Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, als Empfängnisverhütungsmittel geeigneten Steroiden.
Viele der bisher vorgeschlagenen oral anzuwendenden Empfängnisverhütungsmittel auf Steroidbasis, insbesondere die in der Natur vorkommenden, verursachen unerwünschte Nebenerscheinungen, wie Gewichtszunahme und verminderte Salz- und Wasserausscheidung.
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte, im folgenden noch näher zu definierende Hemiacetale von Steroiden als oral anzuwendende Empfängnisverhütungsmittel brauchbar sind, ohne die im Vorhergehenden genannten Nachteile zu besitzen.
Diese Substanzen sind ausserdem zur Blockierung des Aldosterons geeignet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Steroide entsprechen der Formel Ia
EMI1.1
bzw. der Formel Ib
EMI1.2
worin Z eine Gruppe F-CH-; R1 eine Gruppe COCH2X, worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, oder eine Hydroxygruppe; R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe oder einen aliphatischen Rest, der ein oder mehrere Halogenatome als Substituenten tragen kann, wobei R2 nur dann einen aliphatischen Rest bedeutet, wenn R1 eine Hydroxygruppe ist; R3 ein Halogenatom, eine aromatische, araliphatische oder aliphatische Sulfonyloxygruppe oder eine weitere mit der 4 Stellung verknüpfte C-C-Bindung; und Y eine Oxogruppe oder eine Acyloxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Hemiacetale von Steroi den können ausserdem noch weitere Substituenten aufweisen, z.B.: in 6-Stellung: ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe in 9a-Stellung: ein Halogenatom in 16-Stellung: eine Methyl- oder Methylengruppe oder eine halogenierte Methyl- oder Methylengruppe oder ein Halogenatom.
Wenn R2 einer Acyloxygruppe entspricht, so ist es vorteilhaft, wenn es sich dabei um eine niedere aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt, beispielsweise um eine Acetoxy- oder Propionoxygruppe oder um eine Phosphatestergruppe. Ausserdem kann R2 beispielsweise eine Methyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppe oder eine aliphatisch substituierte Vinyl- oder Äthinylgruppe sein. Der Substituent kann dabei gesättigt sein oder Doppel- bzw. Dreifachbindungen aufweisen. Die Anzahl der Kohlenstoffatome des Substituenten beträgt vorteilhafterweise 1 bis 6.
So kann R2 beispielsweise eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkenyl- oder Alkinylgruppe, z. B. eine Butadienylgruppe, bedeuten. Die in Rl oder R2 enthaltenen oder in 9a Stellung des Steroids gebundenen Halogenatome können Fluor-, Chlor- oder Bromatome sein, wobei für Rl und R2 Fluor- und Chloratome bevorzugt sind. R2 kann z. B. vorteilhafterweise eine Chlorvinylgruppe sein.
Entspricht Y einer in Ketosauerstoff überführbaren Gruppierung, so kann es beispielsweise die Bedeutung einer Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, z. B. einer Acetylgruppe, haben. Es werden jedoch diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen Y die Bedeutung von Ketosauerstoff hat, insbesondere aufgrund ihrer Wirksamkeit als oral zu verabreichendes Empfängnisverhütungsmittel.
R3 entspricht vorzugsweise einer mit dem Kohlenstoffatom in 4-Stellung verknüpften C-C-Bindung. Entspricht R3 jedoch einem der genannten Substituenten, so sind die Verbindungen auch unter physiologischen Bedingungen noch zur Elimination dieser Substituenten befähigt, ausserdem sind sie als Zwischenstufen brauchbar. R3 kann vorteilhafterweise ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine aromatische, araliphatische oder aliphatische Sulfonyloxygruppe, z. B. eine p-Toluolsulfonyl-(Tosyloxy)-gruppe sein. Bei den 19-Estern handelt es sich vorzugsweise um aliphatische oder aromatische Acylate, z. B. Acetate. Die 19-Äther sind bevorzugt Alkyloder Aralkyläther.
Wie im Vorhergehenden erwähnt, besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bei oraler Verabreichung eine Antifertilitätswirksamkeit, die im wesentlichen frei ist von somatotropen Nebenerscheinungen, die zu Libidoverlust, Gewichtszunahme und verminderter Ausscheidung von Wasser und Salz führen. 17B-Acetyl-19-oxo-androst-4-en-l 1 ss-ol-3- on-l 1,19-hemiacetal, eine diesen Verbindungen ähnliche Verbindung, besitzt ähnliche Wirksamkeit, jedoch in geringerem Masse.
Aufgrund ihrer blockierenden Wirkung gegenüber Aldosteron bewirken die neuen Verbindungen eine Retention von Kalium im Harn und blockieren die durch Aldosteron herbeigeführte Kaliumausscheidung durch den Harn. Die Verbindungen sind daher allein oder in Kombination mit herkömmlichen Diuretica für die Behandlung von Leberzirrhose, einer im Englischen als congestive heart failure bezeichneten Krankheit und anderen ödemartigen Zuständen, die durch vermehrte Ausschüttung oder durch verminderten Abbau von Aldosteron hervorgerufen sind, geeignet. Ihre medizinische Anwendung führt in diesen Fällen zu einer Diurese ohne damit verbundenen Kaliumverlust und die als Folge davon auftretenden Komplikationen, Ausserdem können diese Verbindungen zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck verwendet werden.
17 a-Äthinyl- 1 9-oxo-androst-4-en- 113-17(3-diol-3-on- 11,19- hemiacetal ist ein sehr wirksames oral zu verabreichendes Empfängnisverhütungsmittel, ausserdem ein ausserordentlich wirksames Mittel gegen die Wirkung von Aldosteron und besitzt ferner eine hochgradige östrogene Wirksamkeit. Diese Eigenschaften machen die Verbindung zu einem ausserordentlich brauchbaren Mittel in der auf dem Ersatz von Oestrogen beruhenden Therapie und speziell in der Altersmedizin. Die entsprechende Verbindung mit einer 17,-Acetylseitenkette zeigt als Empfängnisverhütungsmittel und als Mittel zur Blokkierung von Aldosteron eine etwas geringere Wirksamkeit, besitzt jedoch praktisch keine östrogene Aktivität.
Das Fluorderivat dieser 17(3-Acetylverbindung ist dagegen als Mittel zur Blockierung von Aldosteron ausserordentlich wirksam und besitzt keine östrogene Aktivität, ist jedoch als Empfängnisverhütungsmittel wirksam. Seine Verwendung ist in den Fällen angezeigt, in denen eine östrogene Wirkung nicht erwünscht ist. Der entsprechende 19-Fluor-6,19-äther ist ebenfalls ein wirksames Mittel zur Blockierung von Aldosteron und zur Empfängnisverhütung ohne östrogene Aktivität. 21-Desoxy cortison- 11(3,1 9-hemiacetal besitzt ebenfalls eine ausgeprägte blockierende Wirkung gegenüber Aldosteron sowie diuretische Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind anscheinend sämtliche bei oraler Verabreichung wirksam und eignen sich daher für die Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die eine oder mehrere dieser Verbindungen und/oder 17 a-Acetyl- 1 9-oxo-androst-4-en- 115-ol-3-on-11,19-hemiacetal zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägerstoffen oder Zusatzstoffen enthalten.
Die als Wirkstoff in diesen Zubereitungen enthaltenen Verbindungen besitzen ein Grundgerüst entsprechend der Formel I, worin R' die Gruppe COCH2X (X ist ein Wasserstoff- oder Halogenatom) und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acyloxygruppe bedeutet oder aber Rl einer Hydroxylgruppe entspricht und R2 eine Vinyl- oder Äthinylgruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome oder aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten aufweisen kann, bedeutet.
Die Form der Zubereitungen kann dabei auf die orale Verabreichung ebenso wie auf die parenterale oder rektale Anwendung abgestellt sein. Die bevorzugte Art der Anwendung ist die orale Verabreichung in Form von Pastillen, Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlichen zur Dosierung geeigneten Einheiten, oder in Form von Sirupen, Elixieren, Emulsionen und dergleichen. Als Träger- und Zusatzstoffe eignen sich die üblicherweise verwendeten, so z. B. für Tabletten, Dragees und Pastillen, Stärke, Milchzucker, Talkum oder Magnesiumstearat, für Kapseln Gelatine und für die flüssigen Zubereitungen Wasser oder Öl enthaltende Suspendier-, Emulgier- oder Dispergiermittel sowie Dickungsmittel und Geschmackstoffe.
Zubereitungen für die parenterale Anwendung enthalten die Wirkstoffe in gelöster oder suspendierter Form in einer parenteral verträglichen Flüssigkeit, wie z. B. sterilem Wasser, Olen, z. B. Erdnussöl oder Äthyloleat, oder öligen Emulsionen.
Rektal anwendbare Zubereitungen enthalten einen für die Herstellung von Suppositorien geeigneten Grundstoff, z. B.
Polyglycol oder Carbowax.
Die als Dosierungseinheiten ausgebildeten Zubereitungen enthalten vorzugsweise 0,05 bis 100 mg des aktiven Steroids, insbesondere 0,1 bis 50 mg. Einheiten, die 1,0 bis 25 mg ent halten, sind besonders zweckmässig.
Als Beispiele für besonders geeignete Dosierungseinheiten sind Tabletten mit 2,5 bis 25 mg Wirkstoff anzusehen. Als Tagesdosis kommen 1 bis 25 mg, beispielsweise 2 bis 10 mg, in Betracht. Für die Anwendungsweise ergeben sich folgende Möglichkeiten: 1) etwa 5 mg pro Tag während 20 Tagen des Zyklus: 2) etwa 5 mg pro Tag während 3 bis 5 Tagen nach der Ovulation; 3) etwa 5 mg pro Tag während 3 bis 5 Tagen nach dem Koitus; und 4)1 bis 2 mg täglich.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die Empfängnisverhütungsmittel eine geringe Menge östrogener oder pro östrogener Substanzen enthalten, beispielsweise eine der in der Schweizer Patentschrift Nr. 550 156 beschriebenen Verbindungen.
Es ist ausserdem von Vorteil, zusätzlich ein konventionelles progestational wirksames Mittel während des letzten Stadiums der monatlichen Behandlung zu verabreichen, um das Endometrium für den normalen Ablauf der Menstruation vorzubereiten.
Die als Antialdosterone oder als Diuretica zur Anwendung kommenden Zubereitungen enthalten vorteilhafterweise Substanzen, die das Kohlensäure bildende Ferment hemmen (carbonic anhydrase inhibitors), wie z. B. Dichlorphenamid (Kurzbez. f. 1,3-Disulfamyl-4,5-dichlorbenzol) oder Acetazolamidderivate (Kurzbez. f. 2-Acetylamino- 1 ,3,4-thialdi- azol-5-sulfonamid), Diuretica auf der Basis von Thiaziden (Kurzbez. f. Thiadiazine), insbesondere Trichlormethiazid (Kurzbez. f. 3-Dichlormethyl-3 ,4-dihydro-6-chlor-7-sulf- amoyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd), Diuretica auf der Basis von Xanthen, Derivate der Äthacrynsäure (ethacrynic acid derivatives) und/oder Derivate von Triamteren (Kurzbez. f. 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin).
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung dieser neuen Verbindungen zeichnet sich dadurch aus, dass man eine entsprechend substituierte Verbindung der Formel II
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worin eine der Gruppen R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, während die andere einer Hydroxygruppe entspricht und Y eine geschützte Ketogruppe oder eine Acyloxygruppe zusammen mit einem H-Atom darstellt und worin sämtliche Ketogruppen geschützt sind, mit einer Fluor enthaltenden Nitrosoverbindung oder mit einer Nitrosylverbindung in Gegenwart von Fluorionen umsetzt oder, dass man die Verbindung der Formel II mit einem selektiv die Hydrolyse der Hydroximinogruppe bewirkenden Mittel umsetzt, wobei ein Hemiacetal gebildet wird, und anschliessend, gegebenenfalls nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Äther- oder Acylgruppe,
die Hydroxygruppe mittels HF in einem inerten Lösungsmittel oder nach Ersatz der Hydroxygruppe durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe mit Hilfe von Fluorionen durch ein Fluoratom ersetzt und anschliessend die vorhandenen Ketoschutzgruppen abspaltet.
Bei einer Verbindung der Formel II kann beispielsweise die Ketogruppe in 3-Stellung durch Überführung in eine Ketaloder Thioketalgruppe geschützt sein und, falls R1 der Gruppe COCH2X entspricht, die Carbonylgruppe in 20-Stellung ebenfalls.
Während der Hydrolyse der Hydroximinogruppe, die zur Bildung des Halbacetals durchgeführt wird, bleiben die Ketogruppen geschützt, so dass der Ringschluss zwischen der anfänglich gebildeten 19-oxo-Gruppe und der 1 1-Hydroxy- Gruppe spontan und ohne Nebenreaktionen erfolgt.
Die Hydrolyse der Hydroximinogruppe wird vorteilhafterweise unter Verwendung von salpetriger Säure unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt, so z. B. unter Verwendung eines löslichen Nitrits in Gegenwart einer Karbonsäure, wie z. B. Essigsäure.
Die Entfernung der schützenden Gruppen von den Ketogruppen kann durch Hydrolyse mittels einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure, erfolgen.
Hat Y die Bedeutung einer in eine Ketogruppe überführbaren Gruppierung und wird als Endprodukt eine Ketoverbindung gewünscht, so kann die Überführung in die Ketogruppe im Anschlussan die Bildung des Halbacetals vorgenommen werden. So kann man beispielsweise ein 3-Ketal oder ein 3 Acetal einer Hydrolyse mittels Säuren unterwerfen oder eine 3-Acyloxygruppe durch Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführen, die anschliessend durch Oxydation in das entsprechende Keton überführt wird. Als Oxydationsmittel kann hierbei z. B. Chromtrioxyd verwendet werden.
Hat R3 die Bedeutung eines ss-eliminierbaren Substituenten, z. B. eines Halogens, so kann die Eliminierung durch Behandeln mit Säure während eines der obengenannten hydrolytischen Behandlungsschritte erfolgen.
Als besonders zweckmässig hat es sich enviesen, Zwischenstufen mit einer Acyloxygruppe in 3-Stellung und einem (3- eliminierbaren Substituenten in 5a-Stellung zu verwenden.
Die Verbindung wird dann nach der Bildung des Halbacetals der Hydrolyse unterworfen und anschliessend im sauren Medium oxydiert, dabei entsteht die gewünschte A4-3-Ketokonfiguration.
Der Ersatz der 1 9-Hydroxygruppe durch Fluor kann in jeder geeigneten Art und Weise erfolgen, so z. B. durch Anwendung einer konventionellen Technik. Beispielsweise kann man die 19-Hydroxyverbindung mit einem Fluorierungsmittel, z. B. Fluorwasserstoffsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Chloroform, oder mit Phosphortrifluorid oder Antimonpentafluorid umsetzen. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die 19-Hydroxygruppe zunächst durch eine reaktionsfähige Estergruppe oder durch ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, zu ersetzen und anschliessend mit Fluoridionen umzusetzen. Als reaktionsfähige Estergruppen kommen z. B. aliphatische, araliphatische und aromatische Sulfonyloxygruppen, wie z.B. eine Mesyloxy- oder eine Tosyloxygruppe, in Frage.
Auf diese Weise gelingt es, die Venvendung von Fluorwasserstoffsäure zu umgehen.
Die Umsetzung mit Fluoridionen kann in-situ während des Austausches der 19-Hydroxygruppe durch eine Estergruppe erfolgen. Der Ersatz der 19-Hydroxygruppe kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid bzw. -bromid, oder mit Verbindungen, wie Mesylchlorid oder -bromid, erfolgen. Als Fluoridionenquelle kommen Alkali- und Erdalkalifluoride in Frage, so z. B. Natrium- oder Kaliumfluorid. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise ein inertes Lösungsmittel, das die Dissoziation und damit die Bildung freier Fluoridionen begünstigt, z. B. ein polarer cyclischer Äther, wie Tetrahydrofuran, verwendet.
Anstelle der freien 19-Hydroxyverbindung können auch Ester mit weniger reaktionsfähigen Estergruppen zur Anwendung kommen. Hierzu zählen beispielsweise die Ester aliphatischer, araliphatischer und aromatischer Karbonsäuren, z. B.
Essigsäure oder Benzoesäure. Diese Ester werden dann mit Fluorwasserstoffsäure umgesetzt. Ebenso können die entsprechenden Äther, d. h. aliphatische, araliphatische und aromatische 19-Äther, mit Fluorwasserstoffsäure umgesetzt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von cyclischen Äthern mit einem Fluoratom in 19-Stellung besteht in der Umsetzung des Oxims der Formel II mit einer fluorierenden Nitrosoverbindung, wie z. B. Nitrosylfluorid oder Nitrosyltetrafluoroborat oder mit einer nitrosierenden Verbindung, wie z. B. Nitrosylchlorid oder -borid, in Gegenwart von Fluoridionen.
Das Oxim der Formel II kann beispielsweise durch Photolyse eines Nitrits der Formel
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bei dem die Ketogruppen geschützt sind, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht, dessen Wellenlänge dem Absorptionsmaximum des Nitritrestes entspricht, hergestellt werden. Die Photolyse kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das vorteilhafterweise so gewählt ist, dass es die zur Photolyse verwendete Strahlung nicht absorbiert. Das als Ausgangsmaterial verwendete Nitrit kann durch Umsetzung der entsprechenden 1 1-Hydroxyverbindung mit einem Nitrosierungsmittel, z. B. einem Nitrosylhalogenid, wie z. B. Nitrosylchlorid, gewonnen werden. Die Umsetzung wird vorteilhaf tenveise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B.
einer tertiären Base wie z. B. Pyridin, vorgenommen. Falls eine weitere Hydroxylgruppe vorhanden ist, so wird auch diese nitrosiert. Die unerwünschte zusätzliche Nitrosogruppe kann jedoch aufgrund der geringen Reaktionsfähigkeit der 11 Nitrosogruppe mittels eines Lösungsmittels abgespalten werden. So genügt es z. B., die 11 ss, 17ss-Bis-nitrosoverbindung in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, zu erhitzen, um sie in die gewünschte 1 1-Nitroso-17-hydroxyverbindung zu überführen.
Die entsprechenden Verbindungen mit einem ss-eliminier- baren Substituenten in 5cc-Stellung können in gleicher Weise durch Bestrahlen des entsprechenden Nitrits hergestellt werden.
Die 1 1-Hydroxyverbindung kann durch Reduktion des entsprechenden Ketons unter Verwendung eines Metallhydrids als Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, gewonnen werden.
Sollen Ausgangsverbindungen hergestellt werden, in denen R2 eine Hydroxygruppe bedeutet und Rl ein aliphatischer Rest ist, so kann man diese Gruppierung in die 17-Stellung einführen, indem man die entsprechende 17-on-Verbindung mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung umsetzt. Als solche eignen sich Grignard-Verbindungen oder im Falle von Äthinylverbindungen, Alkaliacetylide. Die Einführung dieser Gruppierung in die 17-Stellung erfolgt zweckmässigerweise vor der Reduktion der 11-on-Verbindung, beispielsweise durch Behandeln des entsprechenden 11,17-Dions mit einem geeigneten Reagens. Die Äthinylgruppe wird günstigerweise durch Einleiten von Acetylen in eine Lösung des Dions in einem inerten Lösungsmittel und nachfolgende Zugabe einer tertiären Alkoxyalkalimetallverbindung eingeführt.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in oCelsius angegeben.
Beispiel 1 a) A5-Androsten-1 1,17-dion-3-monoketal
9 g A4-Androsten-3,11,17-trion werden mit 160 cm3 2 Methyl-2-äthyl-äthylenäthylidenäther und 150 mg p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluss erhitzt. Dann gibt man langsam 100 cm3 Butanon hinzu und unterwirft das Gemisch einer fraktionierten Destillation während der Dauer von 51/2 Stunden. Der Rückstand wird mit Benzol verdünnt, mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Durch Kristallisation aus wässriger methanolischer Lösung erhält man 7,3 g (70%) des gewünschten Monoketals mit einem Schmelzpunkt bei 189 bis 1940C.
Eine aus Methylenchlorid/Äther umkristallisierte analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt bei 194 bis 1970C; [aji?4 +550; 1) max 1735 (sst), 1705 (sst) und 1670 (s) cm-.
Analyse für C21H28O4
C H O Berechnet 73,21% 8,19% 18,58% Gefunden 73,49% 7,98% 18,62% b) 17 a-Äffiinyl-17 (3-hydroxy-A5-androsten-1 1 -on- 3-monoketal
Eine Lösung von 7 g des unter a) hergestellten Monoketals in 450 cm3 eines trockenen Benzol-Äthergemisches (Mischungsverhältnis 3:2) wird unter Durchleitung von Stickstoff gerührt. Dann leitet man vier Stunden lang mit Wasser und Schwefelsäure gereinigtes Acetylen langsam in das Reaktionsgemisch ein. Nach Ablauf der ersten Stunde fügt man schnell tertiäres Kaliumamylat hinzu. Das tert. Kaliumamylat wird hergestellt, indem man 7 g Kalium mit 225 cm3 frisch destilliertem tert.-Amylalkohol solange unter Rückfluss erhitzt, bis das Metall sich gelöst hat.
Nach Ablauf der vier Stunden leitet man abermals Stickstoff durch das Reaktionsgemisch, verdünnt dann mit einem Benzol-Äthergemisch (Mischungsverhältnis 2:3) und fügt 500 cm3 einer gesättigten wässrigen NH4C1-Lösung nacheinander in kleinen Mengen hinzu. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase mit Benzol/Äther (Mischungsverhältnis 1:1) und dann mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird solange mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser farblos ist. Dann wird die Lösung getrocknet und mittels eines rotierenden Vakuumbehälters (on the roto vac) eingedampft. Durch Kristallisation aus wässriger methanolischer Lösung erhält man 7,2 g (96%) der gewünschten Verbindung.
Eine aus Methylenchlorid/Äther umkristallisierte analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt bei 256 bis 2420C; [aJ?, 71,70 (c = 1,74); u, max 3590 (m), 3330 (st), 2125 (s), 1710 (sst) und 1670 (s) cm-'.
Analyse für C23H3004
C H O Berechnet 74,54% 8,16% 17,28% Gefunden 74,53% 8,17% 17,51% c) 17a-Äthinyl- 11(3; 17 (3-dihydroxy- A5-androsten- 3-monoketal
4,5 g des unter b) hergestellten 11-Ons werden in 215 cm Methanol gelöst und mit einem Gemisch aus 5 g Natrium Borhydrid in 63 cm3 Wasser und 75 cm3 einer 1 %igen methanolischen Natriumhydroxydlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Durch Zugabe von Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung erhält man Plättchen, die aus der gewünschten 11 ss-Hydroxyverbindung bestehen. Die Kristallisation aus einem Methylendichlorid/Methanolgemisch ergab drei Fraktionen von insgesamt 2,9 g (64,5 %).
zur KaBx 3700 (m), 3600 (st), 3400 (m), 1100 (sst) cm 1.
[a]245 92,50 (0,830 -CHCl3).
Eine aus Methylendichlorid/Methanol umkristallisierte analytische Probe (drei Tage lang bei 100oC unter Vakuum getrocknet) ergab Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 225 bis 2580C.
Analyse für C23H3204
C H O Berechnet 74,16% 8,66% 17,18% Gefunden 73,89% 8,70% d) 17cr-Äthinyl-androst-5-en-1 1 B, 17(3-diol-3-on-3- monoäthylenketal-11 1(3-nitrit
Eine Lösung von 4 g 17a-Äthinyl-androst-5-en-1 1(3, 17ss- diol-3-on-3-monoäthylenketal in 60 ml Pyridin (Reinheitsgrad + Fisher Reagens) wird bei etwa 50C solange mit einem Überschuss von Nitrosylchlorid behandelt, bis sich die Lösung rotbraun färbt. Dann wird mit Eiswasser verdünnt, mit Methylendichlorid extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum bei etwa 45 C (Badtemperatur) verdampft. Man erhält so die rohe 11(3, 17B-Bis-nitrosoverbindung, die ohne weitere Reinigung mit Methanol etwa eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt wird.
Der Reaktionsverlauf kann am besten mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, indem man das Verschwinden des Ausgangsmaterials beobachtet. Die 11 Nitroso-Gruppe zeigt sich im allgemeinen gegenüber dieser Solvolyse beständig. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bei etwa 450C (Badtemperatur) erhält man einen rohen kristallinen Rückstand. Man löst diesen in Methylendichlorid, chromatographiert über neutralem Aluminiumoxyd (20 g) und eluiert mit demselben Lösungsmittel (etwa 125 ml).
Man erhält so das kristalline 11-Mononitrit, das mit einem grossen Überschuss von Hexan verrieben und anschliessend kalt gestellt wird. Durch Filtrieren erhält man dann das gewünschte 11-Mononitrit (3,6 g; 83,5%) mit einem Schmelzpunkt bei 168 bis 174 C. Durch Umkristallisieren aus Methylendichlorid erhält man Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 171 bis 1740C, KaBx 3550 (st), 3360 (m), 1640 (sst) und 1600 (m) cm-l.
Analyse für C23H310sN
C H O N Berechnet 68,80% 7,78% 19,93% 3,49% Gefunden 68,93% 8,62% 19,79% 3,60% e) 17a-Äthinyl-19-hydroximino-androst-5-en-11 ss,17 ss-diol- 3-on-3-monoäthylenketal (i) Eine Lösung von 1,2 g 11-Mononitrit, hergestellt gemäss Absatz (d), in 170 ml trockenem Benzol wird in einem Kolben aus Pyrex-Glas bei 6 bis 10oC (Badtemperatur) mit einer 200 Watt-Quecksilberdampflampe 57 Minuten lang bestrahlt, bis der Nitriffiecken bei der D ünnschicht-chromatographischen Untersuchung verschwindet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, wird der Rückstand über neutralem Aluminiumoxyd (28 g) chromatographiert. Anschliessend wird mit Methylendichlorid, dem zunehmende Mengen Methanol zugesetzt werden, eluiert. Man erhält die folgenden Verbindungen in der Reihenfolge ihrer Elutionsbereitschaft: (I) 17a-Äthinyl-androst-5-en-17 (3-ol-
3,11-dion-3-monoäthylenketal (140 mg); (II) 17a-Äthinyl-androst-5-en-llss, 17ss-diol-3-on-3-mono- äthylenketal (35 mg); (III) Spuren von öligen Fraktionen, die hauptsächlich aus 11 Alkohol; 19-Oxim und geringen Mengen von Verbindungen mit dazwischenliegender Polarität (compound of intermediate polarity) bestehen; (IV) Das gewünschte 19-Oxim (437 mg, 36,4%) als weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt bei 215 bis 2200C.
Durch Umkristallisieren aus Methylendichlorid/Hexan erhält man Mikrokristalle mit einem Schmelzpunkt bei 224 bis 2270C. Die Umkristallisation gelingt nur unter Schwierigkeiten.
[a]2D6 - 1540 (c = 0,487 in Dioxan); U mKBxr 3510 (sst), 3360 (sst), 1650 (ss), 1095 (sst) cm l.
Analyse für C23H3005N
C H O N Berechnet 68,98% 7,55% 19,98% 3,50% Gefunden 68,53% 7,62% 20,27% 3,61% (ii) Eine Lösung von 4 g 1 1-Mononitrit in 750 ml trockenem Benzol, hergestellt wie unter (i) beschrieben, wird in der unter e) erläuterten Weise mittels einer 550 Watt-Lampe 36 Minuten lang einer Photolyse unterworfen. Während dieser Zeit läuft die Reaktion praktisch zu Ende (Kontrolle des Reaktionsablaufs mittels D ünnschicht-chromatographie). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der hellbraune Rückstand in 40 ml Methylendichlorid gelöst und mit Keimen von 19-Oxim (aus dem vorhergehenden Ansatz) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Kristallisation setzt nach etwa 30 Minuten ein.
Der weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit etwa 20 ml Methylendichlorid gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt enthält, wie die Dünnschicht-Chromatographie zeigt, noch einige Verunreinigungen geringer Polarität. Man erwärmt deshalb mit 25 ml Methylendichlorid, lässt die entstehende Suspension über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert ab. Der Rückstand (1,88 g, 47%) mit einem Schmelzpunkt bei 215 bis 2220C und [a]?6-152,60 (c = 0,51 in Dioxan) erwies sich, wie durch Dünnschicht-Chromatographie gezeigt werden konnte, als nahezu reines 19-Oxim. Das Infrarotspektrum war mit demjenigen der analytischen Probe praktisch identisch.
f) 17a-Äthinyl-19-oxo-androst-5-en-llp, 17(3-diol-3-on 3-monoäthylenketal- 1,19-hemiacetal
1,13 g der gemäss e) hergestellten 19-Hydroximinoverbin dung in 79 ml Eisessig und 40 ml Wasser werden etwa 15 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 2,8 g Natriumnitrit (kristallin) behandelt und auf dieser Temperatur gehalten. Das beim Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Methylen chlorid erhaltene kristalline Rohprodukt wird in 45 ml Metha nol gelöst und mit 68 ml einer 10%gen methanolischen Natri umhydroxydlösung bei Raumtemperatur behandelt. Nach drei
Stunden wird das Reaktionsprodukt mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Anschliessend werden die Lösungsmittel im
Vakuum entfernt.
Durch Verreiben mit Wasser erhält man
Prismen (855 mg, 78,3 %) mit einem Schmelzpunkt bei 270 bis 2740C.
Durch Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid erhält man ein Produkt mit ein Lösung von 4 g 11 ss-Hydroxyprogesteron-3,20-bisketal in 40 ml Pyridin geleitet. Dann gibt man Eis und anschliessend Wasser zu, um das Nitrit als Rohprodukt auszufällen. Durch Kristallisation aus Hexan erhält man daraus ein Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 130 bis 134 C; [a]2D4 +5O.
Die Verbindung ist instabil, so dass keine befriedigenden analytischen Daten erhalten werden konnten.
I) rnax 2996 (st), 1625 (st), 1600 (m) cm-' (ONO): Ausbeute 77% b) 19-Hydroximino- 11 ss-hydroxyprogesteron-3,20-bisketal
Eine Lösung von 10 g des unter a) hergestellten Nitrits in 300 ml Toluol wird 1 /2 Stunden lang mit einer 200 Watt Quecksilberdampflampe bestrahlt. Dann wird das Toluol unter vermindertem Druck entfernt, das erhaltene 19-Oxim mit Äthylacetat ausgefällt und anschliessend aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Schmelzpunkt 263 bis 265 C.
[a]2D0 230C; 1) rKlanxr 3300 (st), (OH), 2995 (st), 1650 (s) cm-' (C=N); Ausbeute: 18% Analyse für C25H37NO6
C H N Berechnet 67,39% 7,92% 3,14% Gefunden 67,22% 8,14% 3,16% c) 11,1 9-Hemiacetal von 11 ss-Hydroxy-19-oxo-progesteron- 3,20-bisketal
Zu 40 ml kaltem Eisessig fügt man 2 g Natriumnitrit und anschliessend die unter b) gewonnenen, das 19-Oxim enthaltenden Mutterlaugen hinzu. Das Gemisch wird bei 50C 2,5 Minuten lang gerührt. Dann wird wie üblich aufgearbeitet und das entstandene Öl mit 30 ml einer 1%gen methanolischen Natriumhydroxydlösung aufgenommen. Beim Stehenlassen kristallisiert das Produkt aus dem Reaktionsgemisch aus.
Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 245 bis 256 C; [a]23 +52 ; #KBr 3700 (st), (OH), 3000 (st) cm Ausbeute 74% Analyse für C25H3606
C H Berechnet 69,42% 8,39% Gefunden 68,92% 8,46% d) 11,19-Hemiacetal von 11 (3-Hydroxy-19-oxo-progesteronund sein A5.6-Isomer
Eine Suspension von 115 mg des gemäss c) hergestellten 11,19-Hemiacetal-bisketal in 4,5 ml Aceton und 1,25 ml Wasser, welches 0,05 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, wird 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, um die Verbindung in Lösung zu bringen, und anschliessend weitere 30 Minuten stehen gelassen. Dann wird in üblicher Weise aufgearbeitet.
Man erhält aus Methanol ein Gemisch der obengenannten Produkte mit einem Schmelzpunkt bei 210 bis 2220C: [ctiD24 + 2270C; Methanol 246 m (e = 7800); U KBxr 3600 (st), (OH), 3000 (st), 1715 (st) (20-C=O); 1693 (st) ((3,y-ungesättigtes C=O); 1660 (st), 1610 (m) cm-Ú (C=C-C=O) Ausbeute 99% Analyse für C2lH2sO4
C H Berechnet 73,23% 8,19% Gefunden 72,94% 9,05%
Durch Behandeln mit HCI in wässrigem Dioxan, wurde die obige Mischung in die fast reine A4-3-Keto-Verbindung übergeführt.
Beispiel 3 1 9-Fluor-pregn-4-en-3 ,20-dion- 11(3,19-oxyd
612 mg (1,78 mM) 11ss-Hydroxy-19-oxo-pregn-4-en-3,20- dion-11(3,19-hemiacetal werden in einem Gemisch von 3.1 g HF und 6 ml Tetrahydrofuran/Chloroform (Mischungsverhältnis 3:1) bei - 20 C gelöst und ein bis eineinhalb Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Tetrahydrofuran verdünnt, in eine eiskalte Lösung von NaHCl3 (etwa 500 ml) gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte werden mit weiterer NaHCO3-Lösung und Wasser ausgewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, eingedampft und das erhaltene Material aus Methylenchlorid! Äther auskristallisiert. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther erhält man 446 mg (1,29 mM, 72%) der Verbindung.
Schmelzpunkt 183 bis 184 C; [Q]D20, +255,0' (c = 1,153, Chloroform) Analyse für C21H27FO3
C H F Berechnet 72,80% 7,86% 5,48% Gefunden 72,78% 7,76% 5,38%
Beispiel 4 17 a-Äthinyl- 17 (3-hydroxy- 19-fluor-pregn-4-en-3-on- 11ss, 19-oxyd
116 mg (0,340 mM) 11B-Hydroxy-l 7a-äthinyl-17 B-hydroxy- 19-oxo-pregn-4-en-3-on-11ss,19-hemiacetal werden mit 1.7 g HF und 3,5 ml Tetrahydrofuran/Äther (Mischungsverhältnis 3:1) erhitzt und in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Das dabei erhaltene farblose Öl wird über eine kurze Säule aus neutralem Aluminiumoxyd (5 g; Körnung 3) chromatographiert. Die Verbindung wird mit 50 ml Chloroform eluiert, nachdem man zuvor einige unpolare Verunreinigungen mit 30 ml CH2C12 entfernt hat.
Die Ausbeute beträgt 60 mg (0,173 mM = 51%); Schmelzpunkt: 196 bis 197 C.
Analyse für C2lH2sFO3
C H F Berechnet 73,23% 7,33% 5,50% Gefunden 73,29% 7,52% 5,33%
Beispiel 5 a) 1 9-Fluor-pregn-4-en-3 ,20-dion-6 ss,19-oxyd
4,60 g (9,50 mM) des Oxims von 3ss-Acetoxy-5a-brom-6ss- hydroxy-19-oxo-pregnan-20-on werden in 200 ml Eisessig gelöst. Zu diesem Gemisch fügt man unter Rühren 135 ml Wasser und ein Drittel einer Gesamtmenge von 50 g NaNO hinzu. Das restliche NaNO wird in zwei Teilen in Abständen von 20 Minuten hinzugefügt. Nach Zugabe des letzten NaNO wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt, anschliessend in 3 Liter Wasser gegossen und solange gerührt, bis der wolkige Niederschlag abfiltriert werden kann.
Der Niederschlag wird dann gewaschen, bis er frei von Essigsäure ist, und in Methylenchlorid gelöst, Nach dem Trocknen über wasserfreiem NaSO4 wird die Lösung eingedampft und der Rückstand aus MethylenchloridiHexan auskristallisiert. Ausbeute: 3,07 g (6,58 mM, 69%) 3ss-Acetoxy-5α-brom-6ss- hydroxy-19-oxo-pregnan-20-on-6P, 19-hemiacetal Analyse für C23H33BrOs
C H O Br Berechnet 58,85% 7,09% 17,04% 17,02% Gefunden 59,03 % 7,29 % 17,21% 16,92 % b) 2,14 g (4,82 mM) des unter a) hergestellten Hemiacetals werden mit 7,0 g HF in 14 ml Chloroform/Tetrahydrofuran (Mischungsverhältnis 1:3) behandelt und das entstehende Gemisch wie in Beispiel 3 aufgearbeitet.
Das Rohprodukt wird aus Äther/Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 1,39 g (3,10 mM, 64%) 3(3-Acetoxy-5c:-brnm-6(3.
hydroxy-19-fluor-pregnan-2û-on-6 ss, 19-oxyd. Schmelzpunkt 193 bis 195"C.
Analyse für C23H32BrFO4
C H F Br Berechnet 58,60% 6,84% 4,03% CTo 16,95% Gefunden 58,81% 7,02% 4,20% 17,10% c) 757 mg (1,61 mM) des gemäss b) hergestellten Acetoxyfluorids werden in 12 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methanol gelöst. Dann werden 16 ml einer 0,1 molaren K2CO3-Lösung in wässrigem Methanol hinzugefügt und das Gemisch 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Dann giesst man das Gemisch in gesättigte NH4Cl-Lösung und extrahiert mit Chloroform.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 604 mg (1,40 mM.
88%) 3ss-Hydroxy-5α-brom-19-fluor-pregnan-20-on-6ss, 19oxyd. Schmelzpunkt 184 bis 1860C.
Analyse für C2iH;oBrFO3
C H Br F Berechnet 58,73% 7,04% 18,61% 4,43% Gefunden 58,79% 7,24% 18,47% 4,69% d) 450 mg (1,05 mM) der gemäss c) gewonnenen Hydroxyverbindung werden in 25 ml Aceton gelöst und bei 0O mit 2,5 ml 8n-Jones Reagens 3 Minuten lang oxydiert. Das überschüssige Oxydationsmittel wird mit 25 ml Methanol (10 Minuten Rühren bei 00C) zerstört. Dann wird das Reaktionsgemisch in gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst: dann fügt man 15 ml einer Lösung von 5 g Kaliumacetat in 100 ml eines aus 90% Dimethylformamid und 10% Wasser bestehenden Gemisches hinzu. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad 10 Minuten lang erhitzt, in 500 ml Wasser gegossen und fünfmal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, um das Dimethylformamid vollständig zu entfernen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisieren des entstandenen gummiartigen Rohproduktes aus Äther/Hexan erhält man 263 mg (0,71 mM, 68%) 19-Fluor-pregn-4-en-3,20-dion-6ss, 19-oxyd. Schmelzpunkt 146 bis 147CC.
Analyse für C21H27FO3
C H F Berechnet 72,80t)/o 7,86% 5,48% Gefunden 72,77wo 7,89% 5,31%
Beispiel 6 a) 21 -Desoxycortisol-3,20-bisketal- 11 ss-nitrit (i) 5,3 g des entsprechenden Alkohols in 80 cm3 Pyridin werden mit im Überschuss vorhandenem NOCI behandelt, wobei man gelegentlich in einem Wasser/Eis-Bad kühlt. Die Lösung wird mit 500 cm3 Eiswasser verdünnt und über Nacht abgekühlt. Dann wird die Lösung abfiltriert und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen. Man erhält 5,3 g (95%) einer festen weissen Substanz (an der Luft getrocknet).
Die Dünnschicht Chromatographie (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1) zeigte einen grösseren Fleck im Bereich einer zwischen derjenigen der Ausgangsverbindung und derjenigen geringer Verunreinigungen, vermutlich des Dinitrits, liegenden Polarität.
IR: v KBx 3500 (st), 3300 (s), 1670 (s), 1625 (sst) und 1590 (m) crn-l (ii) Wenn sich das teilweise gummiartige Nitrit beim Abkühlen nicht verfestigt, wird es mit Methylendichlorid extrahiert; der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird dann mit kochendem Methanol (50 bis 100 cm3/g) 20 Minuten lang behandelt. Die Dünnschicht Chromatographie (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1) ergab, dass das Produkt praktisch vollständig aus reinem Nitrit besteht, welches entweder kristallisiert (ein Versuch ergab eine Ausbeute von 76% kristallisiertem Nitrit) oder nach dem Verdampfen des Methanols direkt verwendet werden kann.
b) 1 9-Oximino-21-desoxycortisol-3,20-bisketal
5,3 g des gemäss a) (i) gewonnenen Nitrits werden getrocknet und in etwa 500 ml Toluol, welches 0,8 cm3 (annähernd 1 Mol) Pyridin enthält, mittels einer 500-Watt-Lampe 40 Minuten lang photolysiert. Der gebildete schwach grün gefärbte Niederschlag wird abfiltriert. Das Gewicht der an der Luft getrockneten Probe beträgt 3 g (56%); Schmelzpunkt: 239 bis 253"C 1, max 3600 (sst), 3400 (sst)cm-1 c) 11,19-Hemiacetal von 21-Desoxycortisol-3,20-bisketal
Etwa 500 mg des gemäss b) gewonnenen Oxims werden in 50 cm3 Essigsäure gelöst und mit 500 mg NaNO behandelt, wobei die Lösung fünf Minuten lang bei Raumtemperatur gequirlt wird.
Dann wird Wasser hinzugefügt und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Natriumbikarbonatlösung ausgewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird dann bei Raumtemperatur drei Stunden lang mit 10 cm3 einer 1 %gen methanolischen Natriumhydroxydlösung behandelt.
Dann wird Wasser zugesetzt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhält 347 mg (72%) einer Substanz, die bei der chromatographischen Analyse (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1) einen Fleck zeigt. Schmelzpunkt: 281 bis 295ob.
u, max 3600 (sst) cm-1 d) 11, 19-Hemiacetal von 21-Desoxycortisol
150 mg des gemäss c) gewonnenen Bisketals werden unter Rückfluss mit 6 cm3 Aceton, 2 cm3 Wasser und 0,07 cm3 konzentrierter H2SO4 eine Stunde lang behandelt. Ein Teil des Acetons wird im Vakuum verdampft, dann werden Wasser und NaCl hinzugefügt. Der Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das Gewicht beträgt danach 80 mg (67%); Schmelzpunkt: (191) 197 bis 2080C.
U }man 3650, 3550 (Doppelbande) (sst), 3300 (sst), 1700 (sst),
1660 (Kante [shoulder]) (sst) 1600 (sst) und 1640 (m) cm-'.
e) 21-Desoxy-cortisol-1 1, 19-hemiacetal-acetat
100 mg des gemäss d) hergestellten 11, 19-Hemiacetals von 21-Desoxycortisol werden in 1,5 cm3 Pyridin gelöst, dann werden 4 cm3 Essigsäureanhydrid hinzugefügt. Dieses Gemisch lässt man vier Stunden lang stehen und arbeitet dann in üblicher Weise auf. Man erhält 80 mg des gewünschten Acetats. Schmelzpunkt 240 bis 2440C; [a]D20 +53,3 .
Analyse
C H Berechnet 68,6% 7,5% Gefunden 68,8% 7,7%
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 6-, 9und/oder 16-Stellung substituierten Steroiden der Formel Ia
EMI8.1
bzw. der Formel Ib
EMI8.2
worin Z eine Gruppe F-CH-; R' eine Gruppe von COCH2X, worin X ein Wasserstoff- oder Halologenatom ist, oder eine Hydroxygruppe; R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe oder einen aliphatischen Rest, der ein oder mehrere Halogenatome als Substituenten tragen kann, wobei R2 nur dann einen aliphatischen Rest bedeutet, wenn R1 eine Hydroxygruppe ist; R3 ein Halogenatom, eine aromatische, araliphatische oder aliphatische Sulfonyloxygruppe oder eine weitere mit der 4 Stellung verknüpfte C-C-Bindung;
und Y eine Oxogruppe oder eine Acyloxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechend substituierte Verbindung der Formel II
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.