CH581625A5

CH581625A5 - 2-dimethylallylbenzomorphans - analgesics

Info

Publication number: CH581625A5
Application number: CH1249572A
Authority: CH
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1971-08-24
Filing date: 1972-08-23
Publication date: 1976-11-15
Also published as: SE392895B; HU164981B; DK132076C; DK132076B; NL7211476A; CA969939A

Description

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Dimethylallylbenzomorphanen der Formel I
EMI1.1
sowie ihrer Säureadditionssalze, in welcher Formel R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist und R1 und R2 sind unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe.

Die genannte Alkylgruppe kann mit Vorteil eine solche mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, t-Butyl, Pentyl oder Hexyl sein.

Die genannten erfindungsgemäss erzeugten 2-Dimethyl- -allylbenzomorphane der Formel I sind als schmerzlindernde Mittel nützlich.

Erfindungsgemäss werden die genannten Verbindungen der Formel I so hergestellt, dass man ein quaternäres Ammoniumderivat der Formel II
EMI1.2
abbaut, in welcher Formel R, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, X ist ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, Jod, und Y ist eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, z.B.

Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromophenyl, Jodophenyl, Dichlorophenyl, eine Alkylphenylgruppe, worin der Alkylteil vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome hat, z.B. Tolyl, Xylyl, eine Alkoxyphenylgruppe, worin der Alkoxyteil mit Vorteil 1-3 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Propoxyphenyl, eine Trifluoromethylphenylgruppe, eine Alkylthiophenyigruppe, worin der Alkylthioteil 1-3 Kohlenstoffatome haben kann, z.B. Methylthiophenyl, Äthylthiophenyl, Propylthiophenyl, eine Nitrophenylgruppe, eine Hydroxyphenyigruppe, eine Aminophenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -S(o)nR3, worin Rs eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen, z.B.

Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, abbaut.

Das als Ausgangssubstanz verwendete quaternäre Ammoniumderivat II kann durch Quaternisierung eines Benzomorphan-Derivates der Formel III
EMI1.3
worin R, Rg, R2 und Y die obige Bedeutung haben, mit einem Dimethylallyl-halogenid der Formel IV
EMI1.4
worin X die obige Bedeutung aufweist, präpariert werden.

Zur Erzeugung der 2-Dimethylallylbenzomorphane der Formel I aus den entsprechenden quaternären Ammoniumderivaten sind in (1) Journal of Heterocyclic Chemistry, 6, 43 (1969) und (2) Journal of Medicinal Chemistry, 12, 694 (1969 > beschriebene verschiedene Verfahren bekannt, welche in folgendem Reaktionsschema zusammengefasst sind:
EMI1.5

EMI2.1

In obigen üblichen Verfahren aber ergibt die Deben- zylierung des quaternären Ammoniumderivats V durch ka talytische Hydrierung die gewünschte Verbindung VI, die aber mit einer beträchtlichen Menge des Nebenproduktes VII oder VIII verunreinigt ist und überdies die gewünschte Verbindung VI mit einer sehr niedrigen Ausbeute erhalten wird.

Die Reaktion in der entsprechenden Stufe des vorlie- gend erfindungsgemässen Verfahrens ist selektiv und das 2-Dimethylallylbenzomorphan der Formel I kann bequem und wirtschaftlich, in einer ausgezeichneten Ausbeute und mit einem hohen Reinheitsgrad, erzeugt werden.

Das Benzomorphan III kann mit Hilfe einer Vielfalt von Methoden erhalten werden, von welchen typische Beispiele in folgendem Reaktionsschema gezeigt werden.
EMI3.1

In diesem Reaktionsschema bedeutet R' ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, X', X" und X"' sind jedes ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom, und R, R1, R2 und Y haben die oben angeführte Bedeutung.

Die Quaternisierung des Benzomorphans III wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Äthylacetat, Hexan, Chloroform, Kohlenstoff-tetrachlorid, Äthylenglykol-monomethyläther, Methanol, Äthanol, Isopropanol, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur innerhalb eines Bereiches zwischen etwa der Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Erwärmen. Die Anwesenheit einer Base, z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, und wasserfreie Bedingungen führen im allgemeinen zu guten Ergebnissen.

Das Reaktionsprodukt kann einem Abbau in nachfolgender Stufe, mit oder ohne Separierung und/oder Reinigung mit Hilfe an sich bekannter Verfahren, unterworfen werden.

Der Abbau des quaternären Ammoniumderivats II wird in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, mit Vorteil unter Wärmebehandeln, bewerkstelligt. Die bevorzugte Base ist Kalium-t-butoxid.

Das Lösungsmittel kann ein wässriges oder organisches sein und die Verwendung von t-Butanol ist von besonderem Vorteil.

Das gewünschte Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch separiert und mit Hilfe bekannter Verfahren, z.B.

Umkristallisation, gereingt werden.

Das erfindungsgemäss erhaltene 2-Dimethylallylbenzomorphan der Formel 1, worin R2 eine Alkylgruppe ist, hat zwei Stereoisomere, d.h. das cis-6,7-Benzomorphan I, worin R2 in einer oc-Konfiguration ist und das trans-6,7-Benzomorphan I, worin R in der p-Konfiguration ist. Jede dieser Isomere kann mit Hilfe üblicher Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation, fraktionierte Destillation und Säulenchro matographie, separiert und greinigt werden.

Gemäss einer Alternative, kann jedes dieser genannten Isomere aus dem entsprechenden cis- oder trans-Benzomorphan III durch Quaternisierung desselben mit dem Dimethyl-allyl-haloge- nid IV und Abbau des so erhaltenen quaternären Ammonium-Derivates II, gemäss oben angeführtem Verfahren, präpariert werden.

Nachdem jedes dieser genannten Isomere asymçetrische Kohlenstoffatome aufweist, können diese demgemäss in vier optisch aktive Isomere, d.h. in (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans und (-)-trans-Isomere, mit Hilfe bekannter Trennverfahren, separiert werden.

Die erfindungsgemäss erzeugten 2-Dimethylallylbenzomorphane der Formel I besitzen ein basisches Stickstoffatom in der Grundstruktur und können deshalb Säureadditionssalze mit verschiedener organischer und anorganischer Säuren bilden. Beispiele der organischen und anorganischen Säuren sind Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Glutamin-, Wein-, Oxal-, Zitronen-, Milch-, Apfel-, Hydroxymalein-, Glykol-, Glucon-, Glucu rohe, Saccharin-, Ascorbin-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Phthal-, Salicyl-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, p-Aminosalicyl-, Picolin-, 3-Hydroxy-2-naphthoe-, 3-Indolessig-, Barbitur-, Sulfamin-, Chinin-, Tropa-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Fluorwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,

Jodwasserstoff-, Perchlor-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-Säure usw.

Spezifische Beispiele der laut erfindungsgemässem Verfahren erhaltenen 2-Dimethylallylbenzomorphane der For mellsind:
2'-Hydroxy-2-(3",3"-dimethy}allyl)-5,9-dimethyl-6,7-ben- zomorphan
2-(3 ",3 "-Dimethylaltyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan 2'-Hydroxy-2- (3 ",3"-dimethylallyl)-5,9-diäthyl-6,7-benzo- morphan 2'-Hydroxy-2-(3",3 "-dimethylallyl)-5-methyl-9-äthyl-6,7- -benzomorphan 2'-Hydroxy-2-(3",3"-dimethylall,yl)-5-methyl-6,7-benzo- morphan
2'-Hydroxy-2-(3",3"-dimethylallyl)-6,7-benzomorphan
2-(3",3"-Dimethylallyi)-5-methyb-6,7-benzomorphan
2-(3 "-Dimethylallyl)-6,7-Benzomorphan 2'-Hydroxy-2- (3 ",3"-dimethylallyl)-5-äthyl-9-methyl-6,7- -benzomorphan usw.

Diese erfindungsgemäss erzeugten 2-Dimethylallylbenzomorphane I und ihre Säureadditionssalze sowie ihre optisch aktiven Isomere sind als Analgetika und als allgemeine schmerzlindernde Mittel, welche im wesentlichen zu keiner oder nur einer oder nur einer minimalen Süchtigkeit führen, nützlich.

Praktische und bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in folgenden Beispielen näher erörtert.

Beispiel I
Ein Gemisch voa 1,3 g 2'-Hydroxy-2-(ss-phenäthyl)-5,9- -dimethyl- 6,7-benzomorphan' 1,13 g Natriumbicarbonat, 1,2 g 3,3-Dimethylallylbromid und 30 mi wasserfreies Aceton wurde gerührt und unter Rückfluss während 5 h wärmebehandelt. Der erzeugte Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther und Wasser gewaschen und man erhielt 2'-Hydroxy-2-(ss-phenäthyl)-5,9-di- methyl-6,7-benzomorphan-3,3-dimethy}allylbromid mit F = 176-177"C (Zers.). IR v pnFlff; : 3090, 1660, 1618, 1582, 1500, 1310, 1240,760,718,702.

Zu einer gerührten Lösung von 0,1 g Kalium in 10 ml t-Butanol wurden 0,51 g oben erhaltenen quaternären Ammoniumsalzes zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt und dann während 3 h im Stickstoffstrom bei Rückfluss behandelt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde dann mit n-Butanol-Benzol 3:2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.

Das rohe Produkt wurde aus Methanol-Aceton umkristallisiert und man erhielt 2'-Hydroxy-2-(3",3"-dimethylallyl) -5,9-dimethyl-6,7- benzomorphan.hydrochlorid mit F = 242-242,5 C (Zers.). IR V pmralffin : 3190, 2640, 2490, 1675, 1612,1518,1500,1225.

Analyse für ClgH28NOCl
Berechnet: C 70,89 H 8,77 N 4,35%
Gefunden: C 70,54 H 8,68 N 4,30%
Beispiel 2
Ein Gemisch von 1,27 g 2.(ss-Cyanoäthyl)-5,9-dimethyl.

-6,7-benzomorphan, 1,4 g Natriumbicarbonat, 0,89 g 3,3-Dimethylallyl-bromid und 25 ml wasserfreies Aceton wurde gerührt und während 5 h bei Rückfluss erhitzt. Der sich gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zu einer festen Substanz eingeengt, welche Substanz aus Äthylacetat-Aceton-Isopropanol kristallisiert wurde und 2-(X-Cya- noäthyi)-5,9-dimethyl-6,7-benzornorphan-3,3-dirnethylallyl- -bromid mit F = 177,5-178,50C ergab. IR v Cpa;alffin : 3400, 2240, 1668, 1632.

Zu einer gerührten Lösung von 0,05 g Kalium in 5 ml t-Butanol wurden 0,29 g 2-(ss-CyanoäthyE)-5,9-dimethyl-6,7- -benzomorphan.3,3-dimethyiallyl-bromid zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 90 min gerührt und dann während 30 min in Stickstoffstrom bei Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser vermischt. Das Gemisch wurde dann mit Äther extrahiert.

Der Ektrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelber öliger Rückstand erhalten wurde. Diese freie Base wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, welche aus Aceton umkristallisiert 2-(3",3"-Dimethylallyl)-5,9-dimethyl- -benzomorphan.hydrochlorid mit F = 198-2030C ergab.

IR v cpmaratffin : 2500 (breit),.1675, 760, 750, 722.

Analyse für Cl9H2sNCI
Berechnet C 74,61 H 9,23 N 4,58%
Gefunden: C 74,66 H 9,25 N 4,66%
Beispiel 3
Zu einem Gemisch von 0,4 g 2'-Hydroxy-2-(fi-2-thienyl- äthyl}-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 0,26 g Natriumbicarbonat und 17 ml wasserfreiem Aceton wurden 0,42 g 3,3-Di methylallyi-bromid zugefügt. Das so erhaltene Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluss während 10 h erhitzt.

Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, und man erhielt rohes 2'-Hydroxy-2-(p-2-thienyläthyl)-5,9- -dimethyl.6,7.benzomorphan.3,3.dimethylallyl.bromid.

IR v pmar-atffjn 1610, 1580, 930, 725, 705.

Zu einer Lösung von 0,08 g Kalium in 7,5 ml t-Butanol wurden 0,44 g 2'-Hydroxy-2-(ss-2-thienyläthyl)-5,9-dimethyl- -6,7-benzomorphan.3 ,3-dimethylallyl-bromid zugegeben.

Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 40 min gerührt und dann während 90 min im Stickstoffstrom bei Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch, zwecks Entfernung des Lösungsmittels, eingeengt. Der Rückstand wurde mit Eiswasser vermischt, mit Ammoniumchlorid auf pH 8-9 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na triumsuifat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. Ein Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab 2'-Hydroxy-2-(3",3" -dimethylallyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit F = 146-147 C. IR v Cpa;atffin : 2600 (breit), 1620, 1580, 1500, 801, 765.

Analyse für C19H2TNO:
Berechnet: C 79,95 H 9,53 N 4,90%
Gefunden: C 80,15 H 9,83 N 4,89%
Beispiel 4
Ein Gemisch von 1,96 g 2'-Hydroxy-2-(P-methylsulfo- nyläthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 0,92 g Natrium- bicarbonat, 0,75 g 3,3-Dimethylailyi-bromid und 50 ml wasserfreies Aceton wurde während 4 h Rückfluss erhitzt und dann wurde 1,5 g Natriumbicarbonat zugefügt. Nach Behandeln bei Rückfluss während weiteren 2 h, wurde der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und Eiswasser wurde zugefügt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert.

Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, man erhielt rohes 2'-Hydroxy-2- (p-methylsulfo- nyläthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan-3,3-dimethylallyl- -bromid. IR v pm¯lff; 1620, 1580, 1300,1140, 820, 770.

0,18 g Kalium wurden in 15 ml t-Butanol gelöst und es wurden 1,97 g 2'-Hydroxy-2-(iS-methylsulfonyläthyl)-5,9-di- methyl-6,7-benzomorphan-3,3-dimethylallyl-bromid zugefügt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt und dann während 90 min in einem Stickstoffstrom bei Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und es wurde Eiswasser zugegeben. Danach wurde das Gemisch mit Ammoniumchlorid auf ein pH von 8-9 eingestellt und mit Äther extrahiert.

Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde dann aus Isopropyläther kristallisiert und aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhielt 2'-Hydroxy-2-(3",3"-dimethylallyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit F = 145-146,50C. IR YPa;a;fin : 2600 (breit), 1620, 1580, 1500, 801, 765.

Analyse für C19H27NO:
Berechnet: C 79,95 H 9,53 N 4,90%
Gefunden: C 79,88 H 9,28 N 4,81%
Beispiel 5
Gemäss Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung von 2'-Hydroxy-2-(,3-p-nitrophenäthyl)-5,9-dimethyl- -6,7-benzomorphan wurde 2'-Hydroxy-2-(3",3"-dimethyl- allyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan erzeugt.

Beispiel 6
Gemäss Verfahren von Beispiel 2 wurde 2'-Hydroxy-2 -(p-cyanoäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit 3 ,3-Di- methylallylbromid zum 2'-Hydroxy-2-(3",3 "-dimethylallyl)- -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan umgesetzt.

Beispiel 7
Wie in Beispiel 4 beschrieben, aber unter Verwendung von 2'-Hydroxy-2-(,8-methylthioäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzo- morphan wurde 2'-Hydroxy-2- (3"'3"-dimethylnllyl)-5,9-di- methyl-6,7-benzomorphan erzeugt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung eines 2-Dimethylallylbenzomorphans der Formel I EMI5.1 sowie dessen Säureadditionssalze, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist und R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein quaternäres Ammoniumderivat der Formel II EMI5.2 worin X ein Halogenatom und Y eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Alkylphenyi-, Alkoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Alkylthiophenyl-, Nitrophenyl-, Hydroxyphenyl-, Aminophenyl-, Thienyl-, Furyl-, Cyano-, oder eine Gruppe der Formel -S(O)nR3 ist, in welcher R für eine Alkylgruppe und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 steht mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, abbaut.

UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung eines Säureadditionssalzes, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Alkylphenylgruppe, worin der Alkylteil 1-3 Kohlenstoffatome hat, eine Alkoxyphenylgruppe, worin der Alkoxyteil 1-3 Kohlenstoffatome hat, eine Trifluormethylphenyigruppe, eine Alkylthiophenylgruppe, worin der Alkylthioteil 1-3 Kohlenstoffatome hat, eine Nitrophenylgruppe, eine Hydroxyphenylgruppe oder eine Aminophenylsruppe ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Thienyigruppe oder eine Furylgruppe ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Cyanogruppe ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Gruppe der Formel -S(O)nR3 ist, worin R3 eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und n Null oder eine ganze Zahl von 1-2 ist.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Abbau mit Kalium-t-butoxid, erfolgt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Abbau in t-Butanol erfolgt.

8. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2 eine Alkylgruppe ist in Form eines cis- oder trans-Isomers.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein erhaltenes cis- oder trans-Isomer einer Verbindung mit R2 Alkyl, in seine optisch aktiven Isomere getrennt wird.