Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer D-Homo-Steroide der Pregnanreihe der Formel
EMI1.1
in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, R9 Chlor oder Brom; R17 und R21 unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy bedeuten, oder deren 1,2-Dehydroderivate.
Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloalipha- tischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12, C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R6 Wasserstoff oder Fluor und R'7 und R21 Hydroxy oder Cr 6-Alkanoyloxy darstellen. Besonders bevorzugt sind die 1,2-Dehydroderivate. Von den in 6-Stellung substituierten Verbindungen sind die 6a-Isomeren bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäs dadurch erhalten, dass man ein D-Homo-Steroid der Formel
EMI1.2
oder ein 1,2-Dehydroderivat davon mit unterchloriger oder unterbromiger Säure behandelt.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens löst man das Ausgangssteroid zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton, und lässt unterchloride bzw. unterbromige Säure einwirken. Die unterchlorige oder unterbromige Säure wird zweckmässig im Reaktionsgemisch selbst erzeugt; z. B. aus N-Brom oder N-Chloramiden oder -imiden, wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromacetamid und einer starken Säure, vorzugsweise Perchlorsäure.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die D-Homo-Steroide der Formel I sind endocrin, insbesondere anti-inflammatorisch wirksam.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
1,25 g 21-Acetoxy-17aa-hydroxy-D-homo-21-pregna- 4,9(11)-dien-3,20-dion werden in 53 ml Dioxan gelöst, mit
10,5 ml Wasser, 865 mg N-Bromacetamid und 5,55 ml 10 /o- iger Perchlorsäure versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 4,5 g Natriumsulfit und 90 ml Wasser zugegeben. Nach kurzem Rühren wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält dünnschichtchromatographisch nahezu reines 21-Acetoxy-9a-brom-11,B,17aa-dihy- droxy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 3,5 g 21-Acetoxy-17-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,11,20-trion wird in 50 ml Methanol und 2 ml Wasser suspendiert, durch Einleiten von Stickstoff von Sauerstoff befreit und dann mit 2,7 g Semicarbazid-hydrochlorid und 1,5 g Natriumbicarbonat versetzt. Die Mischung wird 31/2 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend noch 20 h bei 450 gehalten. Dann wird langsam mit 80 ml Wasser versetzt, auf 0 abgekühlt und das kristalline Semicarbazon abgenutscht. Man erhält 12,5 g Kristalle, die im Vakuum bei 700 getrocknet werden. Das Semicarbazon wird in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 6,0 g NaBH4 in 100 ml Wasser versetzt.
Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 50 abgekühlt und vorsichtig mit Essigsäure auf pH 5,5 eingesetzt.
Die Reaktionslösung wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft, mit Wasser versetzt und filtriert. Der Niederschlag wird in 500 ml 2,5 n Salzsäure unter Stickstoff gelöst. Zu der auf 0-50 abgekühlten Lösung gibt man innerhalb von 10 min eine Lösung von 5 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser und rührt anschliessend noch 30 min. Dann wird die Lösung innerhalb von 5 min mit einer Lösung von 30 g Harnstoff in 50 ml Wasser versetzt, bei einer Temperatur unterhalb 150 mit 20 0/0 NaOH neutralisiert und dann mehrmals mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird zur Trockene verdampft und der Rückstand mit 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin 2 h bei Raumtemperatur gehalten. Übliche Aufarbeitung ergibt 14 g Rohprodukt, das nach Chromatographie auf Silicagel reines 21-Acetoxy-118, 17-dihydroxy- pregn-4-en-3,20-dion, Smp. 212-2130, liefert. Dieses wird in Dimethylformamid in Gegenwart von Pyridin bei erhöhter Temperatur mit Methansulfonylchlorid dehydratisiert. Man erhält 21-Acetoxy-17aa-hydroxy-D-homo-21-pregna-4,9 (11)- dien-3,20-dion, Smp. 238-2400 C, [a]D = +710 (c 0,104 in Dioxan), e23s = 16750.
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 21-Acetoxy 17aa-hydroxy-D-homo-pregna-1,4,9(11)-trien3,20dion, Smp.
1881900 [a]D = -10 (c = 0,084 in Dioxan), e23s = 16700, das 21-Acetoxy-9a-brom-l 1B, 17aa-dihydroxy-D- homo-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
418 mg al-Acetoxy-11B, 17aa-dihydroxy-D-homo-pregn-4- en-3,20-dion und 250 mg Selendioxyd werden in 20 ml tert. Butanol und 0,2 ml Eisessig unter Argon 20 h am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft.
Das erhaltene öl wird in Essigester gelöst und nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, eiskalter Ammoniumsulfidlösung, verdünntem Ammoniak, Wasser, ver dünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Essigesterlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie an Kieselgel gibt 21-Acetoxy 11,B,17aa-dihydroxy-D-homo-pregna-1,4-dien-3,20-dion, das wie im Anschluss an Beispiel 1 beschrieben mit Methansulfonylchlorid/Pyridin in Dimethylformamid dehydratisiert werden kann.
The invention relates to a process for the preparation of new D-homo-steroids of the pregnane series of the formula
EMI1.1
in which R6 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, R9 is chlorine or bromine; R17 and R21, independently of one another, denote hydroxy or acyloxy, or their 1,2-dehydro derivatives.
An acyloxy group preferably contains the residue of a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic, an araliphatic or aromatic carboxylic acid with up to 20, preferably up to 12, carbon atoms. Examples of such acids are formic acid, acetic acid, pivalic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, oenanthic acid, oleic acid, palmitic acid, stearic acid, succinic acid, malonic acid, fumaric acid, citric acid, cyclohexylpropionic acid, phenylacetic acid and benzoic acid.
A preferred group of compounds of the formula I obtainable according to the invention are those in which R6 is hydrogen or fluorine and R'7 and R21 are hydroxy or Cr 6-alkanoyloxy. The 1,2-dehydro derivatives are particularly preferred. Of the compounds substituted in the 6-position, the 6a isomers are preferred.
The compounds of the formula I are obtained according to the invention by using a D-homo-steroid of the formula
EMI1.2
or a 1,2-dehydro derivative thereof treated with hypochlorous or hypobromous acid.
To carry out the process according to the invention, the starting steroid is expediently dissolved in a suitable solvent, e.g. B. an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a ketone such as acetone, and allows hypochlorous or hypobromous acid to act. The hypochlorous or hypobromous acid is expediently generated in the reaction mixture itself; z. B. from N-bromine or N-chloramides or imides, such as N-chlorosuccinimide or N-bromoacetamide and a strong acid, preferably perchloric acid.
The starting materials for the process according to the invention can, if they are not known or described below, be prepared in analogy to known methods or the methods described below.
The D-homosteroids of the formula I are endocrine, in particular anti-inflammatory.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
1.25 g of 21-acetoxy-17aa-hydroxy-D-homo-21-pregna-4,9 (11) -diene-3,20-dione are dissolved in 53 ml of dioxane, with
10.5 ml of water, 865 mg of N-bromoacetamide and 5.55 ml of 10% perchloric acid are added and the mixture is stirred at room temperature for 15 minutes. Then 4.5 g of sodium sulfite and 90 ml of water are added. After brief stirring, the mixture is extracted with methylene chloride and washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. Almost pure 21-acetoxy-9a-bromo-11, B, 17aa-dihydroxy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dione is obtained by thin-layer chromatography.
The starting material can be made as follows:
A solution of 3.5 g of 21-acetoxy-17-hydroxy-D-homopregn-4-ene-3,11,20-trione is suspended in 50 ml of methanol and 2 ml of water, freed of oxygen by introducing nitrogen and then 2.7 g of semicarbazide hydrochloride and 1.5 g of sodium bicarbonate are added. The mixture is refluxed for 31/2 h and then held at 450 for a further 20 h. Then 80 ml of water are slowly added, the mixture is cooled to 0 and the crystalline semicarbazone is suction filtered. 12.5 g of crystals are obtained, which are dried at 700 ° in vacuo. The semicarbazone is dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and a solution of 6.0 g of NaBH4 in 100 ml of water is added at room temperature.
The mixture is stirred for 2 h at room temperature, cooled to 50 and carefully used with acetic acid to pH 5.5.
The reaction solution is evaporated to half its volume in vacuo, water is added and the mixture is filtered. The precipitate is dissolved in 500 ml of 2.5N hydrochloric acid under nitrogen. A solution of 5 g of sodium nitrite in 50 ml of water is added to the solution, which has cooled to 0-50, over the course of 10 minutes, and the mixture is then stirred for a further 30 minutes. A solution of 30 g of urea in 50 ml of water is then added to the solution over the course of 5 minutes, neutralized with 20% NaOH at a temperature below 150 and then extracted several times with chloroform.
The extract is evaporated to dryness and the residue is kept at room temperature for 2 hours using 50 ml of acetic anhydride and 50 ml of pyridine. Customary work-up gives 14 g of crude product which, after chromatography on silica gel, gives pure 21-acetoxy-118, 17-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dione, melting point 212-2130. This is dehydrated in dimethylformamide in the presence of pyridine at elevated temperature with methanesulfonyl chloride. 21-Acetoxy-17aa-hydroxy-D-homo-21-pregna-4,9 (11) -diene-3,20-dione, m.p. 238-2400 C, [a] D = +710 (c 0.104 in dioxane), e23s = 16750.
Example 2
In analogy to Example 1, 21-acetoxy gives 17aa-hydroxy-D-homo-pregna-1,4,9 (11) -triene3,20dione, m.p.
1881900 [a] D = -10 (c = 0.084 in dioxane), e23s = 16700, the 21-acetoxy-9a-bromo-l 1B, 17aa-dihydroxy-D-homo-pregna-1,4-diene-3, 20-dione.
The starting material can be made as follows:
418 mg of al-acetoxy-11B, 17aa-dihydroxy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dione and 250 mg of selenium dioxide are tert in 20 ml. Butanol and 0.2 ml of glacial acetic acid were stirred under reflux for 20 h under argon. The reaction mixture is filtered and evaporated.
The oil obtained is dissolved in ethyl acetate and washed successively with sodium hydrogen carbonate solution, water, ice-cold ammonium sulfide solution, dilute ammonia, water, dilute hydrochloric acid and water. The ethyl acetate solution is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Chromatography on silica gel gives 21-acetoxy 11, B, 17aa-dihydroxy-D-homo-pregna-1,4-diene-3,20-dione, which can be dehydrated as described in connection with Example 1 with methanesulfonyl chloride / pyridine in dimethylformamide .