CH584722A5

CH584722A5 - 1,2-alpha-methylene 6,7-alpha-difluoromethylene 20-spirox - -4-ene-3-one as anti-androgen

Info

Publication number: CH584722A5
Application number: CH1006971A
Authority: CH
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1970-07-15
Filing date: 1971-07-08
Publication date: 1977-02-15
Also published as: CA952099A; HU163009B; NL7109604A; YU34592B; CH584723A5; AT309708B; SE366306B; JPS5330710B1; ES393227A1; PL82062B1; YU178071A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 1,2-a-Methylen-6,7a-difluormethylen-20- spirox-4-en-3-on der Formel
EMI1.1

Diese Verbindung besitzt wertvolle anti-androgene Eigenschaften und ist insbesondere als Wirkstoff in Mitteln zur Erleichterung der Symptome von Akne brauchbar.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren soll die Verbindung der Formel I technisch günstiger erhältlich sein, indem höhere Ausbeuten, leichter zugängliche Ausgangsmaterialien und/oder mildere Reaktionsbedingungen vorliegen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2-a-Methylen-20-spiroxa-4,6-dien-3-on der Formel
EMI1.2
entweder mit Trimethyltrifluormethylzinn oder, nach intermediärer Ketalisierung der 3-Oxogruppe, mit Natriumchlordifluoracetat umsetzt.

Dieses Verfahren ist nachfolgend mit den beiden Varianten (1) und (2) schematisch dargestellt:
EMI1.3

EMI1.4

Im obigen Diagramm stellt die Verbindung der Formel III ein Zwischenprodukt dar, welches in die Verbindung I überge führt wird. Das skizzierte Verfahren wird anschliessend näher erläutert:
Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung wird 2',3' Tetrahydrofuran-2'-spiro- 17-( 1 ,2-a-methylen)-androsta-
4,6-dien-3-on (Verbindung A) mit Trimethyltrifluormethyl zinn umgesetzt. Das Reagens Trimethyltrifluormethylzinn der
Formel (CH3)3SnCF3 ist in J. Am. Chem. Soc., 82, 1888 (1960) beschrieben. Die beiden Reaktionsteilnehmer werden gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z.B.

Glyme, Dioxan, Diglyme oder dgl., vermischt. Die Ausgangs materialien werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen eingesetzt. Es kann ein Katalysator wie Natriumjodid in, bezo gen auf die Fluorzinn-Verbindung, äquivalenter Menge verwendet werden. Die Umsetzung verläuft gewöhnlich mit guten Ausbeuten während 2 bis 30 Stunden bei 20 bis 110ob, vorzugsweise bei 25 bis 85ob.

Die zweite Ausführungsform besteht in der Umsetzung des in 3-Stellung ketalisierten Ausgangsstoffes, z.B. 2',3'-Tetrahy drofuran-2'-spiro- 17-(1,2-a-methylen)-3-cycloäthylendioxy- androsta-4,6-dien (Verbindung III) mit Natriumchlordifluoracetat. Die Zwischenverbindung der Formel III wird aus der Verbindung der Formel II vorzugsweise durch Umsetzung mit Äthylenglycol und Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure in Benzol erhalten. Die so erhaltene Verbindung III wird als 3 Ketal bezeichnet. Die 3-Ketalgruppe kann auch eine nichtcyclische Gruppe sein, beispielsweise eine Dimethylgruppe, ferner kann man die entsprechenden cyclischen oder nichtcyclischen Thiolketale verwenden. Zur Herstellung wird gewöhnlich ein Alkohol oder ein Triol mit der 3-Ketogruppe umgesetzt.

Bifunktionelle Alkohole ergeben die cyclischen Ketale, monofunktionelle Alkohole die nichtcyclischen Ketale. Die Reaktion kann durch Säure katalysiert werden. Das Reagens Natriumchlordifiuoracetat ist bekannt. Die beiden Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise in etwa äquimolarem Verhältnis vermischt, doch kann das Verhältnis Halogenacetat zu Steroid bis zu 50 : 1 betragen. Zur Umsetzung können die beiden Reaktionsteilnehmer im Lösungsmittel 1 bis 5 Stunden lang auf 60 bis 150ob erwärmt werden. Die Ketogruppe wird vorzugsweise während der Isolierung der Verbindung mit Wasser und Säure bei Raumtemperatur entfernt.

Es liegt auf der Hand, dass sowohl Trimethyltrifluormethylzinn, wie Natriumchlordffluoracetat zur Herstellung der 6,7a Difluormethylengruppe am blockierten Steroid III eingesetzt werden können. Die zweite Verfahrensweise illustriert die Blockierung der 3-Ketogruppe. Hierzu können auch andere Ketoderivate eingesetzt werden. Beispielsweise kann man vor der Dilluormethylierung in 6,7-Stellung das Semicarbazid in 3 Stellung herstellen, indem man die Verbindung II mit Semicarbazid-acetat umsetzt. Der Semicarbazidrest kann dann durch Kochen am Rückiluss in wässrig-saurem Medium entfernt werden, wobei Hydrolyse und damit Entfernung der blockierenden Gruppe erfolgt. Andere geeignete Gruppen zur Blokkierung sind die Oxim-, Phenylhydrazon-, Azin-, p-Nitrophenylhydrazon-, 2,4-Dinitrophenylhydrazongruppe und dgl.

Beispiel 1 a) Herstellung des Ausgangsmaterials für die Beispiele 1 bis 5
Eine Lösung von 5 g 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on in 40 ml Benzol wird mit 385 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon unter Rühren bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wird dann zum Sieden am Rückfluss erhitzt und 2,5 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluss gekocht, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird filtriert, um die Hauptmenge an Hydrochinon zu entfernen. Beim Einengen des Filtrates bleibt ein dunkel bernsteinfarbenes Öl zurück. Dieses Material wird durch 250 g basische Tonerde geleitet. Das gewünschte Trienon wird mit 10% Diäthyläther in Benzol eluiert, und mit den ersten Fraktionen aus reinem Äther werden 325 g erhalten.

Nach dem Umkristallisieren aus Hexan mit Methylenchlorid erhält man 2,66 g 20-Spiroxa
1,4,6-trien-3-on vom Schmelzpunkt 161 bis 1620C.

Durch Zusatz von 3,30 g Trimethylsulfoxoniumjodid zu einer Natriumhydridsuspension (aus 598 mg einer 55 %igen Suspension in Mineralöl, mit Pentan gewaschen) in 20 ml wasserfreien Dimethylsulfoxyds bei Raumtemperatur unter Stickstoff wird eine Lösung von Corey-Reagens hergestellt.

Das Gemisch wird nach etwa Sminütigem Rühren klar. Dann werden 1,50 g des auf vorstehende Weise hergestellten 20
Spiroxa-1,4,6-trien-3-ons als Feststoff, der sehr langsam in Lösung geht, zugesetzt. Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wird das Gemisch durch Zusatz von 25 ml Wasser abge schreckt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt und filtriert, wobei man einen blass gelben Feststoff erhält. Nach dem Trocknen an der Luft und
Kristallisieren aus Methanol und anschliessend aus Hexan erhält man das 1,2-a-Methylen-20-spiroxa-4,6-dien-3-on vom
Schmelzpunkt 143 bis 1440C.

b) Zu 1,0 g 1,2-a-Methylen-20-spiroxa-4,6-dien-3-on in 25 ml Glyme, worin eine äquivalente Menge Trimethyltrifluormethylzinn enthalten ist, wird die äquivalente Natriumjodidmenge zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden lang bei 85OC am Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrates im Vakuum erhält man einen Rückstand, welcher nach dem Kristallisieren aus Hexan und Umkristallisieren aus Äther-Petroläther das reine 1 ,2- & Methylen-6,7-a- difluormethylen-20-spiroxa-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 155 bis 158ob liefert.

Beispiel 2
Eine Lösung von 2,0 g.gemäss Beispiel la) erhaltenem 1,2a-Methylen-20-spiroxa-4,6-dien-3-on, 100 mg p-Toluolsulfonsäure, 20 ml Äthylenglycol und 100 ml Benzol wird 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das sich abscheidende Wasser wird in einer Dean-Stark-Falle gesammelt. Nach Beendigung der Kochzeit wird die Lösung in 100 ml 5 %ige wässrige Natriumcarbonatlösung eingegossen und zweimal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende blassgelbe Öl kristallisiert beim Verreiben mit Aceton in Form blassgelber Nadeln, die als 1,2-cr-Methylen-3-cyclo- äthylendioxy-20-spiroxa-4,6-dien identifiziert wurden. Dieses Ketal wird direkt in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

Zu einer siedenden Lösung von 1,5 g des obigen Ketals in 30 ml Diglyme werden 10 g Natriumchlordifluoracetat in
100 ml Diglyme im Verlauf von etwa 2 Stunden zugegeben.

Das rohe Produktgemisch wird mit Kohle verrührt, filtriert und eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt. Beim Verreiben des Rückstandes mit wasserhaltigem Äthylacetat und 10 g Silikagel wird nach Filtration und Eindampfen ein halbfestes Produkt erhalten. Dieses ergibt beim Umkristallisieren aus Äther-Petroläther das reine 1 ,2-a-Methylen-6,7-a-difluorme- thylen-20-spiroxa-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 155-1580C.

Beispiel 3
1,7 g 1,2-a-Methylen-20-spiroxa-4,6-dien-3-on werden in 50 ml absoluten Äthanols mit 1,0 g Semicarbazid-acetat 30 Minuten lang am Rückiluss gekocht. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren des Niederschlages wird der Rückstand umkristallisiert, wobei man das 1,2-a-Methylen-20-spiroxa-4,6-dien-3semicarbazon erhält. 1,2 g dieser Verbindung werden dann in Gegenwart von 0,2 g Natriumjodid und 1,3 g Trimethyltri fluormethylzinn zu 15 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 24 Stunden lang am Rückiluss gekocht.

Nach dem Abkühlen auf 25 C und Filtrieren wird das Filtrat zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird zu einem
Gemisch aus Wasser und Chloroform zugesetzt. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und der Rückstand wird umkristallisiert, wobei man das 6,7-a-Difluormethylen-1,2-a-methy- len-20-spiroxa-4-en-3-semicarbazon erhält. 0,9 g dieser Verbindung werden dann zu 18 ml Chloroform, 12 ml Tetrahydrofuran und 15 ml 1,25n-Salzsäure zugesetzt und 4 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen und Extrahieren mit Chloroform wird der Rückstand aus Benzol und Äther
Petroläther umkristallisiert, wobei man die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 155-1586C erhält.

Beispiel 4
1,7 g 1,2-a-Methylen-20-spiroxa-4,6-dien-3-on werden in
50 ml Äthanol mit 0,1 g 96 O/oigem Hydrazin 21/2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird an neutraler
Tonerde unter Verwendung von Petroläther-Benzol als Eluie rungsmittel chromatographiert. Dabei erhält man das 1,2-a Methylen-20-spiroxa-4,6-dien-3-azin. Diese Verbindung wird dann mit Trimethyltrifluormethylzinn behandelt, und nach Hydrolyse gemäss vorstehender Vorschrift erhält man das gewünschte Produkt, 1,2-a-Methylen-6,7-a-difluormethylen20-spiroxa-4-en-3 -on.

Beispiel 5
Zu 1,7 g 1,2-a-Methylen-20-spiroxa-4,6-dien-3 -on werden 10 ml lm-Aluminiumisopropylat in Isopropylalkohol zugesetzt. Das Gemisch wird unter Abdestillieren von geringen Mengen langsam am Rückiluss gekocht, bis der Test auf Aceton im Destillat negativ ist. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird mit 2n-Salzsäure hydrolysiert, dann wird filtriert. Der getrocknete Rückstand wird aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wobei man das Zwischenprodukt 3-5-Hydroxy-1,2-a-methylen-20-spiroxa- 4,6-dien erhält. 1,2 g dieser Verbindung werden dann in eine Lösung von 0,2 g Natriumjodid und 1,3 g Trimethyltrifluorme- thylzinn in 15 ml Benzol eingegeben.

Das Gemisch wird unter Stickstoff 24 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf 25 C und Filtrieren wird das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in Wasser/Chloroform gegeben. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird umkristallisiert, wobei man das 6,7-a-Difluormethylen-3-hydroxy- 1,2-a-methylen- 20-spirox-4-en erhält. 0,4 g dieser Verbindung werden in
10 ml Aceton mit aktiviertem Mangandioxyd bei 250C 6 Tage lang gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, der Feststoff wird wir gewaschen und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird aus Benzol und Äther Petroläther umkristallisiert, wobei man das gewünschte 1,2-a Methylen-6,7-a-difluormethylen-20-spirox-4-en-3-on erhält.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 1,2-a-Methylen-6,7-a-difluormethylen-20-spirox-4-en-3-on der Formel EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2-a-Methylen-20-spiroxa-4,6-dien-3 -on der Formel EMI3.2 entweder mit Trimethyltrifluormethylzinn oder, nach intermediärer Ketalisierung der 3-Oxogruppe, mit Natriumchlordifluoracetat umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit Trimethyltrifluormethylzinn, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 20 bis 110cm durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Ketalbildung mit Äthylenglycol erfolgt.