isomeren und 0,2 Teil gasförmiges Ammoniak werden in 40 Volumenteilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird der katalytischen Reduktion unter Verwendung von 2 Volumenteilen Raneykobalt bei Normaltemperatur und Normaldruck unterworfen, bis 54 Volumenteile Wasserstoff absorbiert worden sind. Das resultierende Gemisch wird wie oben unter (1) behandelt und liefert 0,575 Teil des gewünschten Produktes in reinem Zustand.
Dieses Produkt stimmt ebenfalls mit einer authentischen Probe überein.