CH579056A5

CH579056A5 - 5-nitroimidazole derivs - for control of turkey enterohepatitis

Info

Publication number: CH579056A5
Application number: CH742371A
Authority: CH
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1970-05-25
Filing date: 1971-05-19
Publication date: 1976-08-31
Also published as: NO132591B; HU164641B; NO132591C; NL7104806A; JPS5516141B1; FI54802C; FI54802B; ES391433A1; CA939362A; CS178861B2; SE392897B; AR195147A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Methvl-2-(p4luorphenvl)-5-nitroimlda- zol der Formel
EMI1.1
das erfindungsgemäss hergestellt wird, indem man 1-Alkoxy- methyl-2-(p-fluorphenyl)-4-nitroimidazol der Formel
EMI1.2
worin Y und W Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl und R2 Alkyl bedeuten, mit einem Dimethoxycarboniumsalz der Formel
EMI1.3
e e e3 e worin X BF4 , SbCls oder SbF6 bedeutet, zu einer quaternären Zwischenverbindung der Formel
EMI1.4
umsetzt, diese mit einem Nucleophil oder auf photolytischem oder pyrolytischem Weg behandelt und dann aus dem erhaltenen rohen Reaktionsgemisch die Verbindung der Formel II isoliert.

Ein bevorzugtes 4-Nitroimidazol-Ausgangsmaterial ist 1 -Methoxymethyl-2-(p-fluorphenyl)-4-nitroimidazol.

Diese Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
EMI1.5

In den obigen Formeln bedeutet X Halogen, also Brom, Fluor, Chlor oder Jod, vorzugsweise Chlor. R2 ist vorzugsweise ein niedriger Alkylrest und W und Y stellen insbesondere Wasserstoff dar.

Die Ausgangsmaterialien in dem Reaktionsschema sind 2-substituierte CNitroimidazole. Diese Verbindungen sind bekannt.

Der zweite Reaktionsteilnehmer ist ein Halogenmethyl äther oder Halogenmethylester. Unter Halogen wird eines der Halogene Chlor, Brom, Fluor oder Jod verstanden. Obgleich zur Umsetzung auch Halogenmethylester geeignet sind, in welchen R2 ein niedriger Alkanoylrest ist, bevorzugt man entsprechende Halogenmethyläther, in welchen R2 ein niedriger Alkylrest ist. Am meisten bevorzugt sind Äther der Formel R2OCH2X in der R2 einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, darstellen.

Das 4-Nitroimidazol kann mit dem Halogenmethyläther in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt werden. Bei Verwendung eines Lösungsmittels wählt man gewöhnlich ein gegenüber den Reaktionsteilnehmern inertes Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Benzol, Dimethoxyäthan; Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Äther, Äthylacetat, Hexan oder Toluol. Wird kein Lösungsmittel verwendet, so arbeitet man in der Regel mit einem ausreichenden Überschuss des Halogenmethyläthers als Reaktionsmedium. Die beiden Reaktionsteilnehmer und das allfällige Lösungsmittel werden vorzugsweise vermischt und dann am Rückfluss gekocht oder erhitzt, um die Reaktion einzuleiten.

Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen 80 und llO"C, obgleich an sich Reaktionstemperaturen zwischen 0 und 1300C in Frage kommen können.

Die Reaktion kann ferner in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Bevorzugte Basen sind Natriummethylat, Triäthylamin, Pyridin oder dgl. Bei Verwendung einer Base kann diese in mindestens äquivalenter Menge und bis zu einem etwa 3.molaren Überschuss, bezogen auf die Menge des Halogenmethyläthers, eingesetzt werden.

Die Reaktionsteilnehmer werden gewöhnlich miteinander vermischt und während eines Zeitraums, der zwischen 15 Minuten und 24 Std. liegen kann, zur Umsetzung gebracht.

Die genaue Reaktionsdauer ist nicht kritisch und vorzugsweise wird die Reaktion so lange fortgesetzt, bis die Produktkonzentration ein Maximum erreicht hat. Der Zeitpunkt einer optimalen Produktmenge hängt von den speziellen Parametern jedes Versuchs ab und kann leicht durch Verfolgung der Reaktion ermittelt werden.

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei Normaldruck durch- geführt, obgleich man auch höhere oder niedrigere Drucke anwenden kann, falls dies für die jeweiligen Reaktionsbedingungen angebracht erscheint.

Nitroimidazol und Halogenmethyläther werden gewöhnlich in solchen Mengenverhältnissen eingesetzt, dass der Halogenmethyläther im Überschuss vorliegt, im allgemeinen in einem 11 bis 5-fachen Überschuss.

Vorstehend wurde die Herstellung der Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren diskutiert. Diese Verbindungen werden dann erfindungsgemäss zu wertvolen Nitroimidazolen weiter umgesetzt.

Das zur Herstellung des erfindungsgemäss erhältlichen Nitroimidazols II verwendete Reagens ist ein Dialkoxy-car bonium.fluorborat oder ein Dialkoxy.carbonium-hexachlor- (oder fluor-)antimonat, welches durch Formel III wiedergegeben wird.

Die Herstellung der im erfindungsgemässen Verfahren einzusetzenden Ausgangsverbindungen ist in Liebigs. Ann., Bd. 632, S. 38-55 (1960) beschrieben. Die Salze können der allgemeinen Vorschrift folgend hergestellt, isoliert und dann dem 4-Nitroimidazolderivat zugesetzt werden. Ferner kann man die Salze in situ darstellen.

Die Herstellung der Dialkoxycarboniumsalze kann allgemein wie folgt durchgeführt werden: Etwa 3 Mol eines Trialkylorthoformiats und 9 Mol Bortrifluorid-ätherat, 6 Mol Antimonpentachlorid oder 6 Mol Antimonpentafluorid werden gemischt, wobei man etwa 3 Mol des Dialkoxycarbo- niumsalzes erhält. Nach Stehenlassen (4 bis 12 Stunden, falls das Salz isoliert werden soll, weniger als 1 Std., falls das Salz in situ verwendet wird) kann das Produkt entweder durch allmähliches Abkühlen auf niedrige Temperatur kristallisiert oder zur weiteren Reaktion eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendet man das Trimethylorthoformiat und Bortrifluorid in einer Lösung in Diäthyläther.

Die bevorzugten Reaktionsbedingungen für .s erfindungsgemässe Verfahren sind wie folgt: Es wird ein Lösungsmittel verwendet. Als Medium dient ein Lösungsmittel, in dem die Reaktionsteilnehmer und Produkte mindestens teilweise, jedoch nicht notwendig vollständig löslich sind, welches ferner nicht zu unerwünschten Nebenreaktiohen führt.

Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Dimethoxyäthan, 1 ,2-Di- chloräthan, Dioxan, Methylenchlorid, Äthylacetat, Methylformiat, 1,2-Diacetoxyäthan, Dichlormethan oder Äthylenglycoldiacetat.

Im allgemeinen werden die Reaktionsteilnehmer im jeweiligen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur (0 bis 300C) vermischt, dann wird das Reaktionsgemisch auf 40 bis 600C erwärmt. Sobald diese Temperatur erreicht ist, bildet sich ein fester Niederschlag, der aus einem quaternären Zwischenprodukt besteht. Die Zwischenprodukte können nach einer von drei Ausführungsformen weiterbehandelt werden, die die gleichen Endprodukte ergeben.

Die drei verschiedenen Ausführungsformen für die Behandlungen der als Zwischenprodukt auftretenden quaternären Verbindungen sind: 1) Behandlung mit einem Nucleophil.

Ein Nucleophil ist ein polares Reagens, welches ein Elektronenpaar für die neue Bindung in dem durch nucleophile Austauschreaktion entstehenden Produkt bereitstellt. Geeignete Nucleophile sind z.B. Kaliumjodid, Kaliumthiocyanat, Bromwasserstoff, Kaliumcyanid, Triäthylamin, Pyridin oder dgl.

Die nucleophile Austauschreaktion zwischen dem quaternären Zwischenprodukt und dem Nucleophil erfolgt in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur, unter Bedingungen, unter denen im Reaktionssystem Hydroniumionen vorliegen, z.B. wenn man mit Bromwasserstoff arbeitet. Die zweite Behandlung des quaternären Zwischenprodukts besteht in einer Photolyse unter Verwendung von UV-Bestrahlung des Zwischenprodukts in einem Quarzrohr.

Die Verbindung kann in Lösung oder Suspension oder als solche bestrahlt werden. Wird ein Träger oder Lösungsmittel verwendet, so arbeitet man mit den gewöhnlichen, UV-transparenten Medien wie Aceton, Hexan, Methanol, Trifluoressigsäure oder dgl. Die dritte Behandlungsmethode besteht in einer Pyrolyse des quaternären Zwischenprodukts; dabei wird dieses alleine oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel y2 bis 5 Std. lang auf eine Temperatur von 100 bis 3000C erhitzt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Xylol, Diglyme oder p-Cumol.

Bevorzugt wird von den drei obigen Methoden die Umsetzung mit dem Nucleophil, und zwar sowohl wegen der Einfachheit der Durchführung wie auch wegen der Produktausbeute. Bevorzugt arbeitet man mit Bromwasserstoff, Pyridin oder Triäthylamin.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind brauchbar zur Bekämpfung von Trichomoniase, Amöbiase oder Enterohepatitis bei Truthühnern. Für letzteren Zweck können die Verbindungen Truthähnen im Gemisch mit Futter oder Trinkwasser verabreicht werden. Eine befriedigende Bekämpfung der Enterohepatitis wird erzielt, wenn man 1 -Methyl- oder 1 -(2'-Hydroxyäthyl)-2- (p-fluorphenyl)- S-nitro- imidazol in ein Futtergemisch in einer Menge von etwa 0,003 bis etwa 0,1 Gewichtsprozent und vorzugsweise von etwa 0,006 bis 0,05 Gewichtsprozent einarbeitet. Die optimale Konzentration hängt weitgehend vom Alter der Tiere, der Schwere der Infektion und der jeweils eingesetzten Verbindung ab. Mit den obigen Konzentrationen im Futter wird eine gute Bekämpfung der Krankheit erreicht, ohne oder mit nur minimalen Nebeneffekten bzw.

Wachstumsverzögerung der Tiere.

Präparat l -Methoxymethyl-2-(p-fluorphenyl)-4nitroimidazol
Zu einer Suspension von 24,86 g (0,120 Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-4(5)-nitroimidazol in 248 ml Toluol werden rasch 12,2 g (16,8 ml, 0,120 Mol) Triäthylamin unter Rühren zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 25"C werden 10,2 g (9,75 ml, 0,12 Mol) Chlormethyl-methyläther im Verlauf von 25 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 25 bis 30"C zugetropft.

Dann wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang gerührt.

Im Verlauf von 1 Minute werden weitere 6,09 g (8,4 ml, 0,060 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Man beobachtet einen Temperaturanstieg von 10. Nach 1 5-minütigem Rühren werden 5,1 g (4,9 ml, 0,060 Mol) Chlormethyl-methyläther im Verlauf von 15 Minuten zugetropft, dabei wird ein Temperaturanstieg von 4 beobachtet. Das Gemisch wird noch 1 Std.

lang bei Raumtemperatur gerührt.

Dann wird 1 Std. lang am Rückfluss gekocht, um die Ausbeute zu steigern. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 2,5 n-Salzsäure, 7,5 n-Ammoniak und 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird auf etwa 50 ml eingeengt.

Dann werden langsam 200 ml n-Hexan unter Rühren der Aufschlämmung zugesetzt und das Gemisch wird 15 Minuten lang stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 40 ml Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 29,5 g (0,117 Mol, 97,4%) 1-Methoxymethyl-2-(p-fluorphenyl)-4- -nitroimidazol in Form eines braunen Pulvers vom Schmelzpunkt 113-1150C erhält; ),max(O,lnHClinCH30H): 305 nm (A% 276),230(520).

Analyse für C11H10FN3O3: ber. C 52,59 H 4,01 N 16,73 Äquiv. gew. 251,2 gef. C 52,63 H 4,19 N 16,95 Äquiv. gew. 250,7
Beispiel I-Methrr-2-(p-fluorphenyl)-5-nifroimida
6,28 g 1 -Methoxymethyl-2-(p-fluorphenyl) -4-nitrolmidazol werden in einen mit Rührer, Thermometer, Zulauftrichter, Gaseinleitungs. und -ableitungsrohr ausgestatteten 100 ml -Dreihals-Rundkolben gegeben. Dann werden 15 ml Ameisensäuremethylester und 10,9 ml Orthoameisensäuremethylester zugesetzt. Der Kolben wird mit Stickstoff durchspült und der Inhalt wird unter Rühren auf 0 bis 5"C abgekühlt.

Dann werden 12,6 ml Bortrifluorid-ätherat zugetropft, wobei die Temperatur unterhalb 50C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe (innerhalb 15 Minuten) wird die klare Lösung 10 Minuten lang bei 0 bis 5"C stehen gelassen. Dann wird das Eisbad entfernt und die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 1 Std. fällt ein Feststoff aus. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur noch 18 Stunden lang gerührt, dann werden 25 ml Ameisensäuremethylester zugegeben, dann wird im Eisbad 15 Minuten lang gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Methylformiat gewaschen und bei 60"C getrocknet. Man erhält eine Rohausbeute von 7,12 g 1-Methoxymethyl-2-(p-fluorphenyl)-3 -methyl-4-nitroimidazoliumfluorborat vom Schmelzpunkt 164 bis 166"C.

1 g dieses Imidazolium-fluorborats wird in Aceton gelöst.

Die Lösung wird in einen Gaschromatographen bei 2500C eingesprüht. Die daraus gewonnene Fraktion wird als 1 -Methyl-2-(p-fluorphenyl)-5-nitroimidazol vom Schmelzpunkt 166-168"C identifiziert.

Anstelle des vorstehend in situ verwendeten Dimethoxy -carbonium-fluoroborats kann auch das Dimethoxy-carbonium-hexachlorantimonat zur Herstellung des Produkts 1 -Methyl-2-(p-fluorphenyl)-5-nitroimidazol verwendet werden.

Das quaternäre Zwischenprodukt kann ferner mit 2n -Bromwasserstoff, 2n-Kaliumjodid, 2n-Kaliumthiocyanat oder Pyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 am Rück- fluss gekocht werden, wobei man jeweils das Endprodukt l-Methyl-2-(p-fluorphenyl)-5-nitroimidazol erhält.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-2-(p-fluorphe- nyi)-5-nitroimidazol der Formel EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass man l-Alkoxymethyl-2-(p -fìuorphenyl)-4-nitroimidazol der Formel EMI3.2 worin Y und W Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl und R2 Alkyl bedeuten, mit einem Dimethoxycarboniumsalz der Formel EMI3.3 e e e e worin X BF4 , SbCl6 oder SbF, bedeutet, zu einer quaternären Zwischenverbindung der Formel EMI3.4 umsetzt, diese mit einem Nucleophil oder auf photolytischem oder pyrolytischem Weg behandelt und dann aus dem erhaltenen rohen Reaktionsgemisch die Verbindung der Formel II isoliert.

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich e e net, dass in Verbindungen der Formel III X = BF4 ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise Methylformiat, Dichlormethan, Äthylenglycoldiacetat oder 1,2-Dichloräthan, arbeitet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsteilnehmer · bis 2 Stunden lang bei 0 bis 30"C mischt, worauf die Temperatur auf 40 bis 60oC gesteigert wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die quaternäre Zwischenverbindung mit einem Nucleophil, wie Kaliumjodid, Bromwasserstoff, Kaliumthiocyanat oder Pyridin, behandelt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die quaternäre Zwischenverbindung mit UV-Licht bestrahlt wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die quaternäre Zwischenverbindung M bis 5 Stunden lang auf 100 bis 2500C erhitzt wird.