CH580077A5

CH580077A5 - Isothiocyanato-pyridine anthelmintics and defoliants - prepd from corresp amino-pyridines and eg isothiocyanate in presence of gaseous HCl

Info

Publication number: CH580077A5
Application number: CH1188672A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1972-08-10
Filing date: 1972-08-10
Publication date: 1976-09-30
Also published as: BR7306112D0; ZA735439B; BE803406A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyridinderivate mit anthelmintischen Eigenschaften.

Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen besonders die Helminthen grosse Schäden. Es zeigen zum Beispiel von Würmern befallene Tiere nicht nur ein verlangsamte Wachstum, sondern teilweise so starke Schädigungen, dass die Tiere eingehen. Daher ist es von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und ihren Entwicklungsstadien, sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch diese Parasiten eignen. In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff Helminthen Nematoden, Cestoden und Trematoden verstanden, also Würmer des Gastrointestinal traktes, der Leber und anderer Organe.

Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelminthischer Wirkung bekannt geworden, diese vermögen jedoch oft nicht voll zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkun gen zeigen oder ein allzu enges Wirkungsspektrum besitzen. So ist beispielsweise das racemische 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimida- zol(2,l-5)thiazol, bekannt aus der niederländischen Patentschrift
Nr. 6505806, nur gegen Nematoden nicht aber gegen Trematoden und Cestoden wirksam.

Die neuen Pyridinderivate entsprechen der allgemeinen For mel
EMI1.1
in welcher R1 und R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, der durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Acyloxy, Arylthio oder Dialkylamino substituiert sein kann, Halogen, Nitro, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Dialkylamino mit insgesamt höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder eine Monooder Dialkylcarbamoyl bedeutet, R3, Rq und R5 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Dialkylamino mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl, Mono- oder Dialkylcarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Alkoxy oder Alkylthio mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl, Cyano, Hydroxy,

gegebenenfalls substituiertes Acyloxy, Arylthio oder Acylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylamino mit maximal 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette steht, X Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder die Gruppe -N-R6 bedeutet, in welcher R6 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette darstellt, A eine Methylengruppe und q 0-6 bedeutet und jeweils eines der Symbole m und n 1 bedeutet während das andere 0 ist, und schliessen die für Warmblüter nichttoxischen Säureadditionssalze und quaternären Salze mit ein.

Die Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen seien genannt: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl, Neopentyl.

Der Begriff Halogen soll Fluor, Chlor, Brom und Jod umfassen.

Die Stellung der Substituenten am Pyridinring soll so festgelegt sein, dass der über das Brüchenglied X gebundene Substituent der Position 2 und 4 und die NCS-Gruppe die Positionen 3 und 5 einnimmt. Auszuschliessen ist, dass die Isothiocyanogruppe in 2 Stellung zu X steht, falls dieses -NH bedeutet. Die Substituenten R1 und R2 besetzen die verbleibenden Positionen.

Als für die Warmblüter nichttoxischen Salze der Pyridinderivate kommen Additionsverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise stärkeren Säuren in Frage.

Beispiele sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, p-loluolsulfonsäure, Für den Fall, dass die Basizität der Substituenten am Pyridinring dies zulässt, können auch Salze mit schwächeren, vorzugsweise organischen Säuren gebildet werden.

Ebenso können durch Umsetzen mit alkylierenden Mitteln wie z.B. Alkylhalogeniden oder Schwefelsäurealkylestern quaternäre Salze der erfindungsgemässen Wirkstoffe entstehen. Die Verbindungen der Formel I besitzen eine hohe Wirksamkeit gegen schädlichen Helminthen, sowie als Defoliants und Dessicants.

Ebenso besitzen diese Verbindungen eine Wirkung gegen Fungi und Pflanzennematoden. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der von der Formel I umfassten Verbindungen als Anthelmintika, Nematizide (Pflanzen), Fungizide, sowie zur Defoliation und Desiccation oberirdischer, unverholzter Pflanzenteile. Die Wirkstoffe sind insbesondere zur Defoliation und Desiccation von Baumwollpflanzen, Leguminosen, Sorghum, Soja, Kartoffeln, Reben, vor der Ernte geeignet, ohne dass die Nachreifung beeinträchtigt wird. Ausserdem können mit diesen Wirkstoffen auch für den Versand bestimmter Pflanzen. wie Zierpflanzen (Chrysanthemen, Rosen) oder Baumschulmaterial (Ziersträucher und Zierbäume) sowie für die Saatgutgewinnung bestimmtes Pflanzenmaterial, behandelt werden.

Als wegen ihrer guten biologischen Aktivität besonders wichtige Untergruppen der erfindungsgemässen Wirkstoffe sind zu nennen: - Pyridinderivate der allgemeinen Formel I, in denen die NCS
Gruppe einen Substituenten des Pyridinrings bildet, insbeson dere solche - in denen die NCS -Gruppe die Position 5 des Pyridinring besetzt; - Pyridinderivate, in denen die NCS-Gruppe die Position 5 der über X gebundene Substituent die Position 2 einnimmt, - Pyridinderivate, in denen die NCS-Gruppe die Position 5 und der über X gebundene Substituent die Position 2 einnimmt und in denen einer der Reste R3 bis Rs die Position 4' besetzt:

: - Pyridinderivate, in denen die NCS-Gruppe einen Substituen ten des Pyridinrings bildet und der über X gebundene Substi tuent eine Aralkylthiogruppe darstellt; - Pyridinderivate, in denen die NCS-Gruppe einen Substituen ten des Pyridinrings bildet und der über X gebundene Substi tuent eine Aralkyloxygruppe darstellt; - Pyridinderivate, in denen die NCS-Gruppe einen Substituen ten des Pyridinrings bildet und der über X gebundene Substi tuent eine Aralkylaminogruppe darstellt.

Als besonders gute anthelmintische wirksamen Substanzen haben sich die folgenden Verbindungen erwiesen: 2-Phenylthio-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(3'-Methylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-tert.Butylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(2'-lsopropylphenylthio)-3-isothiocyanopyridin 2-(2',3'-Dimethylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(2',5'-Dimethylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Chlorphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Bromphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-Benzylthio-5-isothiocyanopyridin 2-Benzylthio-3-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methylbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methoxybenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Fluorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Chlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(2'-Chlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin

2-(2',4'-Dichlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Brombenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(2'-Phenyläthylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(3'-Phenylpropylthio)-5-isothiocyanopyridin 2- (6'-.Phenylhexylthio)-5-isothiocyanopyri din 2-(4'-Methylphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin 2.(4'-tert.Butylphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Chlorphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin 2-(2',4'-Dichlorbenzylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin 2-Phenoxy-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(3 '-Methylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(2'-Methylphenoxy > 5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Äthylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Fluorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(3'-Chlorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(2',4'-Dichlorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin

2-(3'-Trifluormethylphenoxy)-3-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methoxyphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methoxyphenoxy)-3-isothiocyanopyridin 2-(3'-Methoxyphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Fluoranilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Chloranilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Bromanilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methylanilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Phenoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Phenylanilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Äthoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin
Als besonders gut fungizid wirksam erwiesen sich folgende Verbindungen:

2-(4'-Fluorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methoxybenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(3'-Phenylpropylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-Benzylthio-3-isothiocyanopyridin 2-(2'-Chlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin
Als Defoliant und Dessicant ist das 2-(2'-Phenyläthylthio)-5-isothiocyanopyridin besonders gut wirksam.

Die Wirkstoffe der Formel I zeichnen sich durch ein breites Wirkungsspektrum aus und sind zur Bekämpfung parasitärer Nematoden der Ordnungen:
Dracunculoidea
Ascaroidea (z. B. Ascaridia galli)
Trichinelloidea
Strongyloidea
Trichostrongyloidea
Metastrongyloidea sowie zur Bekämpfung von Cestoden der Familien
Dilepididae (z. B. Hymenolepis nana)
Taeniidae
Diphyllobotridae sowie zur Bekämpfung von Trematoden der Familien
Dicrocoelidae
Fasciolidae (z.B. Fasciola hepatica)
Schistosamatidae (z.B. Schistosoma bovis) bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel geeignet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis, wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 25 und 100 mg pro Kg Körpergewicht betragen.

Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Substanzen der Formel I vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,05 bis 1 Gew.%.

Die neuen Wirkstoffe können als Mittel, z.B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren verabreicht werden. Zur Bereitung der oben angeführten Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlehydrate, Cellulosepulver, Baumvollsaatmehl. Carbowaxe, Gelatine, oder Flüssigkeiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen
Dispersionsmittel, sowie Ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungs- und Verdünnungsmitteln.

Liegen die anthelminthischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futterkonzentrate oder Mittel können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, oder andere Pestizide, vornehmlich Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, oder auch Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.

Zur Kombination lassen sich beispielsweise folgende bekannte Anthelmintika verwenden:
Vornehmlich als Nematorlel1l7lirlel
Absonal
Alcopar
Anthelcide
Ascaridol
Banminth 11
Bephenium
Bradosol
Cambendazol
Chlorophos
Chlorthion
Coumaphos
Cyanin
Destomycin
Diäthylcarbamazin
Dichlorophen
DDVP
1 .4-Di-(D-glucosyl)-piperazin
Dithiazonin
Dow ET/70
Dowco 132
Dymanthin HCI
Egressin
Gainex
Hexachlorophen
Hexylresorzin lonit
Levamisol
Mepacrin
Methylenviolett
1-Methyl- I -tridecylpiperazinium4-carbonsäureäthylester
Mebendazol
Methyridin
Monopar
Narlene
Neguvon
Nematodin
Nemural
Nidanthel
Parbendazol
Parvex
Phenothiazin
Piperazin
Polymethylenpiperazin
Promethazin
Pyrantel
Pyrathiazin
Pyrviniumembonat
Rametin
Ronnel
Santonin
Shell 1808
Stilbazium
Tetramisol
Thenium
Thiabendazol
Thymolan
Triclofenol
Treclofenolpiperazin
Vermella
Vornehmlich

als
Trematodenmittel
Acedist
Bilevon M
Bilevon R
Bithionol -- Brotianid
Disophenol
Freon 112.

Hetol
Hetolin
Hexachloräthan
Hexachlorophen
Hilomid
Niclofolan
Nitroxynil
Ranide
Tremerad Tribromsalan (Tremasept II)
Zanil
Vornehmlich als
Cestodenmittel
Acranil
Arecolin
Atebrin
Bithionol
Bithionoloxyd
Bunamidin
Cestodin
Cambendazol
Dibutylzinndilaurat
Dichlorophen
Dioctylzinndichlorid
Dioctylzinnlaurat
Doda
Filixsäure
Hexachlorophen
Nidanthel
Terenol
Yomesan
Es lassen sich auch Präparate mit mehreren Wirkstoffen zur Kombination heranziehen,

beispielsweise Eludon Piperazinhexahydrat + Kupfersulfat + Natriummetaarsenit Equizol A Thiabendazol + Piperazinphosphat Nilzan Tetramisol + Zanil Nitroarene Yomesan + Dichlorophen Parvec plus Phenothiazin + Piperazin-CS2-Komplex Phenovis 2 Phenylbenzimidazol + Phenothiazin
Die Herstellung anthelminthischer und fungizider Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise durch inniges Vermischen und Vermahlen von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I mit geeigneten Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von gegenüber den Wirkstoffen inerten Dispersions- oder Lösungsmitteln. Die Wirkstoffe können in den folgenden Aufarbeitungsformen vorliegen und angewendet werden.

Feste Aufarbeitungsformen: Stäubemittel, Streumittel, Granulate,
Umhüllungsgranulate, lmprägnierungsgranulate und Homo- gengranulate, In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzentrate: Dispergierbare Pulver (wettable oder),
Pasten, Emulsionen.

Flüssige Aufarbeitungsformen: Lösungen.

Zur Herstellung fester Aufarbeitungsformen (Stäubemittel.

Streumittel, Granulate) werden die Wirkstoffe mit den festen Trägerstoffen vermischt. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel die oben genannten Trägerstoffe in Frage, sowie ferner Bolus.

Löss, Kreide, Kalkstein, Kalkgrits, Dolomit, Diatomeenderde.

gefällte Kieselsäure, Erdalkalisilikate, Natrium- und Kaliumaluminiumsilikate (Feldspäte und Glimmet). Calcium und Magnesiumsulfate, gemahlene Kunststoffe, gemahlene pflanzliche Produkte, wie Getreidemehl, Baumrindemehl, Holzmehl, Nusschalenmehl, Rückstände von Pllanzenextraktionen, Aktivkohle, etc., je für sich oder als Mischungen untereinander in Frage.

Die Wirkstoffkonzentrationen in den festen Aufarbeitungsformen betragen 0,5 bis 80%.

Diesen Gemischen können ferner den Wirkstoff stabilisierende Zusätze und/oder nichtionische, anionenaktive und kationenaktive Stoffe zugegeben werden, die beispielsweise die Haftfestigkeit der Wirkstoff verbessern (Haft- und Klebemittel) und/oder eine bessere Benetzbarkeit (Netzmittel) sowie Dispergierbarkeit (Dispergatoren) gewährleisten. Als Klebemittel kommen beispielsweise die folgenden in Frage: Olein-Kalk-Mischung, Cellulosederivate (Methylcellulose), Hydroxyäthylglykoläther von Monound Dialkylphenolen mit 1 bis 15 Äthylenoxidresten pro Molekül mit 8-9 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Ligninsulfonsäuren.

deren Alkali- und Erdalkalisalze, Polyäthylenglykoläther (Carbowaxe), Fettalkoholpolyäthylenglykoläther mit 5-20 Äthylen oxidresten pro Molekül und 8-18 Kohlenstoffatomen im Fettalkoholteil, Kondensationsprodukte von Äthylenoxid, Propylenoxid, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole, Kondensationsprodukte von Harnstoffformaldehyd sowie Latexprodukte.

In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzentrate, d.h. Spritzpulver (wettable powder), Pasten und Emulsionskonzentrate stellen Mittel dar, die mit Wasser auf jede gewünschte Konzentration verdünnt werden können. Sie bestehen aus Wirkstoff, Trägerstoff, gegebenenfalls den Wirkstoff stabilisierenden Zusätzen, oberflächenaktiven Substanzen und Antischaummitteln und gegebenenfalls Lösungsmitteln. Die Wirkstoffkonzentration in diesen Mitteln beträgt 5-80%.

Die Spritzpulver (wettable powder) und Pasten werden erhalten, indem man die Wirkstoffe mit Dispergiermitteln und pulverförmigen Trägerstoffen in geeigneten Vorrichtungen bis zur Homogenität vermischt und vermahlt. Als Trägerstoffe kommen beispielsweise die vorstehend für die festen Aufarbeitungsformen erwähnten in Frage. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, Mischungen verschiedener Trägerstoffe zu verwenden.

Als Dispergatoren können beispielsweise verwendet werden: Kondensationsprodukte von sulfoniertem Naphtalin und sulfonierten Naphthalinderivaten mit Formaldehyd, Kondensationsprodukte des Naphtalins bzw. der Naphthalinsulfonsäuren mit Phenol und
Formaldehyd sowie Alkali-, Ammonium- und Erdalkalisalze von Ligninsulfonsäure, weiter Alkylarylsulfonate, Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Dibutylnaphthalinsulfonsäure, Fettalkoholsulfate, wie Salze sulfatierter Hexadecanole, Heptadecanole, Octadecanole und Salze von sulfatiertem Fettalkoholglykoläther, das Natriumsalz von Oleyläthionat, das Natriumsalz von Oleylmethyltaurid, ditertiäre Acetylenglykole, Dialkyldilaurylammo niumchlorid und fettsäure Alkali- und Erdalkalisalze.

Als Antischaummittel kommen zum Beispiel Silicone in Frage.

Die Wirkstoffe werden mit den oben aufgeführten Zusätzen so vermischt, vermahlen, gesiebt und passiert, dass bei den dispergierbaren Pulvern der feste Anteil eine Korngrösse von 0,02 bis 0,04 mm und bei den Pasten von 0,03 mm nicht überschreitet. Zur Herstellung von Emulsionskonzentraten und Pasten werden Dispergiermittel, wie sie in den vorhergehen den Abschnitten aufgeführt wurden, organische Lösungsmittel und Wasser verwendet.

Ferner können die beschriebenen Mittel in Form von Lösungen angewendet werden. Hierzu wird der Wirkstoff, bzw. werden mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in geeigneten organischen Lösungsmittel oder Wasser gelöst oder emulgiert. Als organische Lösungsmittel kommen den Wirkstoffen gegenüber inerte, nichttoxische Lösungsmittel in Frage. Die Lösungen enthalten die Wirkstoffe vorzugsweise in Konzentrationen von 0,1 bis 20%.

Pyridinderivate der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man die zugrundeliegenden Aminopyridine der allgemeinen Formel II
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a) mit einem Thiokohlensäurederivat der Formel
EMI4.2
in der Hal Chlor oder Brom und Y Chlor, Brom oder eine Dialkylaminogruppe bedeuten, umsetzt, oder b) mit einem Sulfid der Formel
EMI4.3
in der Alk einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und m 1 oder 2 bedeutet, oder c) mit Pentathiodiperkohlensäure-bis-(trihalogenalkyl) estern umsetzt; oder d) mit Benzoylisothiocyanat in den entsprechenden Thioharnstoff überführt und diesen in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff oder in Gegenwart von Säuren oder Säureanhydriden thermisch zersetzt;

oder e) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines Amins in die entsprechenden dithiocarbaminsauren Salze überführt und diese dann dehydrosulfuriert; oder f) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Carbodiimiden und eines tertiären Amins umsetzt; oder g) mit Ammoniumrhodanid in Gegenwart -von gasförmigem Chlorwasserstoff umsetzt.

Die Verfahren werden in Gegenwart von gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt.

Im erfindungsgemässen Verfahren können zum Beispiel verwendet werden: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Äther und ätherartige Verbindungen wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, Amide, wie Dimethylformamid, etc., Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser.

Bei der Herstellung von Isothiocyanoverbindungen der Formel I mit Hilfe der unter a) - g) genannten Methoden werden Temperaturen zwischen -20 und + 100 C, vorzugsweise -10 +300 C, und bei Anwendung eines Dialkylthiocarbamoylhalogenids wie Diäthylthiocarbamoylchlorid bzw. bei der thermischen Zersetzung gemäss Methode d) höhere Temperaturen zwischen 409 und 200"C eingehalten.

Bei der Bildung der Isothiocyanogruppe handelt es sich um an sich bekannte Methoden: Reaktionen von Aminen mit Thiophosgen (a) sind in Houben-Weyl, 4. Auflage, Band 9, Seite 876 (1955) beschrieben, die Verwendung säurebindender Mittel von O.E. Schultz in Arch. Pharm. 295, 146-151 (1962), die Umsetzung von Aminen mit N,N-Diäthylthiocarbamoylchlorid (a) ist in Journal org. Chem. 30, 2465 (1965), mit Bis-thiocarbamoylsulfiden (b) von F.H. Marquardt in Helv. chim. Acta 49, 1716(1966) und die mit Pentathiodiperkohlensäure-bis-(trihalogen-alkyl)-ester (c) von R. Gottfried in Angew. Chemie 78, 985 (1966) beschrieben worden.

Für die unter d) genannten Umsetzungen wird vorzugsweise o- Dichlorbenzol und Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet, es kommen aber auch andere Dichlorbenzole, Toluol, Xylole, Cumol, etc. in Betracht. Die thermische Zersetzung von Thioharnstoffen d) erfolgt in der von J. N Baxter et. al. in J. Chem.

Soc. (1956), Seite 659 ff, beschriebenen Weise. Die Thioharnstoffe werden gemäss Org. Syntheses III, 735, (1955) hergestellt. Bei der Herstellung von dithiocarbaminsauren Salzen (e) werden als anorganische Basen beispielsweise die Hydroxide, Oxide und Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen sowie Ammoniumhydroxid verwendet, als Amine beispielsweise Trialkylamine, Pyridinbasen oder Ammoniak (vgl. C.A. 70, 3389 q (1969), etc.

Die Dehydrosulfurierung kann oxydativ mit Metallsalzen (brit.

Patent Nr. 793802, niederl. Patent Nr. 81326), z.B. mit Blei-, Kupfer-, Zink- oder Eisen- III-Salzen, Jod, Alkalimetallhypochloriten und -chloriten, vorzugsweise denen des Kaliums und Natriums (französisches Patent Nr. 1311855), ferner mit geeigneten Säurehalogeniden, wie Phosgen und Phosphoroxychlorid (D. Martin et. al. Chem. Ber. 98, 2425-2426 (1965)) sowie mit elementarem Chlor- und Ammoniumsulfid (DAS 1,192,139) oder Chloramin T (britisches Patent Nr. 1024913) erfolgen.

Isothiocyanopyridine der Formel I werden beispielsweise durch Reaktion von Aminoverbindungen mit Thiophosgen in geeigneten org. Lösungsmitteln, Wasser oder Mineralsäuren, vorzugsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure dargestellt gemäss
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Die Reaktion mit Thiophosgen lässt sich aber auch glatt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einer organischen Base z.B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, oder einer anorganischen schwachen Base wie CaCO3, BaCO3, Na-Acetat, NaHCO3, KH2PO4 durchführen. Eine nachträgliche Behandlung mit einen der genannten säurebindenden Mittel kommt auch dann in Frage, wenn bei der Umsetzung mit Thiophosgen in org.

Lösungsmitteln, Wasser oder verdünnter Mineralsäure zunächst die mineralsauren Salze erhalten werden.

Salze von Pyridinderivaten der Formel I sind mit starken Säuren darstellbar. Salze mit schwachen oder verdünnten Säuren sind darstellbar, wenn einer oder mehrere der Substituenten R bis R5 eine basische Gruppe tragen oder wenn X -N-Rs ist.

Die Hydrochloride dieser letztgenannten Untergruppe kann man auch von Aminoverbindungen der Formel 11 ausgehend direkt erhalten, wenn man Thiophosgen in organischen Lösungsmitteln, Wasser oder in verdünnter Chlorwasserstoffsäure zur Reaktion bringt.

Aminoverbindungen der Formel II und ihre unmittelbaren Vorstufen, die Nitroverbindungen sind zum Teil bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden darstellen.

(Vgl. Chem. Listy, 49 731-736; Collection Czechoslov. Chem. Communs. 20, 1221-6 (1955), J. Pharm. Soc. Japan 71, 786-789 (1951), J. Pharm. Soc. Japan 72, 1141-1144 (1952), J. Sci. Ind. R s. (India) 21 B, 483486 (1962), Seifen-Öle-Fette-Wachse 91 (12), 593-595 (1965), Ricerca sci. 8 I, 427-429 (1937), Gazz. chim. ital. 69, 86-96 (1939).

Beispiel 1:
Herstellung von 2 (4Qtert.Butylphenylthio) -5- isothiocyanopyridin (Verb. No. 1.9).

25,8 g rohes, durch katalytische Hydrierung gewonnenes 2-(4'tert.Butylphenylthio)-5-aminopyridin werden in 200 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung tropft man während 10 Minuten bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von 12,5 g Thiophosgen in 200 ml Dioxan, wobei die Temperatur auf 30" C, ansteigt. Die Lösung wird über Nacht weiter und dann in 11 Eiswasser eingerührt. Mit 2n-NaOH neutralisiert man. Der kristalline Niederschlag wird mittels Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. 4as reine Endprodukt schmilzt bei 92-93,5 > C und hat folgende Struktur.
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Beispiel 2:
Herstellung von 2-Benzylthio-5-isothiocyanopyridin (Verb. Nr. 1.19).

a) 91,4 g 2-Benzylthio-5-nitropyridin werden in 11 Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 20 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur bzw. 20-30 C hydriert bis zum Ende der Reaktion. Raney-Nickel wird unter Stickstoff abgesaugt. Dampft man das Lösungsmittel unter Vakuum ab, so erhält man 2-Benzylthio5-aminopyridin, das direkt für die anschliessende Thiophosgenierung verwendet wird.

b) Zu einer Lösung von 46,2 g Thiophosgen in 300 ml Dioxan werden während 20 Minuten bei 25-35 C 76,7 g 2-Benzylthio-5aminopyridin in 200 ml Dioxan zugetropft. 12 Stunden wird anschliessend bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann rührt man die Lösung in 11 Eiswasser ein und nutscht den entstandenen Niederschlag ab. Das über Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographierte Endprodukt schmilzt bei 58-60 C.

Beispiel 3:
Herstellung von 264'-Chlorphenylsulfonyl)-5- isothiocyanopyridin (Verh. Nr. 2.3).

a) 53,5 g 2(4'-Chlorphenylthio)-5-nitropyridin gibt man bei Raumtemperatur portionsweise in eine Lösung von 500 ml Eisessig, 48 ml H20 (33%ig) und 4 ml konz. H2SO4. Nach 24 Stunden rührt man die Lösung in 2 1 Eiswasser ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht und mit Methylenchlorid über Kieselgel chromatographiert. Das Produkt hat dann einen Schmelzpunkt von 187-189 C und ist rein.

b) 24,5 g 2(4'-Chlorphenylsulfonyl)-5-nitropyridin werden in 300 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 3 g Raney-Nickel bei einer Temperatur zwischen 20 und 35 C hydriert bis zum Ende der Reaktion. Raney-Nickel wird unter Stickstoff abgesaugt.

Dampft man das Lösungsmittel unter Vakuum ab, so erhält man 2(4'-Chlorphenylsulfonyl)-5-aminopyridin, das roh weiter eingesetzt wird.

c) Zu einer Lösung von 6,6 g Thiophosgen in 100 ml Dioxan lässt man innert 10 Minuten eine Lösung von 14 g 2(4'-Chlorphe nylsulfonyl)-5-aminopyridin bei Raumtemperatur zutropfen und rührt anschliessend noch 12 Stunden bei gleicher Temperatur weiter. Dann rührt man die Lösung in 500 ml Eiswasser ein, nutscht ab und chromatographiert mit Methylenchlorid über Kieselgel. Das Endprodukt hat einen Fp. von 163-165 C.

Beispiel 4:
Herstellung von 2-Phenoxy-5- isothiocyanopyridin (Verb. Nr. 3.1).

18,6 g rohes, durch katalytische Hydrierung gewonnenes 2 Phenoxy-5-aminopyridin werden in 200 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung tropft man während 15 Minuten bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von 12,5 g Thiophosgen in 200 ml Dioxan. Die Lösung wird über Nacht weiter und dann in 11 Eiswasser eingerührt. Mit 2n-NaOH neutralisiert man. Den kristallinen Niederschlag chromatographiert man über Kieselgel und eluiert mit Methylenchlorid. Das so erhaltene, reine Endprodukt schmilzt bei 42-43 C.

Beispiel 5:
Herstellung von 2-(4'-Methoxyanilino)-5-isothio- cyanopyridin (Verb. Nr. 4.11).

a) 24,62 g p-Anisidin werden in 300 ml destilliertem wasserfreiem Äthanol vorgelegt und anschliessend langsam 20,2 g Triäthylamin zugetropft.

Das Gemisch wird auf 60 & C erhitzt und bei dieser Temperatur portionenweise 31,7 g 2-Chlor-5-nitropyridin eingerührt. Danach wird während 90 Minuten, bei Rückflusstemperatur gerührt.

Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert gut mit Wasser gewaschen. Das aus Äthanol/Wasser umkristallisierte 2-(4' Methoxyanilino)-5-nitropyridin schmilzt bei 155-157 C.

b) 62,4 g 2-(4'-Methoxyanilino)-5-nitropyridin werden in 550 ml destillierten Äthanol gelöst und nach Zugabe von 5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur bis 352C hydriert.

Bei 33% Wasserstoffaufnahme werden weitere 6 g Raney Nickel zugefügt. Der Raney-Nickel-Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat vom Äthanol vollständig befreit. Das entstandene 2-(4'-Methoxyanilino)-5-aminopyridin ist genügend rein für die nächste Stufe.

c) 50 g 2-(4'-Methoxyanilino)-5-aminopyridin werden in 300 ml destilliertem wasserfreiem Dioxan innert 15 Minuten bei 15"C zu einer Lösung von 26,8 g Thiophosgen in 200 ml Dioxan zugetropft.

Das Gemisch wird anschliessend bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt. Dann wird auf Eis/Wasser gegossen und das Gemisch mit festem Natriumbicarbonat auf pH 8 gestellt. Der Niederschlag wird filtriert und mit Wasser neutral gewaschen.

Der Festkörper wird in Methylenchlorid gelöst und die organische Phase mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulphat getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung am Rotationsverdampfer wird das Produkt über Kieselgel und Methylenchlorid als Laufmittel Säulenchromatographisch gereinigt.

Das so erhaltene 2-(4'-Methoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin schmilzt bei 137-139"C.

Beispiel 6.

Herstellung von 2 (4'-Metkvlphenylthio-5-isothio- cyanopyridin
Eine Lösung von 5,6 g 2-(4'-Methylphenylthio)-5-aminopyri- din in 50 ml 1,2-Dichlorbenzol wird mit trockenem Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur unter Rühren gesättigt. Anschliessend versetzt man mit 2,5 g Ammoniumrhodanid und erhitzt unter andauerndem Einleiten von Chlorwasserstoff 6 Stunden auf 130 140 C. Die ungelösten Anteile werden abfiltriert und das Filtrat über Kieselgel mit 1,2-Dichlorbenzol chromatographiert. Man erhält so ein reines Endprodukt vom Schmelzpunkt 65-67'C.

Auf gleiche Art wie in den Beispielen 1 und 2a beschriebenen lassen sich folgende lsothiocyanopyridine der Formel la herstellen:
EMI6.1
Verb.-Nr. Verbindung Physikalische Daten
1.1 2-Phenylthio-5-isothiocyanopyridin Smp. 52-54 C
1.2 2-Phenylthio-3-isothiocyanopyridin Smp. 82-84 C
1.3 4-(4'-lsothiocyanophenylthio)-pyridin Smp. 70-72 C
1.4 2-(4'-Methylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 65-67"C
1.5 2-(3'-Methylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp.

nD25 1,668
1.6 2-(4'-Methylphenylthio)-3-isothiocyanopyridin Smp. 66-67"C
1.7 2-(2'-lsopropylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 38-40 C
1.8 2(2'-lsopropylphenylthio)-3-isothiocyanopyridin Smp. 60-62"C
1.9 2-(4'-tert.Butylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 92-93,5"C
1.10 2-(4'-Fluorphenylthio)-5-isothiocyanopyridin
1.11 2-(4'-Chlorphenylthio)-5-isothiocybanopyridin Smp. 60-61,5"C
1.12 2-(4'-Chlorphenylthio)-3-isothiocyanopyridin Smp. 59-60 C
1.13 4(2'-Chlor-4'-isothiocyanophenylthio)-pyridin Smp. 85-87 C
1.14 2-(4'-Bromphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 65-67"C
1.15 2-(4'-lsothiocyanophenyl)-5-nitropyridin Smp.

140-141"C
1.16 2-(2',5'-Dimethylphenylthio)-5-isothiocyanopyn.din
1.17 2-(2,3-Dimethylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 41-42"C
Verb.-Nr. Verbindung Physikalische Daten
1.18 2-(2,5-Dichlorphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 71-73"C
1.19 2-Benzyithio.5-isothiocyanopyridin Smp. 58-60 C
1.20 2-Benzylthio-3-isothiocyanopyridin Smp. 36-37 C
1.21 3-Isothiocyano-4-benzylthiopyridin
1.22 2-(4'-Methylbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 54-56 C
1.23 2-(4'-Isothiocyanobenzylthio)-4-methylpyridin
1.24 2-(4'-Methoxybenzylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 58-60 C
1.25 2-(4'-Eluorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin

Smp. 62-64 C
1.26 2-(2'-Fluorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin
1.27 2-(4'-Fluorbenzylthio)-3-isothiocyanopyridin
1.28 2-(4'-Fluorbenzylthio)-3-isothiocyano-6-chlorpyridin
1.29 2-(4'-Fluorbenzylthio)-3-isothiocyano-6-methoxypyridin
1.30 2-(4'-Fluorbenzylthio)-5-isothiocyano-6-methoxypyridin
1.31 2,6-Di-(4'-Fluorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin
1.32 2-(4'-Chlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 60-62 C
1.33 2-(4'.Chlorbenzylthio)-5-isothiocyano-6-methoxypyridia
1.34 2-(4'-Chlorbenzylthio)-3-isothiocyano-6-methoxypyridin
1.35 2-(4'-Chlorbenzylthio)-5-isothiocyano-6-diäthylaminopyridin
1.36 2-(4'-Methoxycarbonylaminophenylthio)-isothiocyanopyridin Smp.

119-1210C
1.37 2-(2'-Chlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 74-76 C
1.38 2-(4'-Brombenzylthio-5-isothiocyanopyridin Smp. 70-72 C
1.39 2-(4'-Benzylthiobenzylthio)-5-isothiocyanopyridin
1.40 2-(2',4'-Dichlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 103-105"C
1.41 2-(2'-Phenyläthylthio)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,666
1.42 2-(1'-Phenyläthylthio)-5-isothiocyanopyridin
1.43 2-(3'-Phenylpropylthio)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,668
1.44 2-(2'-Phenyl-2';2'-dimethyläthylthio)-5.isothiocyanopyridin
1.45 2-(6'-Phenylhexylthio)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,641 Auf gleiche Art wie in Beispiel 3 beschrieben, lassen sich folgende Isothiocyanopyridine der Formel (I b) herstellen
EMI7.1

Verb.-Nr.

Verbindung Physikalische Daten
2.1 2-(4'-Methylphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin Smp. 150-152 C
2.2 2-(4'-tert.Butylphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin Smp. 111-1 l30C
2.3 2-(4'-Chlorphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin Smp. 163-165"C
2.4 2-Benzylsulfonyl-5-isothiocyanopyridin Smp. 141-143 C
2.5 2-(4'-Fluorbenzylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin Smp. 165-167 C
2.6 2-(4'-Chlorbenzylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin Smp. 171-173"C
2.7 2-(4'-Bromphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin Smp.

179-181 C
2.8 2-(2',4'-Dichlorbenzylsulfonyl).5-isothiocyanopyridin Smp. 140-142"C Auf gleiche Art wie in Beispiel 4 beschrieben, lassen sich folgende Isothiocyanopyridine der Formel (I.c) herstellen
EMI7.2

Verb.-Nr. Verbindung Physikalische Daten
3.1 2-Phenoxy-5-isothiocyanopyridin Smp. 42-43 C
3.2 2-Phenoxy-3-isothiocyanopyridin Smp. 71,5-73"C
3.3 4-(4'-lsothiocyanophenoxypyridin Smp. 51-53 C
3.4 2-(4'-Methylphenoxy-5-isothiocyanopyridin Smp. 63-65" C
3.5 2-(4'-lsothiocyanophenoxy)-4methylpyridin
3.6 2-(3'-Methoxyphenoxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 57-59 C
3.7 2-(4'-Methoxyphenoxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 66-68 C
3.8

2-(2'-Methoxyphenoxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 51-53 C
3.9 2-(4'-Methoxyphenoxy)-3-isothiocyanopyridin Smp. 80-82 C
3.10 2-(3'-Methoxyphenoxy)-3-isothiocyanopyridin Smp. 53-55 C
3.11 2-(4'-Äthylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,648
3.12 2-(3'-Trifluormethylphenoxy)-3-isothiocyanopyridin Smp. 64-66 C
3.13 2-(3'-Trifluormethylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,605
3.14 2-(4'-Fluorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 83-85 C
3.15 2-(4'-Isothiocyanophenoxy)-6-chlorpyridin
3.16 2-(4'-Chlorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin
3.17 2-(3'-Chlorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,678
3.18 2-(4'-Isothiocyanophenoxy)-5-nitropyridin Smp. 125-127 C
3.19 2-(4'-lsothiocyanophenoxy)-6-diäthylaminopyridin
3.20

2-(4'-Diäthylaminophenoxy)-5-isothiocyanopyridin
3.21 2-(4'-Acetamidophenoxy)-5-isothiocyanopyridin
3.22 2-(2',4'-Dimethylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,670
3.23 2-(2',4'-Dichlorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 5l-53'C
3.24 2-(2'-Methoxy-4'-methylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 57-58 C
3.25 2-(2',6'-Dichlor-4'-isothiocyanophenoxy)-pyridin
3.26 2-(3',4",5'-Trichlorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin
3.27 2-Benzyloxy-5-isothiocyanopyridin
3.28 2-(4'-Isothiocyanobenzyloxy)-pyridin
3.29 2-(4'-Fluorbenzyloxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 118-120"C
3.30 2-(4'-Fluorbenzyloxy)-3-isothiocyanopyridin
3.31 3-Isothiocyano-4-(4'-Fluorbenzyloxy)-pyridin
3.32 2-(2'-Fluorbenzyloxy)-5-isothiocyanopyridin
3.33 2-(4'-Chlorbenzyloxy)-5-isothiocyanopyridin
3.34

2-(4'-Brombenzyloxy)-5-isothiocyanopyridin
3.35 2-(4'-Methylbenzyloxy)-5-isothiocyanopyridin
3.36 2-(2'-Phenyläthoxy)-5-isothiocyanopyridin
3.37 2-(3'-Phenylpropoxy)-5-isothiocyanopyridin
3.38 2-Benzyloxy-5-isothiocyano-6-methoxypyridin
3.39 2-Benzyloxy-5-isothiocyano-6-diäthylaminopyridin
Auf gleiche Art wie im Beispiel 5 beschrieben lassen sich die folgenden Isothiocyanopyridine der allgemeinen Formel Id herstellen, aus denen entsprechende Säureadditionssalze erhältlich sind.
EMI8.1

Verb.-Nr. Verbindung Physikalische Daten
4.1 2-Anilino-5-isothiocyanopyridin Smp. 108-111 C
4.2 2-(4'-Fluoranilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 150-154 C
4.3 2-(4'-Chloranilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 118-121"C
4.4 2-(4'-Bromanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 110-113 C
4.5 2-(4'-Jodanilino)-5-isothiocyanopyridin
4.6 2-(4'-Methylanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 136-138 C
4.7 2-(2',4'-Difluoranilino-5-isothiocyanopyridin
4.8 2-(3',4'-Dichloranilino)-5-isothiocyanopyridin
4.9 2.(4'.Trifluormethylanilino)-5-isothiocyanopyridin
4.10 2-(3'-Trifluormethylanilino)-5-isothiocyanopyridin Verb.-Nr.

Verbindung Physikalische Daten
4.11 2-(4'-Aethoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 135-136 C
4.12 2-(4'-Butoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 104-107 C
4.13 2-(4'-Cyanoanilino)-5-isothiocyanopyridin
4.14 2-(4'-Hydroxyanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 110-112 C
4.15 2-(4'-Dimethylaminoanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 149-150 C
4.16 2-(4'-Methoxycarbonylaminoanilino)-5-isothiocyanopyridin
4.17 2-(4'-Allyloxycarbonylaminoanilino)-5-isothiocyanopyridin
4.18 2-[N-(4'-Fluorbenzyl)-amino]-5-isothiocyanopyridin
4.19 2-[N-(4'-Chlorbenzyl)-amino]-5-isothiocyanopyridin Smp. 132- 1331;

;
4.20 2-[N-(2'-Chlorbenzyl)-amino]-5-isothiocyanopyridin Smp. 82-85 C
4.21 2-[N-(4'-Brombenzyl)-amino]-5-isothiocyanopyridin
4.22 2-(N-Benzylamino)-5-isothiocyanopyridin
4.23 2-[N-(2'-Phenyläthyl)-amino]-5-isothiocyanopyridin
4.24 2-[N-(3',4'-Dimethylbenzyl)-amino]-5-isothiocyanopyridin
4.25 2-(4'-Phenoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. l02-l04 C
4.26 2-(4'-Phenylanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 175-179 C
4.27 2-(4'-lsothiocyanoanilino)-5-nitropyridin Smp. 179-181'C
4.28 2-(4'-Isothiocyanoanilino)-3-nitropyridin
4.29 2-(4-Isothiocyanoanilino)-6-chlorpyridin
4.30 2-(4'-Methyl-N-acetylanilino)-5-isothiocyanpyoridin
4.31 2-(3'-lsothiocyanoanilino)-5-5-nitropyridin
4.32

2-(4'-Isothiocyanoanilino)-pyridin
4.33 4-(4'-Isothiocyanoanilino)-pyridin
4.34 2-(3'-Isothiocyanoanilino)-pyridin
4.35 2.(4'-Acetylaminoanilino)-5-isothiocyanopyridin
4.36 2-(4'-Methylanilino)-5-isothiocyano-6-methoxypyridin
4.37 2-[N-(4'-Chlorbenzyl)-amino]-5-isothiocyano-6-methoxypyridin
4.38 2-(4'-Isothiocyanoanilino)-4-methylpyridin
4.39 2-(4'-Methylanilino)-5-isothiocyano-6-diäthylaminopyridin
4.40 2--(4'-Methoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 137-139"C Versuche an durch Hymenolepis nana befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Hymenolepis nana infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet.

Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwurmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

Versuche an durch Mäuseoxyuren befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Mäuse verwendet. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig infizierte Mäuse.

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

Versuche an durch Nematospiroides dubius befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Nematospiroides dubius infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet.

Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgen den Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Nematoden. Gleichzeitig und gleichartig infizierte, aber unbehandelte Mäuse dienten als Kontrolle.

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

Feststellung der anthelminthischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind.

1-3 Tage alte Küken wurden mit Eiern von Ascaridia galli (Spülwürmer) infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Küken eingesetzt. 4-5 Wochen nach Infestation wurden den Tieren die Wirkstoffe in einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht behandelt wurden.

Auswertung:
Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl Würmer ebenfalls gezählt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.

Versuche an mit Fasciola hepatica infestierten Ratten
Weisse Laborratten werden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präparatenzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.

Pro Versuch werden je 2 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3.

bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Isothiocyanopyridine zur Defoliation und Desiccation wird anhand folgender Versuche verdeutlicht.

Die Wirkstoffe werden entweder a) als 0,5%ige wässrige Suspension (erhalten aus einem 25%igen Emulsionskonzentrat) b) als 10%ges Pulverkonzentrat auf ca. 20 cm hohe Baumwollpflanzen, kurz vor dem Erscheinen des 3. Blattes, appliziert. Es wird jeweils nur die Blattfläche und der Blattstiel der Kotyledonen behandelt. Die Pflanzen werden dann im Gewächshaus bei 24-26 und 45-60% relativer Luftfeuchtigkeit gehalten. Der Versuch wird nach 10 Tagen bonitiert.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von Aufarbeitungsformen anthelminthisch und als Futterzusatzmittel geeigneter Wirkstoffe. Teile sind als Gewichtsteile zu verstehen.

Umhüllungsgranulat Zusammensetzung:
25 Teile des Wirkstoffs gemäss Beispiel 1
45,0 Teile mikrokristalline Zellulose
2,5 Teile hochdisperse Kieselsäure
7,5 Teile Talkum
20,0 Teile Polyvinylacetat
In die Lösung von Polyvinylacetat in Aceton-Essigester Gemisch (1:1) werden nacheinander der Wirkstoff, Talkum und ca. 90% des Kieselsäureanteils eingearbeitet und mit dem vorgelegten Anteil mikrokristalliner Zellulose in einem Planeten Mischer vermischt. Anschliessend wird der Mischung der Restanteil Kieselsäure zugesetzt und bis zur Granulierbarkeit geknetet.

Dann gibt man die Masse in einen Ozcillator-Granulator, wo sie auf die gewünschte Partikelgrösse granuliert wird. Dann wird das erhaltene Granulat getrocknet und nochmals in einem Granulator auf eine Partikelgrösse von 30-300 p granuliert.

Dispergierbares Pulver Zur Herstellung von 50%igen dispergierbaren Pulvern werden: a) 50 Teile eines erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes;
1 Teil eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem Molge wicht von ca. 2000 (Pluronic L 61);
5 Teile des Ammoniumsalzes eines sulfonierten Naphthalin- sulfonsäurephenolformaldehyd-Kondensates (Irgatan AGI);
44 Teile Kaolin; b) 50 Teile eines erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes;
1 Teil eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem Molge wicht von ca. 8000 (Pluronic F 68);
0,5 Teil Natriumligninsulfonat;
48,5 Teile Natriumsilikat verwendet. Die angegebenen Wirkstoffe werden mit den Trägerstoffen und Verteilungsmitteln vermischt und fein vermahlen. Das erhaltene Pulver kann mit flüssigen oder breiigen Futtermitteln vermischt und an Haus- und Nutztieren verabreicht werden.

Paste
Zur Herstellung einer 40%igen Paste werden folgende Stoffe verwendet:
40 Teile erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes;
2,5 Teile Natriumligninsulfonat;
0,3 Teil Natriumbenzoat;
10 Teile Polyoxyäthylenalkyläther;
47,2 Teile destilliertes Wasser.

Der Wirkstoff und die Verteilungsmittel werden innig vermischt. Die so erhaltene Paste wird zur Verabreichung an Hausund Nutztieren flüssigen oder breiigen Futtermitteln beigemischt.

Futterzusatz-Presslinge
Zur Herstellung von 35%gen Futterzusatz-Presslingen werden folgende Wirkstoffe verwendet:
35 Teile erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes;
15 Teile Melasse;
5 Teile Süssholzpulver;
25 Teile Trockengrünmehl;
20 Teile gemahlene Kleie.

Der Wirkstoff und die Verteilungsmittel werden vermischt und in einer Futtermittelpresse zu Presslingen geformt. Das erhaltene Futterzusatzkonzentrat wird mit dem Futter vermischt an Hausund Nutztieren verabreicht.

Emulgierbares Konzentrat
Durch Vermischen von
2 Teilen erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes
2 Teilen eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem Mol Gew. von ca. 3000 (Pluronic L 64) und
96 Teilen Aceton wird ein emulgierbares Konzentrat erhalten, das mit Wasser zu Emulsionen jeder gewünschten Konzentrationen verdünnt und zum Beispiel als Trank an Haus- und Nutztieren verabreicht werden kann.

Ölige Formulierung
40 Teile erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes werden in einer geeigneten Mühle möglichst fein vermahlen und anschliessend zum Beispiel auf einem Walzenstuhl mit
60 Teile Arachidöl (Erdnussöl) homogen vermischt.

Diese Ölpasten können den Tieren oral verabreicht werden.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der allgemeinen Formel I EMI10.1 in welcher R1 und R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, der durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryloxy, Arylthio oder Dialkylamino substituiert sein kann, Halogen, Nitro, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Dialkylamino mit insgesamt höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, oder Mono- oder Dialkylcarbamoyl bedeutet, R3, R4 und R5 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Dialkylamino mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl, Mono- oder Dialkylcarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Alkoxy oder Alkylthio mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl, Cyano, Hydroxy,

gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, Arylthio oder Arylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, Arylthio oder Arylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylamino mit maximal 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette steht, X Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder die Gruppe -N-R6 bedeutet, in welcher Rg Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette darstellt, A eine Methylengruppe und q 0-6 bedeutet und jeweils eines der Symbole m und n 1 bedeutet, während das andere 0 ist, und ihre für Warmblüter nicht-toxischen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Aminopyridin der allgemeinen Formel II EMI11.1 a) mit einem Thiokohlensäurederivat der Formel EMI11.2 in der Hal Chlor oder Brom und Y Chlor, Brom oder eine Dialkylaminogruppe bedeuten, umsetzt; oder b) mit einem Sulfid der Formel EMI11.3 in der Alk einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und m 1 bis 2 bedeutet; c) mit einem Pentathiodiperkohlensäure-bis-(trihalogenalkyl)ester umsetzt; oder d) mit Benzoylisothiocyanat in den entsprechenden Thioharnstoff überführt und diesen in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels, oder in Gegenwart von Säuren oder Säurenanhydriden thermisch zersetzt; oder e) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines Amins in das entsprechende dithiocarbaminsaure Salz überführt und dieses dann dehydrosulfuriert;

oder f) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart eines Carbodiimids und eines tertiären Amins umsetzt; oder g) mit Ammoniumrhodanid in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff umsetzt, und eine erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ihr nichttoxisches Säureadditionssalz überführt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I mit einem Quarternierungsmittel in das entsprechende nichttoxische quarternäre Salz überführt.