CH590873A5 - Substd 7-beta-amino-cephamone carboxylic acid derivs - antibiotic inters - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7   t3-Amino-cepham-3 -on-4-carbonsäure-    Derivaten der Formel
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 worin   Rt    Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe darstellt, und   Rf    für Wasserstoff oder eine Acylgruppe steht, oder R1 und   Rb    zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen,   R2    für einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung   -C(=O)-    eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und/oder l-Oxyden von Verbindungen der Formel I, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppein, ferner die Verwendung erfindungsgemäss erhaltener Verbindungen zur Herstellung von entsprechenden 3-Ketalderivaten.



   Die vorliegende Cepham-3-onverbindungen und/oder die entsprechenden l-Oxyde können sowohl in Ketoform, als auch in der Enolform der Cephem-3-olverbindungen der Formel
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 welche eine Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung enthalten oder im Gemisch der beiden Formen vorliegen.



   In den Verbindungen der Formel I, sowie in den Verbindungen der Formel Ia mit einer Doppelbindung in 2,3-Stellung, weist die geschützte Carboxylgruppe vorzugsweise die a-Konfiguration auf.



   Eine Aminoschutzgruppe ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe, ferner eine   Triarvlmethyl-,    insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Acylgruppe stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.



      Eine durch die Reste Rg und Rlb zusammen gebildete biva-    lente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B.



  einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z. B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste   R1    und   Rb    können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.



   Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-R2A    ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.



   Die Gruppe R2A kann eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.



   Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest ver ätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, substituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe stehen.



   Ein mit einer -C(= O)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest   R2    ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivates, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.



   Eine mit einer -C(=   O)-Gruppierung    eine Carbamoylgruppe bildender Rest   R2A    ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.

  B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.



   In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=   O)-R2A    kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommt.



   3-Ketalderivate, inkl. die 3-Thioketalderivate, von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie entsprechende Verbindungen mit Glycolen, Thioglycolen und Dithioglycolen,  insbesondere entsprechenden aliphatischen Verbindungen, wie Niederalkylenglycolen, -thioglycolen oder dithioglycolen, z. B.



  Glycol, Thioglycol oder Dithioglycol.



   Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender   Ylidenrest,    ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.

  B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkenyldioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Nideralkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z. B.

  Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidincarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyloder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls   O-mono-    oder O,O-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.

  B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann,   mono.,    di- oder polysubstituiert sein.



   Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z. B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.



   Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatischaliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer   Ylidenrest    ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. mono-, bioder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden, z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z. B. bis zu 12, wie 3-8, z.

  B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatischaliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bioder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Ein bivalenter aromatischer Rest, z. B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2 Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bioder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.



   Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, dioder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.



   Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z. B. in a- oder   (3-Stellung,    substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie einen gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z. 

  B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein.



   Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie ver ätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbe  sondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.



   Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z. B.



  Amino,   Niederallcylamino,    Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino,   Thianiederalkylenamino,    Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder   Niederalkanoylamino.   



   Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z. B.



  Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.



   Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z. B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.



     Niederalkylen    ist z. B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z. B. 1,2-Äthenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes   Niederalkylen    ist z. B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3 Thia-1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl3-aza-1,5-pentylen, z. B.   3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen.   



   Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder   3 -Cyclohexenyl,    3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z. B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.



  Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z. B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder   -allyl,    während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.   B.    1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1-   oder -1,2-äthyl,    -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt.



  Cycloalkyl-niederalkyliden ist z. B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z. B. 3 -Cyclohexenylmethylen.



   Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z. B.



  4-Biphenylyl darstellt
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z. B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, Styryl oder Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z. B. Benzyliden.



   Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3 Pyrryl, Pyndyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie   Indolyl,    z. B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z. B. 2oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z. B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B.



  2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische   diazn-,    triaza-, tetraza-,   thlaza-,    thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z. B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z. B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z. B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z. B. 2-Oxazolyl, Isooxazolyl, z. B.



  3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z. B.



     3-'Isothiazolyl    oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B. 1,2,4   Thiadiazol-3 -yl    oder   1,3 ,4-Thiadiazol-2-yl,    oder bicyclische diaza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z. B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten   Heterocyclylreste    können z. B.



  durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z. B.



  wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.



   Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy,   sek.-Butyloxy,    tert. Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z. B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z. B. Methylendioxy, Äthylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy z. B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy z. B.   Pyridylnieder-    alkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfu   Acyloxy    oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.



   Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Äthylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z. B.   Allylthio,    und Phenylniederalkylthio z. B.   Benzylthio,    während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazolylthio, z. B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadia   zolylthio,    z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder   1,3,4-Thiadia-    zol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z. B. 1-Methyl-5-tetrazolylthio sind.



   Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert. Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbo nyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Phenylcarbonyl methoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.



   Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxy carbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.
Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.



   N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z. B.



   N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarba moyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsul famoyl z. B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.



   Ein in   Alkalimetallsalzform    vorliegendes Carboxyl oder
Sulfo ist z. B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegen des Carboxyl oder Sulfo.



   Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B.

 

   Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthyl amino, Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, Thianiederalkylenamino, z. B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z. B.



   Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbe sondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidi nocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino z. B. Methoxy carbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycar bonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder
Propionylamino, ferner für   Phthalimido,    oder gegebenenfalls in Salz, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammonium salzform, vorliegendes Sulfoamino.



   Niederalkanoyl ist z. B. Formyl, Acetyl oder Propionyl.



   O-Niederalkyl-phosphono ist z. B. O-Methyl- oder   O- Äthyl-phosphono, O,O-Diniederalkyl-phosphono z. B.



  O,O-Dimethylphosphono oder O,O-Diäthylphosphono, O-Phenyl-niederalkyl-phosphono, z. B. O-Benzyl-phosphono, und   O-Niederalkyl-O-phenylniederalkyl-phosphono    z. B.



  O-Benzyl- O-methyl-phosphono.



   Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder   a-4-Biphenylyl- a-methyl-äthoxycarbonyl    darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z. B.



     2-Thenyloxycarbonyl.   



   2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino sind z. B.



     2- Methylhydrazino    oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalk   oxycarbonylhydrazino    z. B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Äthoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonylhydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z. B. 2- Acetylhydra   zinn.   



   Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen   in    einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6   (3-Amino-penam-3 -carbonsäure-    oder 7   7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung    enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.



   Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat   einer 6 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7 7ss-Amino-3-      cephem-4-carbonsäureverbindung    enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
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 worin n für 0 steht und   Rl    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.

  B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin   n für    1 steht,   Rl    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,

   und jeder der Reste   R"    und   Rlll    Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht,   Rl    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist,   R11    eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.

  B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls   O-mono-    oder O-disubstituierte Phosphonogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und   Rlll    für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste   Rl    und   R11    eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und   R"1    Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht,   Rl    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,

   aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R" und   Grill    zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und   Rl    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen,   Rll    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,

   aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und   Rlll    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z. B.



  n für 0 und RI für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B. Methyl, und/oder Phenyl, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazoylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B.

  Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1,   Rl    für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, wie einen 3-Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z. B. silylierter Amino- oder Acylamino- und/oder silylierter oder veresterter Carboxygruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy, enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B.



  durch Niederalkyl, wie Methyl, Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyndinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyloder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-, z. B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z. B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z. 

  B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-Imidazolylthio-,   1,2,4-Triazol-3 -ylthio-,      1,3 ,Triazol-2-ylthio-,    1 ,2,4-Thiadiazol-3 -ylthio-, wie 5-Methyl-1,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, wie   5-Methyl- 1,3 ,4-thiadiazol-2-ylthio-,    oder 5-Tetrazolylthiowie 1-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B.



  Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl, Cyan oder gegebe     ebenfalls,    z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z. B. Acetyl- oder Propionyl, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und   R11    und   Rm    für Wasserstoff, oder n für 1,   Rt    für eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyloder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe,   Rll    für gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Niederalkoxycarbonylamino oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.

  B. tert.-Butyloxycarbonylamino oder 2,2,2-Trichlor äthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidincarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B.   Alkalimetallsalzform    vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B.   Alkallmetallsalzform    oder in veresterter Form, z. B. als Niederalkoxycarbonyl-, z. B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z. B. tert.-Butyloxycarbonyloxy oder 2,2,2-Trichlorcarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy oder Phenyloxy, eine O-Niederalkyl- oder 0,0 Diniederalkyl-phosphonogruppe, z.

  B. O-Methyl-phosphono oder O,O-Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, z. B.



  Chlor oder Brom, und   Rlll    für Wasserstoff, oder n für 1, R' und   RIl    je für Halogen, z. B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, und   Rul    für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppe   Rl,      R11    und   Rlll    für Niederalkyl, z. B. Methyl, steht.



   Solche Acylreste Ac sind z. B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z. B.



  gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichlor äthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl- oder N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl substituierten Aminogruppe), 2,6 Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthoyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Äthoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl,

   5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl,   3 -(2-Chlorpheny)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,    3- (2,6   Dichlorphenyl)-S -methyl-4-isoxazolylcarbonyl,    2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl,   Aminoacetyl oder    5-Amino-5-carboxyl-valeryl (mit gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z. B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie   Natriumsalz-,    oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.

  B. Methyl- oder Äthyl, oder Arylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl,   2-Cyan-3 ,3-dimethyl-acrylyl,    Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 4-Aminomethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls, z.

  B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Hydroxy-phenylacetyl, a-Methoxy-phenylacetyl, a-Äthoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-3,4-dichlor-phenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4hydroxy-phenylglycyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl (wobei in diesen Resten die Aminogruppe gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituiert sein kann), a-Hydroxyphenylacetyl (wobei in diesen Resten die Hydroxygruppe gegebenenfalls, ähnlich wie die Aminogruppe, z.

  B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann) oder   a-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl    oder   a-0,0-    Dimethyl-phosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4 Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl,
2-Tetrahydrothienylacetyl,   a-Carboxy-2-thienylacetyl    oder a- Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z. B.



  wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe),   ab Cyan    2-thienylacetyl, a-Amino-2-thienylacetyl oder a-Amino-3thienylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1- Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl,   3 -Methyl-2-imidazolyl-    thioacetyl,   1 ,2,4-Triazol-3-ylthloacetyl,      1,3 ,4-Triazol-2-ylthlo-    acetyl,   5-Methyl- 1,2,4-thiadiazol-3 -ylthioacetyl,    5-Methyl   1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl    oder   1-Methyl-5-tetrazolylthio-    acetyl.



   Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in a-Stellung mehrach verzweigter oder durch Acylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in   (3-Stellung    durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbaren Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B.

  Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie   a-Phenyhiiederalkoxycarbonyl,    worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Biphenylyl-a-methyl äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B. Furfuryloxycarbonyl.



   Eine durch die beiden Reste   Rt    und   R,    gebildete bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Aryldicarbonsäure, wie Phthaloyl.

 

   Ein weiterer, durch die Gruppen   R,    und   Rl    gebildeter bivalenter Rest ist z. B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z. B. gegebenenfalls substituierter Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-Oxo-3-aza-1,4butylenrest, z. B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza-1,4butylen.



   Eine verätherte Hydroxygruppe   RA    bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonyl  gruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe   R2A    ist z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.



   Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, welche zusammen mit einer -C(= O)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Halogenniederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der    -C(=O)-Gruppierung    eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Tnchloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chlor äthoxy oder 2-Bromäthoxy, die sich leicht in letzteres überführen lässt.



   Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, die zusammen mit der   - C( =      O)-tGruppierung    eine ebenfalls beim Behandeln mit   che-    mischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z. B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.



   Die Gruppe R2A kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C( = O) Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein'Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, z. B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste sind in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.



   Eine verätherte Hydroxygruppe R2A kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C( = O)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B.

  Methyl, oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die   a-Stellung    zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.



   Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind z. B. tert.-Butyloxy, tert.-Pentyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder 2-(4-Biphenylyl)-2propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe, z. B. 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxy-benzyloxy, bzw. 2-Furyloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlen wasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z. B.



  Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z. B. 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder   2,3 -Dihydro-2-pyranyl    oder entsprechende Schwefelanaloge.



   Der Rest R2A kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(= O)-Gruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=O)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z. B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4 Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z. B. 4-Nitrobenzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z. B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder   2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy,    ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z. B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.



   Die Gruppe   R2    kann auch eine, zusammen mit der Carboxylgruppierung der Formel -C(=   O)-    eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z. B.



  gegebenenfalls substituiertes   a-Phenylniederalkoxy,    wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.



   Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung   -C(=O)-    eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver ätherte Hydroxygruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloylmethoxy, darstellen.



   Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2A enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie   Triniederalkylsilyloxy,    z. B.



  Trimethylsilyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z. B. Tri-nbutylstannyloxy, dar.



   Ein zusammen mit einer   -C(=O)-Gruppierung    eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest   RA    enthält z. B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z. B. Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Äthoxycarbonyloxy.



   Ein, zusammen mit einer -C( = O)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest   RA    ist z. B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z. B.



  Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z. B.



  Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino,   2-Niederalkylhydra-    zino oder   2,2-Diniederalkylhydrazino,    z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.

 

   Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B.



  Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z. B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)amin oder   Tri-(2-hydroxyäthyl) -amin,    basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthyl  aminoäthylester, Niederalkylenamine, z. B. 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B.   N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin,    ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.

  Verbindungen der   Formel 1,    die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form eines inneren Salzes, d. h. in   zwitterionischer    Form, vorliegen.



   Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften verwenden lassen; sie können, wie z. B. unten beschrieben, in solche übergeführt werden.



   Besonders wertvoll sind die Cepham-3-on-verbindungen der Formel I, worin   RIA    Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer   6 p-    Amino-penam-3-carbonsäure- oder   7 P-Amino-3-cephem-4-    carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet,   Rb    für Wasserstoff steht, und R2A für gegebenenfalls, z. B. durch gegebenenfalls substituiertes   Aryloxy,    z. B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, oder Arylcarbonyl, z. B. Benzoyl, oder Halogen, z. B.

  Chlor, Brom oder Jod, substituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z. B.



  Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z. B. Bis4-methoxyphenyloxy-methoxy, Phenacyloxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, für gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere l-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z. B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy,   2-Biphenylyl-2-porpyl-    oxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxydiphenylmethoxy oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z. B.

  Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z. B.   Tnmethylsilyloxy,    oder für gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z. B. Amino, Niederalkyloder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino,   2-Niederalkyl-    oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, sowie die 1-Oxide der   Cepham3-    onverbindungen der Formel I, wobei solche Verbindungen in der Keto-, d. h. der Cepham-3-on-, als auch in der Enol-, d. h.



  in der Cephem-3-ol-form vorliegen können, sowie Salze.von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.



   In erster Linie steht in einer   Cepham-3-onverbindung    der Formel I, ferner in einem entsprechenden 1-Oxyd, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen   R?    für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren    N-Acylderivaten von 6 6P-Amino-penam-3-carbonsäure- oder      7 p-    Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyloder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B.



  4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder   n-Butylthio    acetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von   6(3-Amino-penam-3-    carbonsäure- oder 7   (3-Amino-3 -cephem-4-carbonsäureverbin-    dungen vorkommenden Acylrest, wie Formyl, 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, 2-Thienylacetyl oder 1-Tetrazolylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B.



  gegebenenfalls halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, gegebenenfalls mit geschützten Hydroxygruppen, darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z. B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl-oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe z. B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.

  B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält, oder worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 7   ss-Aminogruppe    durch eine, gegebenenfalls Niederalkyl, wie zwei Methyl, enthaltende Methylengruppe verbunden ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder 1-Amino-cyclohexylcarbonyl (gegebenenfalls mit, z.

  B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder a- Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl-, oder Phenylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxygruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B.



  wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphono-,   a-O-Methylphosphono-    oder   a-O,O-    Dimethyl-phosphono-phenylacetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2- Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), z. 

  B. für einen Acylrest der Formel A, und   Rlb    für Wasserstoff, und   R2    stellt Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B.



  2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy,   1-Phenyhliederalkoxy    mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten z. B.



  4- Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy,   4,4'- Dimethoxy-diphenylmethoxy    oder Trityloxy, Niederalkanoyl  oxymethoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder   Pivaloyloxymeth    oxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, dar.



   Die   Efflndung      betrifft    in erster Linie   Cepham-3-on-verbin-    dungen der Formel I, worin   Ri    Wasserstoff bedeutet,   R,    Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel
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 worin Ar Phenyl, ferner Hydroxyphenyl, z. B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, oder Hydroxy-chlorphenyl, z. B. 3-Chlor-4hydroxyphenyl- oder   3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl,    wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z. B.



     tert.-Butyloxycarbonyl    oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie 2-Thienyl darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel   darstellt,    n für 0 oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder, wenn n 0   darstellt,    für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B.   a-polyserzweigtes    Niederalkoxycarbonylamino, wie   tert.-Butyloxycarbonylamino,    oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino,   2-Jodäthoxycarbonylamino    oder 2-Brom äthoxycarbonylamino, oder   3-Guanylureido,    ferner Sulfoamino oder Tritylamino, gegebenenfalls geschütztes Carboxy, z. B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B.

  Diphenylmethoxycarbonyl,   gegebenenfalls    geschütztes Sulfo, wie in   AlkalimetaU-,    z. B.   Natriumsalzform,    vorliegen- des Sulfo,   gegebenenfalls    geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert. Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy,   2-Jodäthoxycarbo-    nyloxy oder   2-Bromäthoxycarbonyloxy,    ferner Formyloxy, oder   O-Niederalkylphosphono    oder   O,O-Diniederalkylphos-    phono, z. B.

  O-Methylphosphono oder   O,O-Dimethylphos-    phono, steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet,   worin    die Amino- und   Carboxygruppe    gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino,   Halogenniederalkanoylamino,,wie    Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, und   R2A    für Niederalkoxy,   msbe-    sondere   a-polyverzweigtes    Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B.   2,2,2-Trichloräthoxy,    2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.

  B. Diphenylmethoxy oder   4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy    steht, ferner die entsprechenden   1-Oxyde    davon, wobei solche Verbindungen in der Keto-, d. h. der Cepham-3-on, als auch in der Enol-, d. h. in der   Cephem-3-ol-Form    vorliegen können, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.



   In als besonders wertvoll zu bezeichnenden   Cepham-3-    onverbindungen der Formel I oder   1-Oxyden    davon steht   R    für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ar Phenyl, X Sauerstoff, n 0 oder 1, und R   Wasserstoff    oder, wenn n 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B.   a-polyverzweigtes    Niederalkoxycarbonylamino, wie   tert.-Butyloxycarbonylamino,    oder 2-Halogennieder alkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.

  B.   a-polyverzweigtes    Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert. Butyloxycarbonyloxy, oder   2-Halogenniederalkoxycarbonyl-    oxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy,   2-Jodäthoxycarbo-    nyloxy oder   2-Bromäthoxycarbonyloxy,    ferner Formyloxy, oder O-Niederalkyl- oder   O,O-Diniederalkyl-phosphono,    z. B.



  O-Methylphosphono oder   O,O-Dimethyl-phosphono,    bedeuten, oder für einen   5-Amino-5-carboxy-valerylrest,    worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetyl- amino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen,   Rlb    stellt Wasserstoff dar, und   R2A    bedeutet gegebenenfalls in   2-SteUung    Halogen-, z. B.   Chlor-,    Brom- oder Jodsubstituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B.   tert.-Butyloxy,    oder   2-Halogen-niederalk-    oxy, z.

  B.   2,2,2-Trichloräthoxy,    2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls   Mederalkoxy-,    wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z. B. Diphenylmethoxy oder   4,4'-      Dimethoxy-diphenylmethoxy.    Diese Verbindungen können in der   Cepham-3-on-    oder in der   Cephem-3-ol-Form,    ferner, falls sie salzbildende Gruppen enthalten, in Form von Salzen vorliegen.



   Die 7ss-Amino-cepham-3-on-4-carbonsäure-Derivate der Formel I und/oder   1-Oxyde    von Verbindungen werden erhalten, indem man in einer Cephamverbindung der Formel
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 oder in einem   1-Oxyd    davon die   Methylengruppe    in 3-Stellung mittels Behandlung mit Ozon und anschliessender reduktiver Spaltung des als Zwischenprodukt gebildeten Ozonids durch die Oxogruppe ersetzt und eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe als Salz oder als freie Verbindung isoliert.



   In einem   Ausgangsmaterial    der Formel II weist die geschützte Carboxylgruppe der Formel   -(C=O)-R2A    in 4- Stellung vorzugsweise die   a-Konfiguration    auf.



   In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht eine Aminoschutzgruppe insbesondere für eine Acylgruppe, worin gegebe   ebenfalls    vorhandene freie   funktionelle    Gruppen, z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen, z. B. durch Acylieren, Tritylieren, Silylieren oder Stannylieren, und Hydroxy-, Carboxyoder Phosphonogruppen, z. B. durch Veräthern oder Verestern, inkl.

  Silylieren oder Stannylieren, geschützt sein   kön-    nen, und   Rlb    für Wasserstoff, während   R2A    vorzugsweise für eine, mit der   -C( =    O)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R2A bedeutet, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe   R2A    in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R2A ist z. B. insbesondere eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltende   1-Phenylnie-    deralkoxygruppe, wie gegebenenfalls z. B. wie angegeben, substituierte Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z. B. 

  Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethoxy oder   4,4'-    Dimethoxyldiphenylmethoxy, sowie eine gegebenenfalls   Halo-    gen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie   a-polyverzweigtes    Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder   2-Halogen-niederalk-    oxy,   worin    Halogen z. B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in  erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner auch eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie   Triniederalkylsilyloxy,    z. B.   Triiiethylsilyloxy.   



   Der oxydative Abbau der Methylengruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel II wird unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, z. B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von etwa   -90oC bis etwa +400C.   



   Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z.B.



  Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel, ferner Palladium, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z. B.



  Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z. B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie   Alkalimetalijodide,    z. B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z. B. Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z. B. Tri-nbutylphosphin, oder Triarylphosphine, z. B.

  Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexanideralkyl-phosphorigsäuretnamide, z. B.Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyanäthylen. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d. h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.



   Je nach der Art der Oxydationsreaktion erhält man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel I oder das entsprechende 1-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen.



  Ein solches Gemisch kann in die Verbindung der Formel I und das entsprechende 1-Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zum einheitlichen 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydieren.



   Ein Gemisch einer Verbindung der Formel I mit dem entsprechenden 1-Oxyd kann in üblicher Weise, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren (z. B.



  Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie), in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.



   Ferner kann man ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel I und eines 1-Oxyds davon auch direkt zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydieren.



  Als geeignete Oxydationsmittel kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemische aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens   10-5    in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbonund Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können.



  Dabei ist es zweckmässig, einen grossen   Überschuss    der Carbonsäure zu verwenden, wenn z. B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z. B. Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.



   Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z. B. 1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann.



  Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z. B.



  solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.



   Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z. B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z. B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10% bis etwa 20%, wobei man auch grössere Überschüsse, d. h. bis zur 10fachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.

  B. bei Temperaturen von   etwa - 50"C    bis etwa +   100 C,    vorzugsweise von   etwa - 10oC    bis etwa   +400C    durchgeführt. Je nach verwendetem Oxydationsmittel erhält    man das la- oder das 1 t3-Oxyd oder ein Gemisch der beiden.   



   Ketalderivate von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Behandeln mit einem Glycol, Thioglycol oder Dithioglycol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, einer Lewissäure, wie Zink-II-chlorid (insbesondere bei Verwendung von Thioglycol, wobei man üblicherweise ein wasseradsorbierendes Mittel, wie Natriumsulfat, verwendet) oder eines sauren Ionenaustauschers, üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie einem gegebenenfalls halogenierten, wie chloriten, vorzugsweise aliphatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines geeigneten, gegebenenfalls cyclischen Äthers, z. B. Dioxan, oder durch Ketalaustausch, z. B. durch Behandeln mit einem Ketal eines Niederalkanons, z.

  B. 2,2-Äthylendioxybutan, in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einem Ketal einer disubstituierten Formyl aminverbindung, wie eines N-Formyl-N,N-diniederalkylamins, z. B.   (1,3-Dioxolan-2-yl)-N,N-dimethylamin,    in Gegenwart einer Säure, z. B. Essigsäure.

 

   Ketalverbindungen von Verbindungen der Formel I können nachträglich in an sich bekannter Weise gespalten werden, Ketale und Thioketale z. B. mittels saurer Hydrolyse, wie mit einer wässrigen anorganischen oder organischen Säure, z. B.



  Salzsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten, vorzugsweise aliphatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines geeigneten, gegebenenfalls cyclischen Äthers, Dithioketale z. B. durch Behandeln mit   Quecksilber-II-chlorid    (üblicherweise in Gegenwart eines wässrigen Lösungsmittels, z. B. Aceton oder Dioxan) oder mit einem N-Halogenamid, wie   N-Bromsuccinimid.     



   Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I können in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden, wobei darauf geachtet werden muss, dass Reaktionsbedingungen gewählt werden, unter welchen die Oxogruppe in 3-Stellung und die geschützte Carboxylgruppe der Formel   - C( = O)RA2    intakt bleiben, wobei die Oxogruppe auch geschützt, z. B. in Form einer funktionell abgewandelten Enolgruppe, wie einer silylierten oder stannylierten Enolgruppe, oder einer Ketalgruppe geschützt werden kann. Ferner können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen, freie Aminogruppen z. B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Verestern, inkl. Silylieren, geschützt werden.



   In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Aminoschutzgruppe   Rl    bzw.   Rb,    insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie   2,2 ,2-Trichloräthoxycar-    bonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z. B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.

  Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin die Oxogruppe in 3-Stellung, z. B. in Form einer funktionell abgewandelten, wie in Form einer   Ketalgruppe    geschützt ist, eine Acylgruppe   ltl    oder   Rb,    worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, Aminogruppen z. B. in Form von Acylaminogruppen, oder silylierten Aminogruppen, und/oder Carboxygruppen z. B. in Form von veresterten oder silylierten Carboxygruppen, geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden.



   Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechylphosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.



   Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z. B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z. B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Äthyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N',N' Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z. B.   N,N,N/,N'-Tetra-    methyl-1,5-pentylen-diamin oder   N,N,N',N'-Tetramethyl- 1,6-    hexyldiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z. B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z. B.

  N-Methylpiperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner   2,3,4,6,7,8-Hexa-      hydro-pyrrolo[ 1 ,2-a]pyrimidin    (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z. B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss, z.

  B. in etwa 0,2- bis etwa lfacher Menge oder dann in einem etwa bis   10flachen,    insbesondere einem 3- bis Sfachen Überschuss, vorhanden sein.



   Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa    - 50oC    bis etwa   +    10oC durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 750C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.



   Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z. B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z. B. Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner   2,2,2-Trichlor-    äthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa 100fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von   etwa - 50oC    bis etwa + 10oC.



   Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z. B. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z. B.



  einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.



   Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.



   Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide Reste   R,    und   Rb    Acylgruppen darstellen.

 

   In einer Verbindung der Formel I, worin beide Reste   R    und   R,b    Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z. B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.



   Gewisse Acylreste   R,a    einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z. B. der 5-Amino5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z. B. durch Verestern insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z. B. durch Acylieren, insbesondere mit Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mit  tel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie   Benzoldiazoniumchlorid,    oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z. B.

  N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitro- oder   Cyan(nieder-    alkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z. B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest   Rt    die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z. B. durch Veresterung geschützt ist, und   Rlb    vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.



   Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe   Rt    kann z. B.



  durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.



   Ferner kann man z. B. in einer Verbindung der Formel I, worin Rt und   R,b    Wasserstoff darstellen, und die Oxogruppe in 3-Stellung vorzugsweise, z. B. wie angegeben, geschützt ist, die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z. B. durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z. B. Fluoriden oder Chloriden, ferner Pseudohalogeniden, wie den Säuren entsprechenden Cyancarbonylverbindungen, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d. h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d. h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.

  B. mit Halogenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisensäure-äthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind), oder aktivierten Estern, sowie mit substituierten   Formiminoderivaten,    wie substituierten N,N Dimethylchlorformiminoderivaten, oder einem N-substituierten N,N-Diacylamin, wie einem N,N-diacylierten Anilin, acylieren, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z. B.



  von Cabodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z. B. basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder   Pyridin,    arbeitet.



   Eine Acylgruppe Ac kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin   R?    und R,b zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z. B.



  durch Behandeln einer Verbindung, worin   Rl    und   Rb    Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z. B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-saurem Medium, hydrolysiert.



   Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z. B. in eine Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z. B. Bromacetylgruppe, oder z. B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche   N-(Halogen-niederalkanoyl) - bzw. N-(Halogencarbonyl) -    aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B. Tetrazol, Thioverbindungen, z. B. 2-Mercapto-1-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z. B.



  Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. tert. Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoylbzw. N-Hydroxycarbomylaminoverbindungen gelangen. Ferner kann man z. B. eine Verbindung der Formel I, worin   R,a    eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und   R,b    Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z. B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z. B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin   Rt    und   Rbb    zusammen einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-1,3-diaza-cyclopentylrest darstellt.



   In beiden Reaktionsteilnehmern können während der Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden.



   So kann man vorzugsweise z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen im Acylrest während der Acylierungsreaktion, z. B. in Form von Acylamino-, wie 2,2,2   Trichloräthoxycarbonylamino-,    2-Bromäthoxycarbonylaminooder   tert.-Butyloxycarbonylaminogruppen,    von Acyloxy-, z. B.



  2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonylgruppen, von veresterten Carboxy-, wie Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. O,O-disubstituierten Phosphono-, wie O,O-Diniederalkylphosphono-, z. B. O,O-Dimethyl-phosphonogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z. B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z. B. durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit   Trffluoressigsäure,    durch Hydrogenolyse oder durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, z. B. Natriumjodid, solche geschützten Gruppen, gegebenenfalls teilweise, spalten.



   Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.



   In einer Verbindung der Formel I, worin   Rt    und   Rib    für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer   Triatylmethylgruppe,    z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines   Triatylmethanols,    wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.



   Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silylund Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder   Triniederalkyl-silyl-halogenid,    z. B.



  Dichlor-dimethylsilan oder Trimethyl-silylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-Ntriniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkyl-silyl)-amin (siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkyl-zinn)oxyd, z. B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkylzinn-hydroxyd, z. B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxy-zinn-,   Tetra-niederalkoxy-zinn-    oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkyl-zinnhalogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z. B. holländische Auslegeschrift 67/17107).

 

   In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel   -C(=O)-R    kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z. B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.



   Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen Rt,   Rbl    und/oder   R2A, wie    acylierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder O,O-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekann  ten Methoden, z. B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen   Rla,      R,b    und/oder   R2,    wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z. B. Acylieren bzw Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z. B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z. B.



  Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der Formel I, worin z. B. die Aminoschutzgruppe   R,a    eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z. B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Brom-acetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.



   Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalime   tallsalzen    von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens.



  Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende basische und eine freie saure Gruppierung enthalten, können z. B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.



   Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel
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 worin   Rt    eine Aminoschutzgruppe darstellt,   Rlb    die unter Formel I genannte Bedeutung hat, R2 vorzugsweise für Hydroxy steht, aber auch für eine Gruppe R2A steht, die Acetyloxymethylgruppe, z. B. durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel -C( = O)-R2 in geeigneter Weise funktionell abwandelt, z.

  B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie Diphenyldiazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem Halogenierungs-, wie Chlorierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, oder einem Jodierungsmittel, z. B. N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in die Halogenmethyl-, z. B. Chlormethyl- bzw. Jodmethylgruppe umwandelt. Diese Chlormethylgruppe kann entweder direkt z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom-II-verbindung, wie einem anorganischen oder organischen Salz davon, z. B.   Chrom-H-chlorid    oder Chrom-II-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, oder dann direkt über die Jodmethylgruppe (die man z.

  B. durch Behandeln mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), und die Jodmethylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe des Ausgangsmaterials der Formel II übergeführt werden.



   Wie oben erwähnt, können die neuen Verbindungen der Formel I und/oder 1-Oxyde davon als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit der Cephamstruktur verwendet werden, die entweder wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen oder sich wiederum als Zwischenprodukte verwenden lassen.

 

   So kann man z. B. die Verbindungen der Formel I in ihre Enolderivate, z. B. durch Behandeln mit einer gegebenenfalls substituierten Diazokohlenwasserstoffverbindung aliphatischen Charakters, wie einem Diazoniederalkan, z. B. Diazomethan, oder einem Phenyl-diazoniederalkan, wie Phenyldiazomethan, in einen Enoläther, oder durch Behandeln mit einer Säure oder vorzugsweise einem geeigneten Säurederivat, wie Halogenid, z. B.

  Chlorid, oder Anhydrid, in einen Enolester umwandeln und, wenn erwünscht, in so erhältlichen Enolderivaten eine geschützte Carboxylgruppe der Formel   - C( = O)R2A    in an sich bekannter Weise in eine freie Carboxylgruppe umwandeln und so zu Cephemverbindungen der Formel  
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 gelangen, die in 2,3- oder 3,4-Stellung eine Doppelbindung enthalten, und/oder 1-Oxyden von solchen Verbindungen der Formel IV, die in 3,4-Stellung eine Doppelbindung enthalten, und worin Rt und   R,    die oben gegebenen Bedeutungen haben, R2 für Hydroxy oder für einen mit der Carbonylgruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest   R2    steht, und RA für eine gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder eine Acylgruppe bedeutet.



  Verbindungen der Formel IV, insbesondere diejenigen, in welchen   Rt    für einen in pharmakologisch aktiven N-Acylderivaten von   6ss-Amino-penam-3-carbonsäure-    und 7   t3-Amino-    3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest steht,   Rb    Wasserstoff bedeutet, und R2 Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare Carboxylgruppe bildende, ver ätherte Hydroxygruppe darstellt, und RA die oben gegebene Bedeutung hat, sowie Salze von solchen Verbindungen, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z. B.



  Staphylococcus aureus, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0.02 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z. B. Escherichia coli (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg p.o.), ferner Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris oder Salmonella typhosa, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, wirksam, und können deshalb entsprechend, z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.



   Die erhältlichen, als Zwischenprodukte verwendbaren 1- Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel IV können durch Reduktion, z. B. mittels Phosphortrichlorid, in die 3-Cephemverbindungen der Formel IV übergeführt werden.



   Ferner kann man in den   Cephamverbindungen    der Formel I und/oder in 1-Oxyden davon die Oxogruppe in 3-Stellung, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Alkohols oder Äthers, zur Hydroxygruppe reduzieren und die Hydroxygruppe, wenn erwünscht, in eine veresterte, insbesondere in eine durch eine organische Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe umwandeln und/oder eine geschützte Carboxylgruppe der Formel    C(=O)-R2    in die freie Carboxylgruppe überführen.

  In der so erhältlichen Cephamverbindung der Formel
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 und/oder dem 1-Oxyd davon, worin   RB    für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, können die Elemente einer Verbindung der   Formels-OH      (VI),    d. h. von Wasser oder einer Säure, unter sauren bzw. basischen Bedingungen abgespalten werden, und man erhält so die bekannten   3-Cephemverbindungen    der Formel
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 und/oder 1-Oxyde davon, worin   Rast,      Rb    und R2 die oben gegebenen Bedeutungen haben, und in welchen diese Reste in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden können.



  Die Verbindungen der Formel VII oder Salze davon weisen entweder wertvolle pharmakologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften auf, insbesondere diejenigen, in welchen   Rt    für einen in pharmakologisch aktiven N-Acylderivaten von 6   6ss-Amino-penam-3-carbonsäure-    und   7 P-Amino3-    cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest steht,   Rb    Wasserstoff bedeutet, und R2 Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellt, oder Salze davon, oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung der genannten Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften verwendet werden.



   Die erhältlichen, als Zwischenprodukte verwendbaren   oxyde    der 3-Cephemverbindungen der Formel   VIII,    können gemäss der schweizerischen Patentschrift Nr. 582 710 durch Reduktion, z. B. mittels Phosphortrichlorid, in die 3-Cephem   verbindungen    der Formel VII übergeführt werden.



   In den obigen Umwandlungen von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I zu den Verbindungen der Formel IV bzw. zu den Verbindungen der Formeln V und VII brauchen Verbindungen der Formel I nicht isoliert zu werden; man kann sie in Form der rohen Reaktionsgemische nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel II direkt in die Verbindungen der Formel IV bzw. V und VII überführen.



   Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit  nieder  bezeichnete organische Reste bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.



   Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 0,50 g   3-Methylen-7ss-phenylacetyl-      amino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester    in 100 ml Methanol wird bei   -      700    während 6,5 Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Strom, enthaltend 0,175 mMol/min Ozon, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und während einer Stunde bei - 700, dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand in Methylenchlorid wird an 15 g Silikagel chromatographiert.

  Man eluiert mit Methylenchlorid den amorphen 7   P-Phenylacetylamino-cepham-3 -on-4 a-car-    bonsäurediphenylmethylester, Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf   -   0,47 (System: Toluol/Aceton/Methanol/   Essigsäure 80:10:5:5); Infrarotabsorptionssepktrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95   ,    5,61  , 5,77   I1,    5,85   I1,    5,95   ,    6,21 11 und 6,87   ll;    die Verbindung zeigt eine positive Eisen-III-chlorid-Reaktion, was auf das Vorhandensein der Enolform schliessen lässt.



   Mit Methylenchlorid, enthaltend 10% Aceton, kann eine polarere Verbindung eluiert werden, die sehr wahrscheinlich mit dem   7ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4α-carbonsäure-      diphenylmethylester-1-oxyd    identisch ist, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,22 (System: Toluol/Aceton/ Methanol/Essigsäure 80:10:5:5); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96   Il,    5,58  , 5,76   Il(Schulter),    5,83   I1,    5,97   I1,    6,22   und 6,61   p;    die Verbindung zeigt eine positive Eisen-III-chlorid-Reaktion, was auf das Vorhandensein der Enolform schliessen lässt.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl-7ss-phenylacetylamino3-cephem-4-carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt.

  Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa   4    stehengelassen.

  Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Genisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene   3-Hydroxymethyl-7ss-phenyl-    acetylamino-3 -cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester schmilzt bei   176-176,50    (unkorr.);   [c:]2O      = -6    + lo (c = 1,231% in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht   254m);    Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton 4:1), Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2:1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1).



   Man löst 1,03 g   3-Hydroxymethyl-7 B-phenylacetyl-amino-    3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 35  Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjo- did in 15 ml absoluten Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10% destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100ml Methylenchlorid nach.

  Das Eluat wird auf ein   kleines    Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) chromatographiert.



  Mit total 900 ml eines 3:7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3-Jodmethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00   ,    5,62   Il,    5,82   Il,    5,95   Il,    6,70   Il,    7,32   F    und 8,16  .



   Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250 ml Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatur von   70O    gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei   40O    gelöst.

  Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reaktionsgefäss dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen. Nach 20stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg. und Raumtemperatur wird das N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarodiimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F.   111-113 ;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4,72   y    und 6,00   y.   



   Eine Lösung von 0,400 g   3-Jodmethyl-7 B-phenylacetyl-    amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml 90%iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf   0O    abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Nach einer 30minütigen Reaktionsdauer bei   0O    wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

  Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10% Wasser) chromatographiert.

  Man eluiert den   3-Methylen-7ss-phenylacetylamino-      cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethylester    mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend   2%    Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid    und Hexan kristallisiert, F. 144-147"; [a]D  = - 180+ 10 (c =    0,715 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol);   hmax    = 254   mF    (e = 1540) und 260   mF    (E = 1550);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94   y,    5,65   ,    5,74   Il,    5,94   Il,    6,26   F    und 6,67   Il.   

 

   Beispiel 2
Eine Lösung von 1,0 g   3-Methylen-7ss-phenylacetyl-      amino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester    in 250 ml Methylenchlorid wird bei - 700 während   81/2    Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch (0,265 mMol Ozon/min) behandelt und das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsulfid versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei -70  und während   11/2    Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein.

  Der Rückstand, enthaltend ein Gemisch des   7 ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on-       4a-carbonsäure-diphenylmethylesters und des 7 7ss-Phenylace-        tylamino-cepham-3-on-4a-carbonsäure-diphenylmethylesters-    1-oxids, wird in 50 ml Methanol aufgenommen und bei 00 mit einem   Überschuss    Diazomethan (in Form einer Lösung in Diäthyläther) versetzt. Man rührt eine Stunde bei 00 und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert.

  Man eluiert mit einem   4:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester den 3 -Methoxy-7   ss-phenylacetylamino-2-cephem-4    a-carbonsäurediphenylmethylester mit Rf = 0,57 (System:   Toluol/Essigsäu-    reäthylester 1:1);; F.   174-177     nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; Ultraviolettabsorp- tionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol):   #max    = 258   mF (e    = 4310);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96   Il,    5,60   ,    5,71   R    5,92   I1,    6,15   11    und 6,66   i±;    gefolgt vom 3-Methoxy-7ss- phenylacetylamino-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit Rf ¯ 0,37 (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester 1:1)'; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol):   #max    = 258 m  (E = 6340),   #max    = 264   m,a      (e    = 6350) und Schulter = 261 m    (e    = 5600); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94  , 3,02  , 5,62  , 5,67   (Schulter), 5,81  , 5,92  , 6,23    >     und 6,67 ; und mit Essigsäureäthylester das 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd mit Rf = 0,31 (System:

  Essigsäure äthylester); F. 152-155  nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol):   #max    = 288   m1k      (e    = 3610) und   #Schulter    = 247   mp;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94   1k,    5,59   ,    5,81  , 5,95  , 6,22   F und    6,61 .



   Beispiel 3
Man behandelt eine Lösung von 0,50 g 3-Mehtylen-7ss-    phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethyl-    ester in 50 ml   Methanol bei - 700    mit einem Sauerstoff-Ozon Gemisch bis zur beginnenden Blaufärbung. Das überschüssige Ozon wird mit Stickstoff verjagt und das Reaktionsgemisch mit 0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und während   11/2    Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

  Man dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den Rückstand, enthaltend ein Gemisch des 7   P-Phenylacetylamino-cepham-3 -on-    4a-carbonsäure-diphenylmethylester und des 7 7ss-Phenylace-    tylamino-cepham-3-on4 a-carbonsäure-diphenyimethylester-1    oxyds, in 10 ml   Pyridin    auf, versetzt mit 5 ml Essigsäureanhydrid und lässt während 16 Stunden bei   0O    stehen. Man dampft unter Hochvakuum zur Trockne ein; der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird an 30 g Silikagel chromatographiert, wobei man den   3-Acetyloxy-7 ss-phenyl-    acetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyhnethylester mit einen   4:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther kristallisiert, F.   1581600;    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% wässrigem Äthanol):   #max    = 258   mF      (e =6580)    und 164   m1k      (e    = 6550);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95  , 5,59   ll,    5,69   F (Schulter),    5,78   ,    5,91  ,   6,061k    (Schulter) und 6,67   1k   
Beispiel 4
Eine Lösung von 1,0 g   3-Methylen-7ss-phenylacetyl-    amino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml Methanol wird bei -70  mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch bis zur beginnenden Blaufärbung behandelt, und das überschüssige Ozon mit Stickstoff vertrieben. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,4 ml Dimethylsulfid versetzt und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

  Dann kühlt man auf   Oil    ab und versetzt das Reaktionsgemisch, enthaltend den   7ss-       Phenylacetylamino-cepham-3-on-4a-carbonsäurediphenylme-    thylester und das   7 P-Phenylacetylamino-cepham-3 -on-4 a-    carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd, mit einer Lösung von 0,10 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser. Man lässt während 30 Minuten bei   0O    reagieren, stellt den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf etwa 6 ein, und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein.

  Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen   Natriumchlo-    ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert.

  Mit einem   2:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester wird der 3   #-Hydroxy-7ss-       phenylacetylamino-cepham-4 a-carbonsäure-diphenylmethyl-    ester eluiert, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei 157-160  schmilzt; [a]D =   +80 #1     (c = 0,492 in Dioxan):   #max    = 258   m1k      (e    = 850); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,82  , 2,94  , 5,63  , 5,74  , 5,92  , 6,25   und 6,63  .



   Beispiel 5
Ein Gemisch von 0,312 g   3t-Hydroxy-7ss-phenylacetyl-      amino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester    in 15 ml Pyridin und 7 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei 0  stehengelassen und nach Zugabe von 50 ml Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt; man verwendet eine Silikagelplatte von 100 cm Länge und entwikkelt mit einem 1:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester.

  Man erhält den   3#-Acetoxy-7ss-phenylacetyamino-      cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethylester    mit Rf = 0,47, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan bei 162-1640 schmilzt;   [α]D20    =   +55o      f      la (c    = 0,492 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Äthanol):   #max    = 253 m    (#    = 700), 258 m    (#    = 820) und 265   m1k      (2    = 660); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96  , 5,66  , 5,77  , 5,97  , 6,28   und 6,71  .



   Beispiel 6
Ein Gemisch von 0,150 g   3t-Acetyloxy-7ss-phenylace-    tylamino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester und 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,1 ml Triäthylamin versetzt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt; die organische Phase wird mit 50 ml 2-n. Salzsäure und 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (2 Silikagelplatten von 20 cm Länge, System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1) gereinigt.

 

  Man erhält mit Rf = 0,36 ein schwach gelbliches   Öl,    das aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert.



  Das Produkt stellt den   7 P-Phenylacetylamino-3 -cephem4-     carbonsäure-diphenylmethylester dar, F. 161-163 ,   [α]D20    =   + 30O    + 1  (c = 0,968 in Dioxan); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation im Ultraviolettlicht und mit Joddampf): Rf = 0,55 (System: Toluol/Aceton 4:1), Rf = 0,35 (System: Toluol/Aceton 9:1) und Rf = 0,40 (System:

  Toluol/ Essigsäureäthylester 4:1);   Ultraviolettabsorptionssepektrum:      #max    = 258   my    (E = 6100) und   #max    =259   my      (±    = 5250) (in Methylenchlorid) und   #max   = 259   mFt (E    = 6050) und   #min    = 239   my    (e = 4950) (in   95%igem    wässrigem Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum:

   charakteristische Banden bei 2,90  , 5,57  , 5,76   y,    5,91   1,    6,09   y,    6,66  , 7,13  , 8,12   ,    8,63   ,    9,07  , 10,43    >    und 12,22  , (in Methylenchlorid) und 3,01  , 5,60   y,    5,82  , 6,04   H    6,08   F (Schulter),    6,51   und 7,13   (in Mineralöl).



   Beispiel 7
Eine Lösung von 0,566 g   7t3-Phenylacetylamino-3-ce-    phem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 2,5 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mehrmals unter Zugabe von Toluol bis zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäure zur Trockne genommen. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen und die Phasen getrennt.



  Die wässrige Lösung wird zweimal mit Essigsäureäthylester und die organische Lösung zweimal mit 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und mit   20 %iger    wässriger Phosphorsäure angesäuert. Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird an der 50fachen Menge Silikagel (mit konzentrierter Salzsäure gewaschen) chromatographiert und die 7ss-Phenyl- acetylamino-3-cephem-4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 10-20% Essigsäuremethylester eluiert.

  Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert; die farblosen Kristalle schmelzen bei 190-191 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf oder Identifikation unter Ultraviolettlicht): Rf = 0,58 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 265 (System:   n-Butanol/Äthanol/Wasser    40:10:50), Rf = 0,53 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 40:10:40), Rf = 0,43 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11) und Rf = 0,43 (System: Essigsäureäthylester/n Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10).



   Beispiel 8
Eine Lösung von 1,94 g   7 P-Phenylacetylamino-3 -cephem-    4-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird auf -15  abgekühlt, dann mit 3,86 ml absolutem Pyridin und 31,6 ml einer 8 %igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten   bei - 10'    und während weiteren 30 Minuten bei -5  gerührt. Man kühlt die goldgelbe Lösung   auf - 20'    ab und gibt 26,8 ml absolutes Methanol so rasch zu, dass die Innentemperatur nicht über   -10'    ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde   bei -10'    gerührt, während einer weiteren Stunde bei 25-300 stehengelassen und dann unter starkem Rühren mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Kaliumhydrogenphosphatlösung versetzt.

  Man stellt den pH-Wert des zweiphasigen Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von 20 %iger Phosphorsäure auf 2, rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit zwei Portionen von je 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.



   Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt; der ölige Rückstand wird auf eine Säule aus 110 g Silikagel  (5% Wassergehalt) aufgetragen. Man eluiert mit Methylenchlorid Phenylessigsäuremethylester und mit Methylenchlorid, enthaltend   3 %    Essigsäuremethylester den 7   ss-Amino-3-    cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, den man durch Lösen in einer kleinen Menge Methylenchlorid und Versetzen der Lösung in der Wärme mit Diäthyläther kristallisiert (nadelförmige Kristalle), mit kaltem Diäthyläther wäscht und trocknet, F. 153-1540; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,50 (System: Toluol/Aceton 4:1),   Rf    = 0,65 (System: Toluol/Aceton 2:1),   Rf    = 0,40 (System: Toluol/ Essigsäureäthylester 1:1) und   Rf    = 0,33 (System:

  Toluol/ Diäthyläther 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max    = 257   my      (±    = 8150) und   #min   = 245   mF      (±    = 7730) (in Methylenchlorid) und   #max    = 255   m  (#=    5500) und   #min    = 236   my      (± =4650)    (in   95%    Äthanol);

  Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,91  , 2,97  , 5,61   ,    5,78   y,    6,11   y,    7,14  , 8,15   ij,    8,29  , 9,14  , und 9,83   11 (in    Methylenchlorid) und bei 2,99   ,    5,65  , 5,77 , 7,14  , 7,74   ij,    7,84  , 8,08   I1,    8,53   y,    9,14   y,    9,85   11    und 10,35   (in Mineralöl).



   Beispiel 9
Man übergiesst 0,380 g7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester mit 2 ml Anisol und 8 ml absoluter Trifluoressigsäure, lässt die klare Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit etwa 20 ml absolutem Toluol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird noch zweimal zusammen mit Toluol zur Trockne genommen und dann in 5 ml Methanol, 5 ml Diäthyläther und 0,5 ml Wasser suspendiert.



  Der pH-Wert der Suspension wird durch tropfenweise Zugabe einer 5 %igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 3,5 eingestellt; man lässt während 30 Minuten im Eisbad stehen und filtriert den feinen Niederschlag mit Hilfe einer geeigneten Glasfilternutsche. Der schwach beige-gefärbte Filterrückstand wird mit einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid, dann mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck bei   35O    getrocknet.

  Die so als feines mikrokristallines Pulver erhältliche 7 ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäure zersetzt sich bei 2150; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod):   Rf    = 0,12 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 67:10:23),   Rf    = 0,28 (System:   n-Butanol/Pyridin/    Essigsäure/Wasser 40:24:6:30) und Rf = 0,21 (System:

  Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,12  , 3,80  , 4,12   (Schulter), 4,92  , 5,54  , 6,05   ju    (Schulter), 6,19   ,    6,55   ,    7,05   zur    7,42   jt,    8,23   y,    8,79   Il,    9,55   Il,    12,08   y,    12,69   und 13,04   Il.   

 

   Beispiel 10
Eine Aufschlämmung von 0,070 g 7ss-Amino-3-cephem-4- carbonsäure in 2 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,031 g Triäthylamin in 0,35 ml Methylenchlorid versetzt, die Suspension mit 5 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und während 30 Minuten, zeitweise im Ultraschallbad, gerührt.



   Man löst 0,102 g   tert.-Butyloxycarbonyl-D-α-phenylglycin    in 5 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt mit 0,040 g   4-Methylmorpholin,    und verdünnt mit 10 ml Acetonitril. Man kühlt auf -20  ab und gibt unter Rühren 0,060 g Chlorameisensäureisobutylester zu, worauf man während 30 Minuten bei  -15  reagieren lässt. Nach erneutem Abkühlen auf   unter - 20'    wird dann die milchige Suspension des Triäthylammoniumsalzes     7 P-Amino-3-cephem-4-carbonsäure    zugegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch während 30 Minuten   bei -15',    weitere 30 Minuten bei 0  und schliesslich während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert, wäscht mit Acetonitril, Methylenchlorid und Diäthyläther nach und trocknet das Filtrat, das zur Trockne eingedampft wird.

  Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Wasser aufgenommen und das Gemisch unter kräftigem Rühren und Kühlen mit Eis durch Zugabe von 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und viermal mit einer kleinen Menge einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Auszüge werden mit 2 Portionen Essigsäureäthylester nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.



  Der Rückstand wird an 10 g Silikagel (Säule; Zusatz von 5% Wasser) chromatographiert. Man eluiert zuerst unreagiertes   tert.-Butyloxycarbonyl-D-α-phenylglycin   mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend steigende Anteile von Aceton, und anschliessend die   7 8-[N-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-      D-α-phenylglycyl)-amino]-3-cephem-4-carbonsäure,    die man in amorpher Form erhält; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95%igem    Äthanol):   Xmax    = 252   my      (±    = 5100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,61   Il,    5,85   F1,    5,99   gu    und 6,12  ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel G;

  Nachweis mit Joddampf):   Rf    = 0,6-0,7 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 44:12:44).



   Beispiel 11
Eine Lösung von 0,02 g   7-[N-(N-tert.Butyloxycar-      bonyl-D-α-phenylglycyl)-amino]-3-cephem-4-carbonsäure   in 3 ml reiner Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur während 15 Minuten stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wird im Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäure zweimal mit je 20 ml eines 1:1-Gemisches von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und während 16 Stunden bei 0,001 mm Hg getrocknet.

  Die 7   ss-[N-(D-α-Phenylglycyl)-amino]-3-    cephem-4-carbonsäure enthält man als gelbliches amorphes Pulver, indem man zu einer Lösung in Wasser und Methanol des erhaltenen Salzes mit Trifluoressigsäure mit einer äquivalenten Menge Triäthylamins zugibt, eindampft und den Rückstand mit Methylenchlorid digeriert, Dünnschichtchromato   gramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf):      Rf    = 0,29  (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser):   Xmax    = 250   m     (E =4300).



   Beispiel 12
In analoger Weise kann man bei Auswahl geeigneter Ausgangsstoffe und gegebenenfalls nach zusätzlicher Umwandlung folgende Verbindungen erhalten: 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-[di (4-methoxyphenyl)-methyl] -ester;
7   P-Phenylacetylamino-3 -cephem-4-carbonsäure-benzylester;   
7ss-Phenyloxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,4-0,5 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75, :7,5:21);   7 ss-(ss-Thienylacetyl-amino)-3 -cephem-4-carbonsäure,    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,5-0,6 (System:   n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser    38:24:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   Xmax    bei 237 m ;

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,62   p;    7ss-(1-Tetrazolylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,4-0,5 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol):   Xmax    bei 255 m ; 7   ss-(1-Methyl-2-imidazolylthio-acetyl) -amino-3-cephem-4-    carbonsäure, Dünnschichtchrdmatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,3-0,4 (System:   n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser    42:24:4:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol):   Xmax    bei    252 mull;

   7ss-(α-Phenyl-α-2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy-acetyl-    amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester;   7ss-(α-Hydroxy-α-phenylacetyl-amino)-3-    cephem-4-carbonsäure; 7   t3-(4-Pyridylthioacetyl-amino)    -3 -cephem-4-carbonsäure, amorphe; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,35-0,45 (System:   n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/    Wasser 42:24:4:30), Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,62  ; 7ss-Acetoacetyl-amino-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-m. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   #max   bei 238   mF    und 265   m;    7ss-Cyanacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,45-0,55 (System:   n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser    38:24:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   #max   bei 254   m;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,32   und 5,60   ll;      7 ss-a-Cyanpropionyl-amino-3-cephem-4-carbonsäure,    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Pf    = 0,5-0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1 -molarer    wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   #max   bei 254   mull;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,44   p    und   5,62'L;       7 ss-(a-Cyan-phenylacetyl)-amino-3 -cephem-4-carbonsäure,    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1 -molarer    wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   hat    bei 260 m;

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,42   F    und 5,62  ;   7ss-[α-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-amino)-α-2-thienyl-      acetyl]-amino]-3-cephem-4-carbonsäure,    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,5-0,6 (System: Essigsäu   reäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser    62:21:6:11); 7   P-(cr-Amino- a-2-thienylacetyl)-amino-'3 Lcephem-4-carbon-    säure als Zwitterion, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,4-0,5 (System:

  Essigsäureäthylester/Methyläthyl- keton/Ameisensäure/Wasser   50:30:10:10);    und 7   ss-Phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-    methylester-1-oxyd, F. 198-202  (unkorr.);    [cL]D20    =   +1120+10 (c    = 0,667 in Chloroform); Ultraviolettabsorption   (95%    wässriger Äthanol):   #max   = 264   mF    (E =6860) und   Xmin    = 240   my    (E = 3930).

 

   Beispiel 13
Ein Gemisch von 0,06 g   3-Methoxy-7ss-phenylacetyl-    amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und
0,05 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal zusammen mit einem   1:1-Gemisch    von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und an 5 g Silikagel (enthaltend etwa   5 %    Wasser) chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend   30-50%    Aceton, wird die amorphe 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure eluiert.  



  und aus Dioxan lyophilisiert, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %igem    wässrigem Äthanol):   #max    = 259 m  (E = 4970) und 265   mll    (E = 4950); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03  ,   5,60 , 5,92 ij, 6,24 CL   und 6,67 Il.   



   In analoger Weise kann man die   3-Methoxy-7ss-(D-a-    phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure herstellen, indem man in der   3-Acetyloxymethyl-7ss-(D-α-tert.-butyloxy-       carbonylamino- a-phenylacetyl-amino)-3 -cephem-4-carbon-    säure die Acetyloxymethylgruppe enzymatisch spaltet, die so erhältliche   3-Hydroxymethyl-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonyl-      amino-α-phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure    mit Diphenyldiazomethan verestert und in der 3-Hydroxymethylgruppe des   3-Hydroxymethyl-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonyl-    amino-a-phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylesters die Hydroxygruppe durch Behandeln mit N Methyl-N,N'-dicyclohexyl-caarbodiimidiumjodid durch Jod ersetzt;

   die 3-Jodmethylgruppe im   3-Jodmethyl-7ss-(D-a-tert.-       butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-    carbonsäure-diphenylmethylester wird reduktiv, z. B. durch Behandeln mit Zink in Gegenwart von 90   %iger    wässriger Essigsäure, in die Methylengruppe umgewandelt, und der 3 - Methyllen-7   ss-(D -    a-tert.-butyloxycarbonylamino- a-phenyl    acetyl-amino) -cepham-4 a-carbonsäure-diphenylmethylester    wird durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von Dimethylsulfid zum Gemisch des 7 P-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a   phenylacetyl-amino)-cepham-3    -on-4-carbonsäure-diphenylmethylester und des 1-Oxyds davon umgewandelt;

   letzteres wird chromatographisch abgetrennt, der   7 B-(D-a-tert.-Butyl-    oxycarbonyl-amino- a-phenylacetyl-amino)-cepham-3 -on-4acarbonsäure-diphenylmethylester wird mit Diazomethan behandelt, und nach Umsetzen mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol erhält man aus dem   3-Methoxy-7ss-(D-a-tert.-       butyloxycarbonylamino- a-phenylacetyl-amino) -3 -cephem-4-    carbonsäure-diphenylmethylester die gewünschte 3 -Methoxy   7ss-(D-α-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure.   



   Man kann die   3-Methoxy-7ss-(D-α-phenylglycyl-amino)-3-    cephem-4-carbonsäure ebenfalls erhalten, wenn man im 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester die Phenylacetylaminogruppe durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin bei   etwa -10',    gefolgt von Methanol bei   etwa -15'    und Hydrolyse bei einem pH-Wert von etwa 3 spaltet, die freie Aminogruppe in 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester durch Behandeln mit dem gemischten Anhydrid aus   α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α

  ;-phenylessig-    säure und Chlorameisensäure-isobutylester acyliert und im 3 -Methoxy-7   p-(D-    a-tert. -butyloxycarbonylamino- a-phenylace   tyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester    die Amino- und die Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol freisetzt.



   Beispiel 14
Durch eine aif -60  gekühlte Lösung von 0,553 g des 4-Methylphenylsulfonats des   7 B-Amino-3-methylen-cepham-    4a-carbonsäurediphenylmethylesters in 50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35 mMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wird die schwachblau gefärbte Lösung mit 0,3 ml Dimethylsulfid versetzt. Das Gemisch wird während 15 Minuten bei -70 , während einer Stunde   bei -12'    und während einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit Diäthyläther versetzt und stehengelassen.

  Der mikrokristalline, rötlich gefärbte pulverförmige Niederschlag wird abfiltriert und ergibt das 4-Methylphenylsulfonat des   7 p-Amino-cepham-3-on-4 a-car-    bonsäure-diphenylmethylesters, das hauptsächlich in der Enolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3-cephem-3- ol-4-carbonsäurediphenylmethylesters vorliegt, F. = 143   1450    (mit Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel)   Rf    ¯ 0,28 (System:

  Essigsäureäthylester/Pyridin/Wasser 85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   #max    = 262   my    (E = 3050) und 282   mll    (E + 3020); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58   I1,    5,77   11    (Schulter), 6,02 y und 6,22   CL.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine auf -15  gekühlte Lösung von 2,0 g   3-Methylen-7ss-       phenylacetylamino-cepham-4 a-carbonsäure-diphenylmethyl-    ester in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 8 %igen Lösung von Phos   phorpentachlorid    in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur   zwischen - 10'    und -5  gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf -25  gekühlt, mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde   bei -10',    dann während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

  Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, stellt den pH-Wert mit   20 %iger    wässriger Phosphorlösung auf 2 ein und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.



   Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid nachextrahiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei   0O    mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure-monohydrat in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Es fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthylester und Diäthyläther nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert wird.

  Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4-Methylphenylsulfonat des   7 -Amino-3 -methylen-cepham-4 a-    carbonsäure-diphenylmethylesters, F. 153-155 ; [a]D   = - 140    + 1  (c = 0,97 in Methanol); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   #max    = 257   F    (E = 1500);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,5   ,    5,60   y,    5,73   Il,    8,50   ,u,    9,68   und 9,92  
Beispiel 15
In eine auf -70  gekühlte Lösung von 5,0 g 3-Me   thylen-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-      acetylamino)-cepham-4    a-carbonsäure-diphenylmethylester in 500 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren während einer Stunde ein Sauerstoff-Ozon-Strom, enthaltend 0,21 mMol Ozon/min eingeleitet. Nach weiteren 10 Minuten gibt man 3 ml Dimethylsulfid zum Reaktionsgemisch, rührt während einer Stunde   bei - 65',    und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein.

  Das Rohprodukt, welches den   7t3-(D-a-tert.-Butyloxycar-      bonylamino-a-phenylacetyl-amino)-cepham-4-on-4M-carbon-    säure-diphenylmethylester enthält, in 150 ml Methanol wird bei   0O    mit einer überschüssigen Menge einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt und während 15 Minuten gerührt und anschliessend eingedampft. Man erhält einen gelblichen Schaum, welcher an 200 g Silikagel chromatographiert wird. 

  Mit einem   3:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den amorphen   3-Methoxy-7ss-(D-a-    tert. -butyloxycarbonylamino- a-phenylacetyl-amino) -3 -cephem4-carbonsäure-diphenylmethylester Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,22 (System: Toluol/Essigsäure äthylester 3:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94  , 5,60   Il,    5,85   y,    6,23   und 6,70   ,u.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:  
Eine Chromatographiersäule (Durchmesser: 3 cm) wird mit 350 g Zinkgriess gefüllt, während 10 Minuten mit einer 0,1 molaren Lösung von   Quecksilber-II-chlorid    in 0,1n. Salzsäure amalgamiert und mit viel Wasser und schliesslich mit einer kleinen Menge 1-n. Salzsäure gewaschen. Eine Lösung von 55 g grünem   Chrom-m-chlorid-hexahydrat    in 55 ml Wasser und 11 ml 2-n. Schwefelsäure wird in das Reduktionsrohr eingegossen und die Abflussgeschwindigkeit so geregelt, dass eine Chrom-II-chloridlösung von rein blauer Farbe in das unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltene Reaktionsgefäss hineintropft.

  Die blaue Chrom-II-chloridlösung wird anschliessend mit einer Lösung von 92 g Natriumacetat in 180 ml luftfreiem Wasser versetzt, wobei die Lösung sich rot verfärbt und feinkristallines   Chrom-ll-acetat    ausfällt.



   Nach beendeter Fällung wird die überstehende Lösung entfernt und das Chrom-II-acetat zweimal mit je 250 ml luftfreiem Wasser gewaschen. Zum feuchten   Chrom-II-acetat    wird eine Lösung von 10,0 g   3-Acetyloxymethyl-7ss-(D-a-tert.-    butyloxycarbonyl-amino-a-phenylacetyl-amino)-3 -cephem-4carbonsäure in 200 ml Dimethylsulfoxyd gegeben, und das Reaktionsgemisch während 15 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten belüftet, und nach Zugabe von 1000 g eines Polystyrolsulfonsäure-Ionenaustauschers in der   Na-Form    (Dowex 50 W) und 1000 ml Wasser während einer Stunde gerührt. Nach Entfernung des Ionentauschers wird der pH-Wert der Lösung mit 6-n.

  Salzsäure auf 2 eingestellt und die wässrige Phase dreimal mit je 2000 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden   viermal    mit 1000 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 6 g Diphenyldiazomethan in 30 ml Benzol während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an 500 g Silikagel chromatographiert; der   3-Methylen-7ss-(D-a-tert.-      butyloxycarbonylemino-a-phenylacetyl-aminoj-cepham-4a-car-    bonsäure-diphenylmethylester wird mit einem 4: 1-Gemisch von Petroläther eluiert; nach Kristallisieren aus einem Gemisch von   Methylendichlorid    und Hexan schmilzt das Produktbei 156-158 ; [a]D =   -50'    +   1     (C = 0,713, Chloroform);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum in 95 %igem wässrigem Äthanol:   Xmax    = 258     (±    =   990);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94   Il,    5,64   ,    5,74  , 5,88   y    (Schulter) und 6,71    > .   



   Beispiel 16
Eine Lösung von 0,400 g 7   p-(D-a-tert.-Butyloxycarbo    nylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-methylen-cepham-4 acarbonsäure-diphenylmethylester in 40 ml Methylenchlorid wird auf   0O    abgekühlt, und mit 0,0835 g Tetracyanäthylen versetzt. Die gelbe Lösung wird bei 0  mit einem Sauerstoff-/ Ozon-Gemisch bis zum Verbrauch von 0,773 mMol Ozon behandelt und dann unter Hochvakuum bei etwa   35O    zur Trockne eingedampft.

  Der Rückstand, enthaltend den   7B-(D-    a-tert.-Butyloxycarbonylamino- a-phenylacetylamino)-cepham   3-on-4%carbonsäure-diphenylmethylester,    wird in 50 ml Methanol aufgenommen, mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt und dann unter vermindertem Druck bei etwa   35O    eingedampft.



  Vom Rückstand werden 0,1 g mittels Schichtchromatogramm (Silikagel; System: Essigsäureäthylester/Toluol 1:1) aufgearbeitet, wobei man mit   Rf    ¯ 0,5 den Methoxy-7   ss-(D-α-tert.-      butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)    -3-cephem-4carbonsäure-diphenylmethylester, der mit dem Produkt des Beispiels 4 identisch ist, und mit   Rf    ¯ 0,6 den   7 ss-(D-a-tert. -      Butyloxycarbonylamino-      a-phenyl-acetylamino)-3    -methylen   cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethylester    erhält.



   Beispiel 17
Eine Lösung von 0,2 g   7ss-(D-a-tert.-Butyloxycarbo-      nylamino-      a-phenyl-acetylamino)-3    -methylen-cepham-4 acarbonsäure-diphenylmethylester in 3 ml Methylenchlorid wird   auf -22'    gekühlt und unter Kühlen zuerst mit 0,026 ml Pyridin versetzt und dann mit einem Ozon-Sauerstoffgemisch bis zum Durchleiten von 1,31 mMol Ozon behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Hochvakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand dünnschichtchromatographisch gereinigt.

  Der 7   ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phe-    nyl-acetylamino)-cepham-3   -on-4t-carbonsäure-diphenylme-    thylester zeigt einen Rf-Wert von   -0,5    (Silikagel; System: Toluol/Aceton/Methanol/Essigsäure 80:10:4:5); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94   ,    3,40  , 5,62  , 5,77   ,    5,75-5,95   p    (breite Bande), 6,21   F    und 6,88   Il.   



   Beispiel 18
Die Herstellung des   7 P-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-       amino- a-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-411-carbonsäure-    diphenylmethylesters aus dem   7 P-(D-a-tert.-Butyloxycar-      bonylamino- a-phenyl-acetylamino)-3 -methylen-cepham-4 a-    carbonsäure-diphenylmethylester wird vorteilhafterweise kontinuierlich durchgeführt:
Man lässt eine auf   0O    vorgekühlte,   1 %ige    Lösung von    7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-    methylen-cepham-4-a-carbonsäure-diphenylmethylester in Methylenchlorid durch ein mit Festkörpern (z. B.

  Raschig Ringen) gefülltes, auf   0O    gekühltes Reaktorrohr (etwa 3 cm Durchmesser) durchfliessen und leitet im Gegenstrom ein Ozon-Sauerstoffgemisch durch, das 0,245 mMol Ozon in der Minute liefert. Der Gasstrom wird so reguliert, dass in der Stunde 700 ml des Gasgemisches durch das Reaktorrohr strömen. Die Verweilzeit der Lösung des   7ss-(D-a-tert.-Butyloxy-       carbonylamino- a-phenyl-acetylamino) -3 -methylen-cepham-4 -    carbonsäure-diphenylmethylesters im Reaktorrohr beträgt
15 Sekunden. Die Reaktionslösung mit dem Ozonid wird solange direkt in eine Vorlage mit einer Lösung von Dimethylsulfid in Methylenchlorid fliessen gelassen, bis diese einen   Überschuss    von   5%    Dimethylsulfid enthält; dann wird die Vorlage ausgewechselt.

  Die so erhältliche Lösung des 7   p-(D-    a-tert.-Butyloxycarbonylamino- a-phenyl-acetylamino)-cepham   3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethylesters    wird unter vermindertem Druck bei etwa   35O    eingedampft und der Rückstand, z. B. wie im Beispiel 4 beschrieben, in Methanol aufgenommen und mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyl äther behandelt. Man erhält so den   3-Methoxy-7ss-(D-a-tert.-       butyloxycarbonylamino- a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-      carbonsäureqdiphenylmethylester,    der mit dem Produkt des Beispiels 4 identisch ist.

 

   Beispiel 19
Ein Gemisch von 5 g   3-Methylen-7ss-(D-a-tert.-butyl-    oxycarbonylamino- a-phenyl-acetylamino) -cepham-4 a-carbonsäure-diphenylmethylester und 500 ml Methylenchlorid wird bei -70  mit 1,15 Äquivalenten Ozon nach dem in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren behandelt, anschliessend mit 2 ml Dimethylsulfid versetzt und während einer Stunde bei -70  und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den   7ss-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-       amino- a-phenyl-acetylamino) -cepham-3-on-45-carbonsäure-    diphenylmethylester, wird in 150 ml Methanol gelöst und bei    0O    mit einer Lösung von Diazonbutan in Diäthyläther bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt.

  Nach 15 Minuten wird die   Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; 1,5 mm Dicke; Platten zu 16X100 cm; System: Toluol/ Essigsäureäthylester 75:25) gereinigt. Die unter Ultraviolettlicht sichtbare Zone mit einem Rf-Wert von etwa 0,35 ergibt    den-3-n-Butyloxy-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-αphenyl-acetylamino)-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylme-    thylester den man mittels erneuter Chromatographie an Silikagel nochmals reinigt und aus Dioxan lyophilisiert,   (a]20    =   + 11o      +    1  (c = 0,98 in Cloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol);   #max    = 264 m    (±    = 6100);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88 , 5,63   y,    5,84   ii    (Schulter), 5,88   ,    6,26    >     und 6,71  ,
Beispiel 20
Eine Lösung von 0,258 g   3-Methylen-7ss-phenylacetyl-      amino-cepham-4 a-carbonsäure-diphenylmethylester-    1-oxyd in 50 ml Methanol wird bei -65  mit einem Sauerstoff-/Ozon Gemisch (20 mMol Ozon pro Minute) bis zur bleibenden Blaufärbung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit 0,5 ml Dimethylsulfid behandelt, 20 Minuten bei -65  und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand, enthaltend das   7ss-Phe-       nylacetamino-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethyl-    ester-1-oxyd, wird in 20 ml Methanol aufgenommen und bei   0O    bis zur bestehenden Gelbfärbung mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Nach 15minütigem Stehen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt; die unter Ultra   violettlicht      (k    = 254   mll)    sichtbare Zone mit   Rf    ¯ 0,20 (System: Essigsäureäthylester; Identifikation mit Jod) wird mit einem   1:1-Gemisch    von Aceton und Methanol eluiert und man erhält so das 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cepham-4- carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol):   #max=    276 m    (±    = 7500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94   Cl,    5,56   y,    5,81   y.    5,92  , 6,22   und 6,67   ij.   



   Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine auf   0O    gekühlte Lösung von 0,50 g 3 -Methylen-7   B-phenylacetylamino-cepham-4 a-carbon-    säure-diphenylmethylester in 50 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 0,19 g 3-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Methylenchlorid versetzt und das Gemisch während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre im Eisbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert.

  Das 3-Methylen-7   P-phenylacetylaminocepham-4 a-carbonsäure-diphenyl-    methylester-1-oxyd wird mit Methylenchlorid enthaltend    3l5 %    Aceton eluiert und aus einem Gemisch von Aceton, Diäthyläther und Hexan kristallisiert, F = 172-175 ;   [α]D20    =  -68  (c = 0,925 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod):   Rf    ¯ 0,25 (System: Toluol/Essigsäureäthylester   1:1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): keine spezifische Absorption;

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96   y,    5,60   ,    5,74   Il,    5,92   ,    6,24   y,    6,63 11 und 9,60   .   



   Beispiel 21
Eine   auf -70'    gekühlte Lösung von 8,2 g   7ss-(D-a-    tert. -Butyloxycarbonylamino- a-phenyl-acetylamino)-3 methylencepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 800 ml Methylenchlorid wird während 34 Minuten mit einem Sauerstoff/Ozon-Strom (0,49 in Mol Ozon pro Minute) behandelt, dann mit 3,5 ml Dimethylsulfid versetzt und während einer Stunde   bei - 70'    und während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

  Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand, enthaltend den   7ss-(D-a-      tert.-Butyloxycarbonylamino-      a-phenylacetylamino)-cepham-3       on-45-carbonsäure-diphenylmethylester,    in 300 ml Benzol gelöst, mit 3,28 g   1-Athyl-3-(4-methylphenyl)-triazen    versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird an 360 g Silikagel chromatogra   phlert,    der amorphe   3-Äthoxy-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbo-    nylamino- a-phenyl-acetylamino)-3 -cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert, Dünnschichtchromatographie (Silikagel):   Rf    ¯ 0,28 (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester   3:1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol):   #max    = 258   m (#    = 7000) und   hmax    =264   mF      (±    = 6900);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96  , 5,64  , 5,90   lt,    6,28   lt    und 6,73  ,
Beispiel 22
Eine Lösung von 15 g   3-Methylen-7ss-(D-α-tert.-      butyloxycarbonylamino- a-phenyl-acetylamino) -cepham-    4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 1500 ml Methylenchlorid wird   bei -65'    während 62 Minuten mit einem Gemisch von Sauerstoff und Ozon, enthaltend 0,5 mMol Ozon pro Minute, behandelt und dann bei -70  mit 8,7 ml Dimethylsulfid versetzt. Man rührt während 1 Stunde bei -70  und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein.

  Der Rückstand, enthaltend den rohen   7ss-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetyl-      amino)-cepham-3 -on-4t-carbonsäure-diphenylmethylester,    wird in 350 ml Benzol gelöst und mit 11 g 1-Benzyl-3 (4-methylphenyl)-triazen versetzt, dann während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 100 ml 2-n.



  wässriger Salzsäure und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 650 g Silikagel chroma tographiert; mit Toluol, enthaltend 15 % Essigsäureäthylester, wird der dünnschichtchromatographisch einheitliche, amorphe    3-Benzyloxy-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-α-phenyl acetylamino)-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester    eluiert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel); Entwicklung mit Jod):   Rf    - 0,34 (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester 3:1);   [ujn2l    =   +70+1  (c    = 0,97 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %igem    wässrigem Äthanol):   #max     = 258   my      (±    = 6800), und 264   mlt      (±    =6800, und   #Schulter=   
280   mlt      (±    = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methy lenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96   lt    5,63   lt    5,88  ,
6,26   lt    und 6,72   Il.   

 

   Beispiel 23
Eine Lösung von 1,59 g   7t3-(5-Benzoylamino-5-    diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methylen cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 150 ml
Methylenchlorid wird   auf -70'    abgekühlt und unter kräftigem
Rühren während 12 Minuten und 43 Sekunden mit einem
Gemisch von Ozon und Sauerstoff, enthaltend 0,2 mMol Ozon pro Minute, dann mit 1 ml Dimethylsulfid behandelt. Man rührt während 5 Minuten bei -70  und während 30 Minuten bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand, enthaltend den 7ss-(5-Benzoylamino-5-   diphenylmetjoxycarbonyl-valeryl-amino)-cepham-3 -on-4t-     carbonsäure-diphenylmethylester, löst man in 40 ml Methanol, kühlt in einem Eisbad ab und versetzt bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther.



  Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 100 g Silikagel chromatographiert. Der 7 ss-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl valeryl-amino)-3 -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit einem 1:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und als amorphes Produkt erhalten, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,45 (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester   1:1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %igem    wässrigem Äthanol):   schulter    = 258   mll      (±    = 7450), 264   my    (E = 7050) und 268   mp      (E = 6700);tInfrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):    charakteristische Banden bei 5,65  , 5,78 , 6,03   y    und 6,64   .   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 50 g des Natriumsalzes von Cephalosporin C in 1500 ml 10%igem wässrigem Dikaliumhydrogenphosphat wird mit 1200 ml Aceton verdünnt und bei   0"    mit 21 g Benzoylchlorid versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei 0  und während 45 Minuten bei 20 , wobei der pH-Wert durch Zugabe einer 50%igen   wässsrigen    Trikaliumphosphatlösung bei 8,5 konstant gehalten wird. Man engt unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen ein, wäscht mit Essigsäure äthylester, säuert mit 20%iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,0 an und extrahiert mit Essigsäureäthylester.

  Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand, aus Aceton umkristallisiert, ergibt das N-Benzoyl-cephalosporin C, F,   117-119";    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,37 (System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) und   Rf:    0,08 (System Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11).



   Eine Lösung von 4,7 g N-Benzoyl-cephalosporin C in 85 ml 0,5 m molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung und 9 ml Dimethylformamid wird zusammen mit 4,7 g Aluminium Amalgam während 45 Minuten bei pH 6,0 und   45O    gerührt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 20 %iger wässriger Phosphorsäure konstant gehalten wird. Man gibt 100 ml Eis zu, überschichtet mit kaltem Essigsäureäthylester und stellt mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,0. Das Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt, die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäure äthylester nachgewaschen.



   Die mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten, vereinigten organischen Extrakte ergeben beim Eindampfen unter vermindertem Druck einen Rückstand, der in Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht wird. Man verdünnt langsam mit 15 ml eines 2:3-Gemisches von Essigsäureäthylester und Hexan, filtriert nach 2 stündigem Stehenlassen   bei -5'    und erhält nach Kristallisation aus einem   1 :4-Gemisch    von Essigsäureäthylester und Diäthyläther die   7ss-(5-Benzoylamino-5-      carboxy-valerylamino)-3-methylencepham-4a-carbonsäure,    F.



     82-89"    (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,53 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), und   Rf    = 0,08 (System: Essigsäureäthylester/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11).



   Das oben verwendete Aluminiumamalgam kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 3,3 g   Alumiulumgriess    und 100 ml 50%iger wässriger Natriumhydroxydlösung wird während 30 Sekunden geschüttelt und nach Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Der Rückstand wird während 3 Minuten mit 130 ml einer 0,3 %igen wässrigen   Quecksilber-II-chlorid-Lösung    behandelt und dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Die ganze Behandlungwird einmal wiederholt und das Aluminiumamalgam schliesslich dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen. Für den Transfer des Produkts in das Reaktionsgefäss werden etwa 15 ml Essigsäureäthylester verwendet.



   Eine Lösung von 2,3 g 7   ss-(5-Benzoylamino-5-carboxy-      valeryl-amino)-3-methylen-cepham-4α-carbonsäure    in 25 ml Dioxan wird innert 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,5 g Diphenyldiazomethan in 10   m@n-Pentan    versetzt.



  Man rührt während 30 Minuten bei   Rauntemperatur,    zersetzt das überschüssige Diphenyldiazomethan durch Zugabe einiger Tropfen Essigsäure (Eisessig) und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 80 g Silikagel chromatographiert, wobei man den   7ss-(5-Benzoylamino-    5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino) -3 -methylen-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit einem 3:1 Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und dann aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert, F. 180-181 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf    = 0,24 (System Toluol/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95t%igem,    wässrigem Äthanol): keine charakteristischen Banden;

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,66  , 5,76   ii,    5,95   Il,    6,03   ,a,    6,64   CL    und 6,70   p.   



   Beispiel 24
Eine auf   0O    gekühlte Lösung von 0,400 g   7ss-(D-a-      tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-      methylen-cepham-4 a-carbonsäure-diphenyhnethylester    in 40 ml Methylenchlorid wird während 3,6 Minuten mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch, enthaltend 0,21 mMol Ozon in der Minute, behandelt, dann mit 0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft.



  Der Rückstand, enthaltend den   7ss-(D-a-tert.-Butyloxycarbo-      nylamino-a-phenylacetylamino) -cepham-2-on-45-carbon-    säure-diphenylmethylester, wird in 10 ml Methanol gelöst und bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Man dampft unter vermindertem Druck ein und unterwirft den Rückstand der präparativen
Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol-Essigsäure äthylester 1:1; Identifikation mit Ultraviolettlicht:   A    = 254).



   Man erhält so ein Gemisch des   7ss-(D-a-tert.-Butyloxy-    carbonylamino-   a-phenyl-acetylamino)-3    -methylen-cepham
4a-carbonsäure-diphenylmethylesters und des   7ss-(D-a-       tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3 - methoxy-2-cephem-4 a-carbonsäure-diphenylmethylesters,    beide mit einem Rf-Wert von 0,55,

   dann den   7ss-(D-a-tert.-       Butyloxycarbonylamino-      a-phenyl-acetylamino)-3    -methoxy
3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit einem
Rf-Wert von 0,45 und schliesslich ein Gemisch des   7ss-    (D-a tert.-Butyloxycarbonylamino- a-phenyl-acetylamino)
3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester    1B-oxyds    mit einem Rf-Wert von 0,17 und -la-oxyds mit einem Rf-Wert von 0,07.

  Anstelle des   7ss-(D-a-tert.-   
Butyloxycarbonylamino- a-phenylacetylamino)   -3-methylen-       cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethylesters    kann man im obigen Verfahren den   7ss-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-    amino- a-phenyl-acetylamino) -3-methylen-cepham-4a-carbon säure-4-nitro-benzylester oder den   7 p-(D-a-tert.-Butyl-       oxycarbonylamino- a-phenyl-acetylamino) -3 -methylen-cepham-       4α-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester,    die man durch
Behandeln des Natriumsalzes der   7ss-(D-a-tert.-      
Butyloxycarbonylamino- o-phenyl-acetylamino)-3 -methylen-    cepham-4a-carbonsäure mit 4-Nitro-benzylbromid bzw.

 

      eines reaktionsfähigen, gemischten Anhydrids der 7 7ss-     (D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetyamino)
3-methylen-cepham-4a-carbonsäure mit 2,2,2-Trichlor  äthanol erhalten kann, als Ausgangsstoffe verwenden und  über den   7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α

  ;-phenyl-       acetylamino)-cepham-3 -on-4t-carbonsäure-4-nitro-    benzylester bzw. den   7 B-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-        amino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4t-carbon-    säure-2,2,2-trichloräthylester den   7 B-(D-a-tert,-Butyl-    oxycarbonylamino- a-phenyl-acetylamino)   -3 -methoxy-3 -    cephem-4-carbonsäure-4-nitro-benzylester bzw. den   7ss-    (D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)3-methoxy-3   cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyl-    ester erhalten.



   Beispiel 25
Eine Lösung von 0,250 g des 4-Methylphenylsulfonsäuresalzes des 7   ss-Amino-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenyl-    methylesters, das hauptsächlich in der Enolform des 4-Methylphenylsulfonats des 7   B-Amino-3-cephem-3 -ol-4-carbonsäure-    diphenylmethylesters vorliegt, in 10 ml Methylenchlorid wird mit 0,063 ml Trimethylchlorsilan und 0,044 ml Pyridin versetzt und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf   0O    gekühlt. Man gibt 0,088 ml Pyridin und 0,092 ml Phenylessigsäurechlorid zu, lässt während einer Stunde bei   0"    und während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur reagieren und verdünnt mit 5 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Wasser und rührt während 10 Minuten.

  Man verdünnt mit 50 ml Methylenchlorid, trennt die Phasen und wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an   Silikagel chromatographiert; der 7 7ss-Phenylacetylamino-      cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethylester    wird mit Methylenchlorid eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf      -   0,55 (System:   Essigsäureäthylester/Pyridin/Wasser    85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %igem    wässrigem Äthanol):   Xmax    = 283   mF    (E = 4400);

  In Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94   ij,    5,12   1,    5,77   Il,    5,93   y,    6,21   p    und 6,63   p.   



   Beispiel 26
In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: 7   ss-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-    a-(4-hydroxy   phenyl)-acetylamino]-cepham-3-on-4#-carbonsäure-    diphenylmethylester;    7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2-thienyl)acetylamino]-cepham-3 -on-4 5-carbonsäure-diphenyl-    methylester;    7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(3-thienyl)acetylaminol -cepham3-on-4 kcarbonsäure-diphenyl-    methylester;    7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2-furyl)acetylamino-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenyl-    methylester;

   7   ss-[D -a-tert. -Butyloxycarbonylamino- a-(4-isothia-    zolyl)-acetylamino]   -cephame-3-on-4t-carbonsäure-    diphenylmethylester; 7   ss-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(1,4-cyclo-      hexadienyl)-acetylamino]-cepham-3 -on-4 5-    carbonsäure-diphenylmethylester   7ss-(2-Thienyl)-acetylamino-cepham-3-on-4#-    carbonsäure-diphenylmethylester;   7ss-(1-Tetrazolyl)-acetylamino-cepham-3-on-4#-    carbonsäure-diphenylmethylester;   7ss-(1-Pyridylthio)-acetylamino-cepham-3-on-4#-    carbonsäure-diphenylmethylester; 7   B-(4-Aminopyridinium-acetylamino) -cepham-3-on-45-    carbonsäure-diphenylmethylester;

   und   7ss-[D-α-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-α-phenyl-    acetylamino] -cepham-3   -on-4t-carbonsäure-diphenyl-    methylester.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 7   t3-Amino-cepham-3 -on-4-    carbonsäure-Derivaten der Formel
EMI22.1     
 worin   R1    Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe darstellt, und   Ru für    Wasserstoff oder eine Acylgruppe steht, oder   R1,    und   Rb    zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung   -C(=O)-    eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und/oder 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man in einer Cephamverbindung der Formel
EMI22.2     
 oder in einem 1-Oxyd davon die Methylengruppe in 3-Stellung mittels Behandlung mit Ozon und anschliessender reduktiver Spaltung des als Zwischenprodukt gebildeten Ozonids durch die Oxogruppe ersetzt und eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe als Salz oder als freie Verbindung isoliert.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin   Rl    eine Aminoschutzgruppe darstellt, welche für eine Acylgruppe steht, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen geschützt sein können,   Rb    Wasserstoff bedeutet, und   RzA    eine mit -C( = O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellt, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(   O)-    R2A, geschützt sein können.

 

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass   R2    eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie die Diphenylmethoxygruppe, darstellt.



   3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2A eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie eine   a-polyverzweigte    Niederalkoxygruppe, z. B. tert.-Butyloxy, oder eine 2-Halogen-niederalkoxygruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxy, darstellt.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein als Zwischenprodukt erhältliches Ozonid 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. amino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4t-carbon- säure-2,2,2-trichloräthylester den 7 B-(D-a-tert,-Butyl- oxycarbonylamino- a-phenyl-acetylamino) -3 -methoxy-3 - cephem-4-carbonsäure-4-nitro-benzylester bzw. den 7ss- (D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)3-methoxy-3 cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyl- ester erhalten.

   Beispiel 25 Eine Lösung von 0,250 g des 4-Methylphenylsulfonsäuresalzes des 7 ss-Amino-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenyl- methylesters, das hauptsächlich in der Enolform des 4-Methylphenylsulfonats des 7 B-Amino-3-cephem-3 -ol-4-carbonsäure- diphenylmethylesters vorliegt, in 10 ml Methylenchlorid wird mit 0,063 ml Trimethylchlorsilan und 0,044 ml Pyridin versetzt und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0O gekühlt. Man gibt 0,088 ml Pyridin und 0,092 ml Phenylessigsäurechlorid zu, lässt während einer Stunde bei 0" und während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur reagieren und verdünnt mit 5 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Wasser und rührt während 10 Minuten.

   Man verdünnt mit 50 ml Methylenchlorid, trennt die Phasen und wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert; der 7 7ss-Phenylacetylamino- cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit Methylenchlorid eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf - 0,55 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Wasser 85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): Xmax = 283 mF (E = 4400);

   In Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 ij, 5,12 1, 5,77 Il, 5,93 y, 6,21 p und 6,63 p.

   Beispiel 26 In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: 7 ss-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino- a-(4-hydroxy phenyl)-acetylamino]-cepham-3-on-4#-carbonsäure- diphenylmethylester; 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2-thienyl)acetylamino]-cepham-3 -on-4 5-carbonsäure-diphenyl- methylester; 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(3-thienyl)acetylaminol -cepham3-on-4 kcarbonsäure-diphenyl- methylester; 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2-furyl)acetylamino-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenyl- methylester;

   7 ss-[D -a-tert. -Butyloxycarbonylamino- a-(4-isothia- zolyl)-acetylamino] -cephame-3-on-4t-carbonsäure- diphenylmethylester; 7 ss-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(1,4-cyclo- hexadienyl)-acetylamino]-cepham-3 -on-4 5- carbonsäure-diphenylmethylester 7ss-(2-Thienyl)-acetylamino-cepham-3-on-4#- carbonsäure-diphenylmethylester; 7ss-(1-Tetrazolyl)-acetylamino-cepham-3-on-4#- carbonsäure-diphenylmethylester; 7ss-(1-Pyridylthio)-acetylamino-cepham-3-on-4#- carbonsäure-diphenylmethylester; 7 B-(4-Aminopyridinium-acetylamino) -cepham-3-on-45- carbonsäure-diphenylmethylester;

   und 7ss-[D-α-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-α-phenyl- acetylamino] -cepham-3 -on-4t-carbonsäure-diphenyl- methylester.

   PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 7 t3-Amino-cepham-3 -on-4- carbonsäure-Derivaten der Formel EMI22.1 worin R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe darstellt, und Ru für Wasserstoff oder eine Acylgruppe steht, oder R1, und Rb zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und/oder 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man in einer Cephamverbindung der Formel EMI22.2 oder in einem 1-Oxyd davon die Methylengruppe in 3-Stellung mittels Behandlung mit Ozon und anschliessender reduktiver Spaltung des als Zwischenprodukt gebildeten Ozonids durch die Oxogruppe ersetzt und eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe als Salz oder als freie Verbindung isoliert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin Rl eine Aminoschutzgruppe darstellt, welche für eine Acylgruppe steht, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen geschützt sein können, Rb Wasserstoff bedeutet, und RzA eine mit -C( = O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellt, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C( O)- R2A, geschützt sein können.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie die Diphenylmethoxygruppe, darstellt.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2A eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie eine a-polyverzweigte Niederalkoxygruppe, z. B. tert.-Butyloxy, oder eine 2-Halogen-niederalkoxygruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxy, darstellt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein als Zwischenprodukt erhältliches Ozonid

   durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, mit einem reduzierenden Schwermetall, Schwermetallegierung oder Schwermetallamalgam in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, einem reduzierenden anorganischen Salz in Gegenwart eines Wasserstoffdonators oder einer reduzierenden organischen Verbindung, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung oder eine reduzierende organische Phosphorverbindung, in eine Verbindung der Formel 1 bzw. ihr l-Oxyd überführt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch einer Verbindung der Formel I und eines entsprechenden l-Oxyds davon durch Behandeln mit einer Persäure oder Wasserstoffperoxyd zum 1-Oxyd der Verbindung der Formel I oxydiert.

   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Aminogruppe acyliert.

   7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel II in Form von Derivaten verwendet, in denen funktionelle Gruppen geschützt sind.

   8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I oder l-Oxyde davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin Rl Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6 p-Amino-penam-3 -carbon- säure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats darstellt Rlb für Wasserstoff steht, und R2A gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy,

   Acyloxy, Triniederalkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazino ist.

   9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I oder l-Oxyde davon, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin Rt Wasserstoff, einen in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3- cephem-3 -carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6 t3-Amino- penam-3-carbonsäure- oder 7 7ss-Amino-3-cephem-4-carbon- säureverbindungen vorkommenden Acylrest bedeutet, Rlb für Wasserstoff steht, und R2 Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy,

   Phenylacyloxy, l-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, Niederalkanoyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet.

   10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I, oder l-Oxyde davon, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin Rlb und R,A die im Unteranspruch 9 gegenenen Bedeutungen haben, und Rl für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel EMI23.1 steht, worin n für 0 steht und Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.

   B. veresterte oder ver ätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, R' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyc- lische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,

   und jeder der Reste Rll und R111 Was- serstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, Rll eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.

   B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Amiuo- gruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder O-disubstituierte Phosphonogruppe eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und Rlll für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste Rl und Rll eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R"' Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen,

   cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Rll und R111 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatisuchen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, Rll einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen,

   cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Rlll Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

   11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I, oder die l-Oxyde davon, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin Rl Wasserstoff, bedeutet, R? Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel EMI23.2 worin Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl oder 2-Thienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysubstitu enten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, n für 0 oder 1 steht, und R für Wasser

   stoff oder, wenn n 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder O,O-Diniederalkyl-phosphono steht,

   oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, steht, und R2 Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet.

   12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I oder 1-Oxyde, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin Rl Wasserstoff, den Acylrest der Formel B gemäss Unteranspruch 11, worin Ar Phenyl, X Sauerstoff, n 0 oder 1, und R Wasserstoff, oder wenn n 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino oder Hydroxy, oder O-Niederalkyl- oder O,O-Diniederalkyl-phosphono bedeuten, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, Rlb Wasserstoff darstellt,

   und R2A gegebenenfalls in 2 Stellung Halogen-substituiertes Niederalkoxy oder gegebenenfalls Niederalkoxy-substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet.

   13. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4 und 6-7, dadurch gekennzeichnet, dass man 7 P-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4 a-carbonsäure- diphenylmethylester herstellt.

   14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man das 7,3- Phenylacetylamino-cepham-3-on4 a-carbonsäurediphenyl- methylester- 1-oxyd herstellt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren des Patentanspruches I erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von 3-Ketalen bzw. Thioketalen, dadurch gekennzeichnet, dass man sie, in Gegenwart eines sauren Katalysators, mit einem Glycol, Thioglycol oder Dithioglycol umsetzt.