CH583242A5 - Process for the preparation of compounds of the cephalosporin series - Google Patents

Process for the preparation of compounds of the cephalosporin series

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CH583242A5
CH583242A5 CH1186275A CH1186275A CH583242A5 CH 583242 A5 CH583242 A5 CH 583242A5 CH 1186275 A CH1186275 A CH 1186275A CH 1186275 A CH1186275 A CH 1186275A CH 583242 A5 CH583242 A5 CH 583242A5
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sep
carboxylate
ceph
ylmethyl
sulfo
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

  

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Cephalosporinreihe und insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder   Thienyigruppe    ist und X einen   iiber    ein Ringstickstoffatom an die Methylengruppe gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Ring bedeutet, welcher 1 oder 2 Ringstickstoffatome und im Ring mindestens eine Doppelbindung aufweist und Bestandteil eines kondensierten Ringsystems sein kann, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer dieser Verbindungen.



   Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine   Aminocephalosporansäure    der Formel:
EMI1.2     
 worin X die vorstehend definierte Bedeutung hat, oder ein Salz oder leicht zersetzbarer Ester davon mit einer a-Sulfocar   bonsäure    der Formel:
EMI1.3     
 worin R die vorstehend definierte Bedeutung hat, oder mit einem ihrer reaktiven Derivate zur Reaktion gebracht wird.



   Um das Salz, den Ester oder die freie Aminocephalosporan   säure,    die als Ausgangssubstanz des   erfindungsgemässen    Verfahrens dient, zu erhalten, kann die Acetoxygruppe in 3-Stellung des Cephalosporins C durch eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ersetzt werden, wie dies beispielsweise in den USA-Patentschriften 3 225 038 oder 3 217 000 oder dem deutschen Patent 1 817 121 beschrieben ist.

  Das resultierende Cephalosporin mit der stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe in 3-Stellung kann sodann in eine entsprechende   Aminocephalosporansäure    (die hier in der Folge als  7-ACA  bezeichnet wird) umgewandelt werden nach dem Verfahren, welches beispielsweise in der   niederländischen    Patentschrift 6 401 421, in der britischen Patentschrift 1 041 985 oder in der USA-Patentschrift 3 575 970 beschrieben ist.



   Man kann aber auch das   Aminocephalosporansäurederivat    (II) bereiten, indem man Cephalosporin C deacyliert und man dann die 3-Stellung des sich ergebenden 7-ACA substituiert.



   Das   Aminocephalosporansäurederivat    (II) kann in Form eines Salzes oder Esters vorliegen.



   Die Reaktion des   Aminocephalosporansurederivates    (II) mit der   a-Sulfocarbonsäure    (III) oder mit einem ihrer funktionellen Derivate, kann ebenfalls nach an sich bekannten Verfahrensweisen vollzogen werden. Falls die   a-Sulfocarbonsäure    (III) in freier Form verwendet wird, so ist es vorzuziehen, die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmittels durchzufiihren. Das Kondensationsmittel ist beispielsweise ein N,N'disubstituiertes Carbodiimid, z.B.   N,N-Dicyclohexylcarbodi-    imid; eine Azolidverbindung, beispielsweise   N,N -Thionylimi-    dazol;   N-Athoxycarbonyl-2-athoxy- 1 2-dihydrochinolin,    Phosphoroxychlorid oder Alkoxyacetylen.

  Als   reaktionsflhiges    Derivat der Säure (III) verwendet man z.B. ein   Carbonsäure-    halogenid, -anhydrid, -azid oder einen anderen aktiven Ester.



   Seit der Entdeckung des Cephalosporin C sind mannigfaltige Antibiotika aus Verbindungen der Cephalosporinreihe entwickelt worden, welche in 7- und 3-Stellung substituiert sind. Es wurde jedoch bisher von keiner dieser Verbindungen berichtet, die in praktischen Konzentrationen gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam ist.



   Jetzt wurde   iiberraschendenveise    gefunden, dass die neuen Cephalosporine der vorstehenden Formel (I) nicht nur zur Therapie mannigfaltiger Infektionskrankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden, wirksam sind, sondern auch schon in geringer Konzentration bemerkenswerte Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa besitzen. In den   erfindungsgemäss    hergestellten Cephalosporinen (I) sind Sulfongruppen in den Substituenten der 7-Stellung direkt an asymmetrischem Kohlenstoffatom gebunden. Daher umfassen die neuen Verbindungen der Cephalosporinreihe die d-, 1- und dl-Typen.



   Die Cephalosporine (I) werden im allgemeinen in injizierbarer Form und in   Bhnlicher    Weise verabreicht, wie die bereits bekannten   Cephalosporinpraparate,    wobei die Dosierung je nach den Substituentengruppen in 3-Stellung und den Acylgruppen in 7-Stellung variieren. Beispielsweise beträgt die wirksame Dosis von   Natrium-N-[7-(a-sulfophenylacetamido)ceph- 3-em-3-ylmethyl] -pyridinium-4-carboxylat    etwa 0,25 g bis 2,5 g bei Verabreichung in Zeitabständen von 4 bis 6 Stunden   fir    einen envachsenen Menschen.



   Zur   Ausfiihrung    der Acylierungsreaktion wird mit Vorteil ein   Ldsungsmfttel    angewandt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan,   Dichloräthylen,    Pyridin, Dimethylanilin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion unter Kiihlung oder bei Raumtemperatur. Zur Reinigung und Isolierung des Reaktionsproduktes werden die spezifischen Eigenschaften des Endproduktes, Cephalosporin (I), ausgenutzt. Man bedient sich   dafter    der Kolonnenchromatographie, Extraktion,   Ausfäl-    len am isoelektrischen Punkt. der Gegenstromverteilung und/ oder dem Umkristallisieren.



   Das   erfindungsgemässe    Verfahren wird hier in der Folge durch Beispiele näher veranschaulicht. Die   Abkiirzungen     Fp.  und  zers.  bedeuten Schmelzpunkt und Zersetzung.



  Alle Temperaturen sind unkorrigiert.



   Beispiel 1
0,292 g N-(7-Aminoceph-3-em-ylmethyl)-pyridinium-4carboxylat und 0,17 g Natriumbicarbonat werden in 7 cm3 Wasser aufgelöst. Der erhaltenen Lösung wird eine   Ldsung    von 0,234 g a-Sulfophenylacetylchlorid in 3 cm3 Chloroform unter Kiihlung zugetropft. Sodann   rührt    man unter   Kiihlung    weitere 40 Minuten, um die Reaktion zu beenden. Die organische Schicht wird entfernt und die wässrige Schicht auf den pH-Wert 6 eingestellt. Nun wird die wässrige Schicht unter Verwendung von Amberlite XAD-2 (Handelsmarke der Rohm  & Haas Co., USA) chromatographiert. Das vereinigte Eluat der das   gewiinschte    Produkt enthaltenden Fraktionen wird gefriergetrocknet und man erhalt Natrium-N-[7-(a   Sulfophenylacetamido)-ceph-3 -em-3-ylmethyl]-pyridinium-4-    carboxylat.

 

   Beispiel 2
558 mg (2 x   10-3    Mol) Natrium-7-aminocephalosporanat, 790 mg (1 x 10-3 Mol) Pyridin und 1,94 g (2 x 10-3 Mol) KSCN werden in 2   cm3    Wasser gelöst und die Lösung   lisst    man 8 Stunden bei   50oC    stehen. Die Reaktionslösung wird  unter Verwendung von Amberlite XAD-2 der Kolonnenchromatographie unterworfen. Man erhält Pyridinium-7-aminocephalosporanat, welches in 10 cm3 Wasser gelöst wird. Der Lösung werden 235 mg   a-Sulfo-3-thienylacetylchlorid    zugesetzt.



   Man erhält Natrium-N-[7-(a-sulfo-3'-thienylacetamido)ceph-3-em-3-ylmethyl] -pyridinium-4-carboxylat.



  Daten zu den Beispielen: Zu Beispiel 1: IR- und NMR-Spektren des Produkts    IRγmaxKBr    (cm-1): (Infrarotspektrum)
3400 (OH), 3020 (CH), 1760   (ss-Lactam),    1670 (-CONH-),
1610 (-COO-), 1525 (Absatz), 1490, 1380, 1350 (SO2),
1220 (SO2), 1037   (-502-),    700   (kein -SCN    nachgewiesen).



  NMR (60mHz, D2O): (kernmagnetisches Resonanzspektrum)
3,02, 3,48 (2H, Dublett,   Jl =J2= 18    c/s,   CMethylen),    5,28
5,40   (211,·C112-),    5,05 (H, Singlett,  -CH-CO-),    SO3H    5,07 (1H, Dublett, J=5,3 c/s, C6 Proton), 7,32, 7,45 (5H, Phenylproton), 7,8-9,0 (5H, Multiplett, Pyridinproton).



  Mindestinhibitionskonzentration: Pseudomonas aeruginosa (Pd 1)   2(g/ml)    Pseudomonas aeruginosa (Pd 12)   10(,ag/ml)    Pseudomonas aeruginosa (T-3) 5( g/ml) Pseudomonas aeruginosa (NCTC 10490)   1(g/ml)    Pseudomonas aeruginosa (Pd 13)   5(1lg/ml)    Staphylococcus aureus (209P)   1(g/ml)    Staphylococcus aureus (Penicillin   G-beständig)    2( g/ml) Zu Beispiel 2:

  IR- und NMR-Spektren des Produkts IR   vlr.      (cm-l):    1764 (ss-Lactam), 1675   (-CONH-),    1614    (CO2Na)    NMR 6 (D20): 3,46 (2H, breit,
EMI2.1     


<tb> S,H
<tb>  <SEP> H), <SEP> 5,14 <SEP> (1H, <SEP> Dublett, <SEP> J= <SEP> 4,7 <SEP> c/s,
<tb>  <SEP> H <SEP> tt, <SEP> CH
<tb>  <SEP> H <SEP> ), <SEP> 5,22 <SEP> (111, <SEP> Singlett, <SEP> -C11 <SEP> ),
<tb>  <SEP> -N <SEP> SO3Na
<tb> 0+
<tb> 5,43 <SEP> (211, <SEP> breit.L <SEP> CH2N < ), <SEP> 5,71(111, <SEP> Dublett, <SEP> J=4,7c/s
<tb> 7,35-7,58 <SEP> (3H, <SEP> breit, <SEP> CD <SEP> jl <SEP> ), <SEP> 8,08 <SEP> (2H, <SEP> breit,
<tb>  <SEP> H
<tb> - <SEP> f <SEP> ), <SEP> 8,54 <SEP> (1H, <SEP> breit, <SEP> H),

   <SEP> 8,91 <SEP> (2H,breit,
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> op
<tb> N > =J)
<tb>  <SEP> H
<tb>  Mindestinhibitionskonzentration: Pseudomonas aeruginosa (Pd 1)   2(g/ml)    Pseudomonas aeruginosa (NCTC 10490)    1(g/ml)       PAThNThNSPR(YCHE   
I.

  Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Cephalosporinreihe der Formel:
EMI2.2     
 worin R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Thienylgruppe ist und X einen iiber ein Ringstickstoffatom an die   Methylen-    gruppe gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Ring bedeutet, welcher 1 oder 2 Ringstickstoffatome und im Ring mindestens eine Doppelbindung aufweist und Bestandteil eines kondensierten Ringsystems sein kann, oder von einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Aminocephalosporansäure der Formel:
EMI2.3     
 worin X die obige Bedeutung hat, oder ein Salz oder leicht zersetzbarer Ester davon mit einer   a-Sulfocarbonsäure    der Formel:

  :
EMI2.4     
 worin R die oben definierte Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat dieser   Siure    zur Reaktion gebracht wird.



   II. Verbindung nach dem Verfahren   remiss    Patentanspruch I hergestellt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verbindung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkylgruppe ist.



   2. Verbindung nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine der folgenden Verbindungen ist:    N-[7-(&alpha;-Sulfopropionamido)ceph-3-em-3-ylmethyl]-pyridin-    ium-4-carboxylat, N-[7-(a-Sulfocaproamido)ceph-3-em-3ylmethyl]-pyridinium-4-carboxylat und 7-Sulfoacetamido3-(pyridinium)-methylceph-3-em-4-carboxylat.



   3. Verbindung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Arylgruppe ist.



   4. Verbindung nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine der folgenden Verbindungen ist:    N-[7-(&alpha;-Sulfophenylacetamido)ceph-3-em-3-ylmethyl]-pyri-    dinium-4-carboxylat, N-[7-(a-Sulfophenylacetamido)ceph    3-em-3-ylmethyl] -4'-carbamoylpyridinium-4-carboxylat, N-[7 -(a-Sulfophenylacetamido)ceph-3 -em-3 -ylmethyl] -2'-    methylpyridinium-4-carboxylat, 7-(a-Sulfo-p-nitrophenyl   acetamido)ceph-3-em-3 -ylmethyl)-2'-methylpyridinium-4-    carboxylat und   7-(&alpha;-Sulfo-p-aminophenylacetamido)ceph-    3-em-3-ylmethyl)-2'-methylpyridinium-4-carboxylat.

 

   5. Verbindung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Thienylgruppe ist.



   6. Verbindung nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine der folgenden Verbindungen ist:    N-[7 -(a-Sulfo-3i-thienylacetamido)ceph-3 -em-3 -ylmethyl] -    

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   



  
 



   The present invention relates to a process for the preparation of compounds of the cephalosporin series and in particular for the preparation of compounds of the formula
EMI1.1
 where R is hydrogen, an alkyl, aryl or thienyl group and X is a 5- or 6-membered ring bonded to the methylene group via a ring nitrogen atom, which has 1 or 2 ring nitrogen atoms and at least one double bond in the ring and is part of a condensed ring system may, or a pharmaceutically acceptable salt of any of these compounds.



   This method is characterized in that an aminocephalosporanic acid of the formula:
EMI1.2
 wherein X has the meaning defined above, or a salt or easily decomposable ester thereof with an α-sulfocarboxylic acid of the formula:
EMI1.3
 wherein R has the meaning defined above, or is reacted with one of its reactive derivatives.



   In order to obtain the salt, the ester or the free aminocephalosporan acid, which is used as the starting substance of the process according to the invention, the acetoxy group in the 3-position of the cephalosporin C can be replaced by a nitrogen-containing heterocyclic group, as is the case, for example, in US Patents 3 225 038 or 3,217,000 or German patent 1,817,121.

  The resulting cephalosporin with the nitrogen-containing heterocyclic group in the 3-position can then be converted into a corresponding aminocephalosporanic acid (hereinafter referred to as 7-ACA) according to the process described, for example, in Dutch patent 6,401,421, in British U.S. Patent 1,041,985 or U.S. Patent 3,575,970.



   But you can also prepare the aminocephalosporanic acid derivative (II) by deacylating cephalosporin C and then substituting the 3-position of the resulting 7-ACA.



   The aminocephalosporanic acid derivative (II) can be in the form of a salt or an ester.



   The reaction of the aminocephalosporanic acid derivative (II) with the α-sulfocarboxylic acid (III) or with one of its functional derivatives can likewise be carried out according to methods known per se. If the α-sulfocarboxylic acid (III) is used in free form, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a condensing agent. The condensing agent is, for example, an N, N'-disubstituted carbodiimide, e.g. N, N-dicyclohexylcarbodi- imide; an azolide compound, for example N, N -thionylimidazole; N-ethoxycarbonyl-2-athoxy-1 2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride or alkoxyacetylene.

  The reactive derivative of acid (III) used is e.g. a carboxylic acid halide, anhydride, azide or other active ester.



   Since the discovery of cephalosporin C, various antibiotics have been developed from compounds of the cephalosporin series which are substituted in the 7- and 3-positions. However, none of these compounds has been reported to be effective in practical concentrations against Pseudomonas aeruginosa.



   It has now been found, surprisingly, that the new cephalosporins of the above formula (I) are not only effective for the treatment of a wide variety of infectious diseases caused by gram-positive and gram-negative bacteria, but also have remarkable effectiveness against Pseudomonas aeruginosa even in low concentrations. In the cephalosporins (I) prepared according to the invention, sulfone groups in the 7-position are bonded directly to an asymmetric carbon atom. Therefore, the new compounds of the cephalosporin series include the d, 1 and dl types.



   The cephalosporins (I) are generally administered in injectable form and in a similar manner to the already known cephalosporin preparations, the dosage varying depending on the substituent groups in the 3-position and the acyl groups in the 7-position. For example, the effective dose of sodium N- [7- (a-sulfophenylacetamido) ceph-3-em-3-ylmethyl] -pyridinium-4-carboxylate is about 0.25 g to 2.5 g when administered at intervals of 4 up to 6 hours for an adult.



   A solvent is advantageously used to carry out the acylation reaction. Suitable solvents are e.g. Water, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, dichloroethylene, pyridine, dimethylaniline, dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethylsulfoxide. The reaction temperature is not particularly limited. In general, the reaction takes place with cooling or at room temperature. The specific properties of the end product, cephalosporin (I), are used to purify and isolate the reaction product. Column chromatography, extraction and precipitation at the isoelectric point are used. countercurrent distribution and / or recrystallization.



   The method according to the invention is illustrated in more detail below by means of examples. The abbreviations Fp. And Zers. mean melting point and decomposition.



  All temperatures are uncorrected.



   example 1
0.292 g of N- (7-Aminoceph-3-em-ylmethyl) -pyridinium-4-carboxylate and 0.17 g of sodium bicarbonate are dissolved in 7 cm3 of water. A solution of 0.234 g of α-sulfophenylacetyl chloride in 3 cm3 of chloroform is added dropwise to the resulting solution with cooling. The mixture is then stirred with cooling for a further 40 minutes in order to terminate the reaction. The organic layer is removed and the aqueous layer is adjusted to pH 6. The aqueous layer is then chromatographed using Amberlite XAD-2 (trademark of Rohm & Haas Co., USA). The combined eluate of the fractions containing the desired product is freeze-dried and sodium N- [7- (a sulfophenylacetamido) ceph-3-em-3-ylmethyl] pyridinium 4-carboxylate is obtained.

 

   Example 2
558 mg (2 × 10-3 mol) sodium 7-aminocephalosporanate, 790 mg (1 × 10-3 mol) pyridine and 1.94 g (2 × 10-3 mol) KSCN are dissolved in 2 cm3 water and the solution let stand for 8 hours at 50oC. The reaction solution is subjected to column chromatography using Amberlite XAD-2. Pyridinium 7-aminocephalosporanate is obtained, which is dissolved in 10 cm3 of water. 235 mg of α-sulfo-3-thienylacetyl chloride are added to the solution.



   Sodium N- [7- (a-sulfo-3'-thienylacetamido) ceph-3-em-3-ylmethyl] pyridinium-4-carboxylate is obtained.



  Data on the examples: For example 1: IR and NMR spectra of the product IR γ maxKBr (cm-1): (infrared spectrum)
3400 (OH), 3020 (CH), 1760 (ss-lactam), 1670 (-CONH-),
1610 (-COO-), 1525 (paragraph), 1490, 1380, 1350 (SO2),
1220 (SO2), 1037 (-502-), 700 (no -SCN detected).



  NMR (60mHz, D2O): (nuclear magnetic resonance spectrum)
3.02, 3.48 (2H, doublet, Jl = J2 = 18 c / s, CMethylene), 5.28
5.40 (211, · C112-), 5.05 (H, singlet, -CH-CO-), SO3H 5.07 (1H, doublet, J = 5.3 c / s, C6 proton), 7, 32, 7.45 (5H, phenyl proton), 7.8-9.0 (5H, multiplet, pyridine proton).



  Minimum inhibition concentration: Pseudomonas aeruginosa (Pd 1) 2 (g / ml) Pseudomonas aeruginosa (Pd 12) 10 (. Ag / ml) Pseudomonas aeruginosa (T-3) 5 (g / ml) Pseudomonas aeruginosa (NCTC 10490) 1 (g / ml) Pseudomonas aeruginosa (Pd 13) 5 (1lg / ml) Staphylococcus aureus (209P) 1 (g / ml) Staphylococcus aureus (penicillin G-resistant) 2 (g / ml) For example 2:

  IR and NMR spectra of the product IR from left to right. (cm-l): 1764 (ss-lactam), 1675 (-CONH-), 1614 (CO2Na) NMR 6 (D20): 3.46 (2H, broad,
EMI2.1


<tb> S, H
<tb> <SEP> H), <SEP> 5.14 <SEP> (1H, <SEP> doublet, <SEP> J = <SEP> 4.7 <SEP> c / s,
<tb> <SEP> H <SEP> tt, <SEP> CH
<tb> <SEP> H <SEP>), <SEP> 5,22 <SEP> (111, <SEP> singlet, <SEP> -C11 <SEP>),
<tb> <SEP> -N <SEP> SO3Na
<tb> 0+
<tb> 5.43 <SEP> (211, <SEP> wide.L <SEP> CH2N <), <SEP> 5.71 (111, <SEP> doublet, <SEP> J = 4.7c / s
<tb> 7.35-7.58 <SEP> (3H, <SEP> wide, <SEP> CD <SEP> jl <SEP>), <SEP> 8.08 <SEP> (2H, <SEP> wide ,
<tb> <SEP> H
<tb> - <SEP> f <SEP>), <SEP> 8.54 <SEP> (1H, <SEP> wide, <SEP> H),

   <SEP> 8.91 <SEP> (2H, broad,
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> op
<tb> N> = J)
<tb> <SEP> H
<tb> Minimum inhibition concentration: Pseudomonas aeruginosa (Pd 1) 2 (g / ml) Pseudomonas aeruginosa (NCTC 10490) 1 (g / ml) PAThNThNSPR (YCHE
I.

  Process for the preparation of compounds of the cephalosporin series of the formula:
EMI2.2
 where R is hydrogen, an alkyl, aryl or thienyl group and X is a 5- or 6-membered ring bonded to the methylene group via a ring nitrogen atom, which has 1 or 2 ring nitrogen atoms and at least one double bond in the ring and is part of a condensed Ring system, or of a pharmaceutically acceptable salt of one of these compounds, characterized in that an aminocephalosporanic acid of the formula:
EMI2.3
 wherein X has the above meaning, or a salt or easily decomposable ester thereof with an α-sulfocarboxylic acid of the formula:

  :
EMI2.4
 wherein R has the meaning defined above, or is reacted with a functional derivative of this acid.



   II. Connection by the method remiss patent claim I produced.



   SUBCLAIMS
1. Compound according to claim II, characterized in that R is an alkyl group.



   2. Compound according to dependent claim 1, characterized in that it is one of the following compounds: N- [7 - (α-sulfopropionamido) ceph-3-em-3-ylmethyl] -pyridinium-4-carboxylate, N- [7- (α-sulfocaproamido) ceph-3-em-3ylmethyl] -pyridinium-4-carboxylate and 7-sulfoacetamido-3- (pyridinium) -methylceph-3-em-4-carboxylate.



   3. Compound according to claim II, characterized in that R is an aryl group.



   4. Compound according to dependent claim 3, characterized in that it is one of the following compounds: N- [7 - (α-sulfophenylacetamido) ceph-3-em-3-ylmethyl] pyridine-4-carboxylate, N- [7- (a-sulfophenylacetamido) ceph 3-em-3-ylmethyl] -4'-carbamoylpyridinium-4-carboxylate, N- [7 - (a-sulfophenylacetamido) ceph-3-em-3 -ylmethyl] -2 ' methylpyridinium-4-carboxylate, 7- (a-sulfo-p-nitrophenyl acetamido) ceph-3-em-3 -ylmethyl) -2'-methylpyridinium-4-carboxylate and 7 - (α-sulfo-p-aminophenylacetamido ) ceph-3-em-3-ylmethyl) -2'-methylpyridinium-4-carboxylate.

 

   5. Compound according to claim II, characterized in that R is a thienyl group.



   6. Compound according to dependent claim 5, characterized in that it is one of the following compounds: N- [7 - (a-sulfo-3i-thienylacetamido) ceph-3 -em-3 -ylmethyl] -

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.

Claims (1)

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. unter Verwendung von Amberlite XAD-2 der Kolonnenchromatographie unterworfen. Man erhält Pyridinium-7-aminocephalosporanat, welches in 10 cm3 Wasser gelöst wird. Der Lösung werden 235 mg a-Sulfo-3-thienylacetylchlorid zugesetzt. ** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. was subjected to column chromatography using Amberlite XAD-2. Pyridinium 7-aminocephalosporanate is obtained, which is dissolved in 10 cm3 of water. 235 mg of α-sulfo-3-thienylacetyl chloride are added to the solution. Man erhält Natrium-N-[7-(a-sulfo-3'-thienylacetamido)ceph-3-em-3-ylmethyl] -pyridinium-4-carboxylat. Sodium N- [7- (a-sulfo-3'-thienylacetamido) ceph-3-em-3-ylmethyl] pyridinium-4-carboxylate is obtained. Daten zu den Beispielen: Zu Beispiel 1: IR- und NMR-Spektren des Produkts IR&gamma;maxKBr (cm-1): (Infrarotspektrum) 3400 (OH), 3020 (CH), 1760 (ss-Lactam), 1670 (-CONH-), 1610 (-COO-), 1525 (Absatz), 1490, 1380, 1350 (SO2), 1220 (SO2), 1037 (-502-), 700 (kein -SCN nachgewiesen). Data on the examples: For example 1: IR and NMR spectra of the product IR γ maxKBr (cm-1): (infrared spectrum) 3400 (OH), 3020 (CH), 1760 (ss-lactam), 1670 (-CONH-), 1610 (-COO-), 1525 (paragraph), 1490, 1380, 1350 (SO2), 1220 (SO2), 1037 (-502-), 700 (no -SCN detected). NMR (60mHz, D2O): (kernmagnetisches Resonanzspektrum) 3,02, 3,48 (2H, Dublett, Jl =J2= 18 c/s, CMethylen), 5,28 5,40 (211,·C112-), 5,05 (H, Singlett, -CH-CO-), SO3H 5,07 (1H, Dublett, J=5,3 c/s, C6 Proton), 7,32, 7,45 (5H, Phenylproton), 7,8-9,0 (5H, Multiplett, Pyridinproton). NMR (60mHz, D2O): (nuclear magnetic resonance spectrum) 3.02, 3.48 (2H, doublet, Jl = J2 = 18 c / s, CMethylene), 5.28 5.40 (211, · C112-), 5.05 (H, singlet, -CH-CO-), SO3H 5.07 (1H, doublet, J = 5.3 c / s, C6 proton), 7, 32, 7.45 (5H, phenyl proton), 7.8-9.0 (5H, multiplet, pyridine proton). Mindestinhibitionskonzentration: Pseudomonas aeruginosa (Pd 1) 2(g/ml) Pseudomonas aeruginosa (Pd 12) 10(,ag/ml) Pseudomonas aeruginosa (T-3) 5( g/ml) Pseudomonas aeruginosa (NCTC 10490) 1(g/ml) Pseudomonas aeruginosa (Pd 13) 5(1lg/ml) Staphylococcus aureus (209P) 1(g/ml) Staphylococcus aureus (Penicillin G-beständig) 2( g/ml) Zu Beispiel 2: Minimum inhibition concentration: Pseudomonas aeruginosa (Pd 1) 2 (g / ml) Pseudomonas aeruginosa (Pd 12) 10 (. Ag / ml) Pseudomonas aeruginosa (T-3) 5 (g / ml) Pseudomonas aeruginosa (NCTC 10490) 1 (g / ml) Pseudomonas aeruginosa (Pd 13) 5 (1lg / ml) Staphylococcus aureus (209P) 1 (g / ml) Staphylococcus aureus (penicillin G-resistant) 2 (g / ml) For example 2: IR- und NMR-Spektren des Produkts IR vlr. (cm-l): 1764 (ss-Lactam), 1675 (-CONH-), 1614 (CO2Na) NMR 6 (D20): 3,46 (2H, breit, EMI2.1 <tb> S,H <tb> <SEP> H), <SEP> 5,14 <SEP> (1H, <SEP> Dublett, <SEP> J= <SEP> 4,7 <SEP> c/s, <tb> <SEP> H <SEP> tt, <SEP> CH <tb> <SEP> H <SEP> ), <SEP> 5,22 <SEP> (111, <SEP> Singlett, <SEP> -C11 <SEP> ), <tb> <SEP> -N <SEP> SO3Na <tb> 0+ <tb> 5,43 <SEP> (211, <SEP> breit.L <SEP> CH2N < ), <SEP> 5,71(111, <SEP> Dublett, <SEP> J=4,7c/s <tb> 7,35-7,58 <SEP> (3H, <SEP> breit, <SEP> CD <SEP> jl <SEP> ), <SEP> 8,08 <SEP> (2H, <SEP> breit, <tb> <SEP> H <tb> - <SEP> f <SEP> ), <SEP> 8,54 <SEP> (1H, <SEP> breit, <SEP> H), IR and NMR spectra of the product IR from left to right. (cm-l): 1764 (ss-lactam), 1675 (-CONH-), 1614 (CO2Na) NMR 6 (D20): 3.46 (2H, broad, EMI2.1 <tb> S, H <tb> <SEP> H), <SEP> 5.14 <SEP> (1H, <SEP> doublet, <SEP> J = <SEP> 4.7 <SEP> c / s, <tb> <SEP> H <SEP> tt, <SEP> CH <tb> <SEP> H <SEP>), <SEP> 5,22 <SEP> (111, <SEP> singlet, <SEP> -C11 <SEP>), <tb> <SEP> -N <SEP> SO3Na <tb> 0+ <tb> 5.43 <SEP> (211, <SEP> wide.L <SEP> CH2N <), <SEP> 5.71 (111, <SEP> doublet, <SEP> J = 4.7c / s <tb> 7.35-7.58 <SEP> (3H, <SEP> wide, <SEP> CD <SEP> jl <SEP>), <SEP> 8.08 <SEP> (2H, <SEP> wide , <tb> <SEP> H <tb> - <SEP> f <SEP>), <SEP> 8.54 <SEP> (1H, <SEP> wide, <SEP> H), <SEP> 8,91 <SEP> (2H,breit, <tb> <SEP> H <tb> <SEP> H <tb> <SEP> op <tb> N > =J) <tb> <SEP> H <tb> Mindestinhibitionskonzentration: Pseudomonas aeruginosa (Pd 1) 2(g/ml) Pseudomonas aeruginosa (NCTC 10490) 1(g/ml) PAThNThNSPR(YCHE I. <SEP> 8.91 <SEP> (2H, broad, <tb> <SEP> H <tb> <SEP> H <tb> <SEP> op <tb> N> = J) <tb> <SEP> H <tb> Minimum inhibition concentration: Pseudomonas aeruginosa (Pd 1) 2 (g / ml) Pseudomonas aeruginosa (NCTC 10490) 1 (g / ml) PAThNThNSPR (YCHE I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Cephalosporinreihe der Formel: EMI2.2 worin R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Thienylgruppe ist und X einen iiber ein Ringstickstoffatom an die Methylen- gruppe gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Ring bedeutet, welcher 1 oder 2 Ringstickstoffatome und im Ring mindestens eine Doppelbindung aufweist und Bestandteil eines kondensierten Ringsystems sein kann, oder von einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Aminocephalosporansäure der Formel: EMI2.3 worin X die obige Bedeutung hat, oder ein Salz oder leicht zersetzbarer Ester davon mit einer a-Sulfocarbonsäure der Formel: Process for the preparation of compounds of the cephalosporin series of the formula: EMI2.2 where R is hydrogen, an alkyl, aryl or thienyl group and X is a 5- or 6-membered ring bonded to the methylene group via a ring nitrogen atom, which has 1 or 2 ring nitrogen atoms and at least one double bond in the ring and is part of a condensed Ring system, or of a pharmaceutically acceptable salt of one of these compounds, characterized in that an aminocephalosporanic acid of the formula: EMI2.3 wherein X has the above meaning, or a salt or easily decomposable ester thereof with an α-sulfocarboxylic acid of the formula: : EMI2.4 worin R die oben definierte Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat dieser Siure zur Reaktion gebracht wird. : EMI2.4 wherein R has the meaning defined above, or is reacted with a functional derivative of this acid. II. Verbindung nach dem Verfahren remiss Patentanspruch I hergestellt. II. Connection by the method remiss patent claim I produced. UNTERANSPRÜCHE 1. Verbindung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkylgruppe ist. SUBCLAIMS 1. Compound according to claim II, characterized in that R is an alkyl group. 2. Verbindung nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine der folgenden Verbindungen ist: N-[7-(&alpha;-Sulfopropionamido)ceph-3-em-3-ylmethyl]-pyridin- ium-4-carboxylat, N-[7-(a-Sulfocaproamido)ceph-3-em-3ylmethyl]-pyridinium-4-carboxylat und 7-Sulfoacetamido3-(pyridinium)-methylceph-3-em-4-carboxylat. 2. Compound according to dependent claim 1, characterized in that it is one of the following compounds: N- [7 - (α-sulfopropionamido) ceph-3-em-3-ylmethyl] -pyridinium-4-carboxylate, N- [7- (α-sulfocaproamido) ceph-3-em-3ylmethyl] -pyridinium-4-carboxylate and 7-sulfoacetamido-3- (pyridinium) -methylceph-3-em-4-carboxylate. 3. Verbindung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Arylgruppe ist. 3. Compound according to claim II, characterized in that R is an aryl group. 4. Verbindung nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine der folgenden Verbindungen ist: N-[7-(&alpha;-Sulfophenylacetamido)ceph-3-em-3-ylmethyl]-pyri- dinium-4-carboxylat, N-[7-(a-Sulfophenylacetamido)ceph 3-em-3-ylmethyl] -4'-carbamoylpyridinium-4-carboxylat, N-[7 -(a-Sulfophenylacetamido)ceph-3 -em-3 -ylmethyl] -2'- methylpyridinium-4-carboxylat, 7-(a-Sulfo-p-nitrophenyl acetamido)ceph-3-em-3 -ylmethyl)-2'-methylpyridinium-4- carboxylat und 7-(&alpha;-Sulfo-p-aminophenylacetamido)ceph- 3-em-3-ylmethyl)-2'-methylpyridinium-4-carboxylat. 4. Compound according to dependent claim 3, characterized in that it is one of the following compounds: N- [7 - (α-sulfophenylacetamido) ceph-3-em-3-ylmethyl] pyridine-4-carboxylate, N- [7- (a-sulfophenylacetamido) ceph 3-em-3-ylmethyl] -4'-carbamoylpyridinium-4-carboxylate, N- [7 - (a-sulfophenylacetamido) ceph-3-em-3 -ylmethyl] -2 ' methylpyridinium-4-carboxylate, 7- (a-sulfo-p-nitrophenyl acetamido) ceph-3-em-3 -ylmethyl) -2'-methylpyridinium-4-carboxylate and 7 - (α-sulfo-p-aminophenylacetamido ) ceph-3-em-3-ylmethyl) -2'-methylpyridinium-4-carboxylate. 5. Verbindung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Thienylgruppe ist. 5. Compound according to claim II, characterized in that R is a thienyl group. 6. Verbindung nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine der folgenden Verbindungen ist: N-[7 -(a-Sulfo-3i-thienylacetamido)ceph-3 -em-3 -ylmethyl] - 6. Compound according to dependent claim 5, characterized in that it is one of the following compounds: N- [7 - (a-sulfo-3i-thienylacetamido) ceph-3 -em-3 -ylmethyl] - pyridinium-4-carboxylat, N-[7-(a-Sulfo-3'-thienylacet- amido)ceph-3 -em-3-ylmethyl]-carbamoyl-pyrazinium-4-carb- oxylat, N-[7-(a-Sulfo-3;-thienylacetamido)ceph-3-em-3-yl- methyl]-thiazolium-4-carboxylat, N-[7-(a-Sulfo-3'-thien ylacetamido) -ceph-3 -em-3 -ylmethyl]-4 -acetamido-pri- dinium-4-carboxylat und N-[7-(a-Sulfo-3 -thienylacetamido)ceph-3-em-3-ylmethyl]-4-ss-hydroxyäthyl-5'-methylthiazolium-4-carboxylat. pyridinium 4-carboxylate, N- [7- (a-sulfo-3'-thienylacetamido) ceph-3 -em-3-ylmethyl] -carbamoyl-pyrazinium-4-carbo-oxylate, N- [7- ( α-sulfo-3; -thienylacetamido) ceph-3-em-3-yl-methyl] -thiazolium-4-carboxylate, N- [7- (α-sulfo-3'-thienyl-acetamido) -ceph-3 -em -3 -ylmethyl] -4-acetamido-prinium-4-carboxylate and N- [7- (α-sulfo-3-thienylacetamido) ceph-3-em-3-ylmethyl] -4-ss-hydroxyethyl-5 '-methylthiazolium-4-carboxylate.
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