CH593921A5 - 3,5-Bis-(salicylamido)-benzoic acid derivs - which inhibit immuno-reactions and have sedative, anti-pyretic, anti-inflammatory and anti-allergic activity - Google Patents
3,5-Bis-(salicylamido)-benzoic acid derivs - which inhibit immuno-reactions and have sedative, anti-pyretic, anti-inflammatory and anti-allergic activityInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Bis-(benzamido)-benzoesäurederivats der Formel
EMI1.1
worin R1 für Hydroxy, Niederalkoxy oder Amino und R2 für Wasserstoff, einen Acylrest oder eine niedere Alkylgruppe steht.
Die obige Verbindung der Formel (I) wird erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R1 die obenstehende Bedeutung hat, mit einer Carbonsäure der Formel
EMI1.3
worin R2 wie oben definiert ist, oder einem reaktiven Derivat dieser Säure umsetzt und gegebenenfalls die Estergruppe des Produktes verseift oder zwei phenolische Hydroxylgruppen des Produktes acyliert.
Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsstoffe verwendet werden können, sind beispielsweise 3 ,5-Diamino- benzoesäure, 3,4-Diaminobenzoesäure, 2,4-Diaminobenzoesäure, 2,5-Diaminobenzoesäure sowie deren Alkylester, wo bei die Alkylgruppen 1 bis 4 C-Atome aufweisen, beispieles.
weise 2,4-Diaminobenzoesäuremethylester, 2,4-Diaminobenzoesäureäthylester, 2,4-Diaminobenzoesäurebutylester, 3,5-Diaminobenzoesäuremethylester sowie 2,4-Diaminobenzamid und 3,5-Diaminobenzamid.
Verbindungen der Formel (III) und deren reaktive Derivate, die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind insbesondere Salicylsäure, 2-Alkoxybenzoesäuren mit 1 bis 4 C-Atomen in den Alkoxygruppen, beispielsweise 2-Methoxybenzoesäure, 2-Äthoxybenzoesäure und 2-n -Butoxybenzoesäure; 2-Acyloxybenzoesäuren mit 1 bis 4 C-Atomen im Acylrest, beispielsweise 2-Acetoxybenzoesäure; sowie die entsprechenden Säurehalogenide, Ester, Säureanhydride und auch die gemischten Säureanhydride der obengenannten Säuren mit einer anderen Säure, beispielsweise einer anderen Carbonsäure, der Kohlensäure, Schwefelsäure, einer Sulfonsäure, der Phosphorsäure usw.
Diese Reaktion kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel (II) mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der Formel (III) bei einer Temperatur von im allgemeinen -10"C bis 50 C, vorzugsweise OOC bis 20"C, während 30 Minuten bis 4 Stunden kon- densiert.
Lösungsmittel, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sind beispielsweise Wasser, Benzol, Toluol, Tetra hydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Dimethylformamid, Chlo roform, Methylenchlorid, Acetonitril, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat, deren Mischungen usw.
Bei der Reaktion kann man Beschleuniger verwenden, beispielsweise anorganische Basen, wie die Hydroxyde, Carbonate und Acetate von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, beispielsweise Kaliumacetat, Natriumacetat, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Calciumacetat und Calciumcarbonat; sowie tertiäre Amine wie beispielsweise Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin und Picolin.
Eine Verbindung der Formel (in), deren Aminorest durch Phosphortrichlorid oder einen Ester der chlorphosphorigen Säure aktiviert wurde, kann mit einer Verbindung der Formel (III) bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt werden. Vorzugsweise führt man diese Reaktion aus, nachdem man die Hydroxylgruppe der Verbindung (in), worin Rl Hydroxyl bedeutet, geschützt hat. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen, beispielsweise eines neutralen Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines basischen Lösungsmittels wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Picolin.
Falls die Reaktion in Gegenwart eines neutralen Lösungsmittels ausgeführt wird, setzt man vorzugsweise ein tertiäres Amin als Beschleuniger zu. Der Zeitbedarf für diese Reaktion beträgt 30 Minuten bis 3 Stunden.
Eine Verbindung der Formel (Il} kann mit einer Verbindung der Formel (III) in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Beschleunigers für die Amidbildung vorgenommen werden, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels und während einer Zeit von 1 bis 5 Stunden. Falls die Verbindung der Formel (11) eine Hydroxylgruppe aufweist, schützt man diese vorzugsweise vor Beginn der Reaktion. Bei dieser Reaktion können als Lösungsmittel Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril und andere verwendet werden.
Die so hergestellte Verbindung der Formel (I) kann, wenn sie einen Ester darstellt, verseift werden, oder man kann sie acylieren, wenn sie eine oder zwei phenolische Hydroxylgruppen enthält. Diese Reaktionen können auf bekannte Weise vorgenommen werden. Beispielsweise kann man den Ester durch Einwirkung eines Hydroxyds oder Carbonats eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls in Wasser oder einem wässrigen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 10000 während 0,5 bis 30 Stunden verseifen. Die Acylierung der phenolischen Hydroxylgruppen kann mittels eines Säurechlorids oder Säureanhydrids einer niederen Fettsäure bei 0 bis 1000C während 1 bis 10 Stunden geschehen.
Die Verwendung eines Lösungsmittels ist nicht erforderlich, man kann aber auch ein inertes Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton verwenden. Ein Beschleunigungsmittel wie Pyridin, Triäthylamin oder Natriumacetat oder auch ein saurer Beschleuniger wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure kann zweckmässig eingesetzt werden.
Falls das Produkt eine freie Carboxylgruppe aufweist, kann ein pharmakologisch annehmbares Salz für den gleichen Zweck wie das saure Produkt verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) zeigen charakteristische biologische Wirkungen, insbesondere auf ein System mit Antigen-Antikörper-Reaktion. Beispielsweise wurde bei in-vitro-Versuchen gefunden, dass eine beliebige wasserlösliche Verbindung der Formel (1) schon in sehr kleinen Mengen die Hämolyse roter Blutkör perchen von Schafen (sRBC) inhibiert, welche durch die Reaktion von sRBC und anti-sRBC aus Mäuseserum in Gegenwart eines Komplementärstoffes indiziert wird (Immunhämolyse). Bei Tierversuchen zeigten die Verbindungen der Formel (I) eine starke Inhibierung der anaphylaktischen Reaktion der Haut, und zwar bei oralen Verabreichung in Dosen bis zu 100 mg/kg.
Die Verbindungen der Formel (I) inhibieren nicht nur die obengenannte Immunreaktion, sondern haben ausserdem antipyretische, sedaüve, antiinflammatorische und antiallergische Eigenschaften. Die Verbindungen sind besonders wertvoll zur Behandlung von Krankheiten, welche durch immunologische Störungen verursacht werden, beispielsweise rheumatische Arthritis, Bronchialasthma und Nephritis.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Versuche und Beispiele weiter erläutert.
Versuch I
Inhibierung wärmeinduzierter Hämolyse
Rote Blutkörperchen (RBC) einer männlichen Wister -Imamichiratte wurden in einem 0,15 M Phosphatpuffer (pH 7,4) zu einer 1 %-igen Suspension von RBC suspendiert. In ein Reagenzglas wurden 5 ml der Suspension eingebracht und dann 0,1 ml einer 10%-igen Lösung von Dimethylsulfoxyd in Äthanol, die eine zu untersuchende Verbindung aufwies, und man liess dann 20 Minuten lang bei 53"C inkubieren. Das Reagenzglas wurde dann in Wasser gekühlt und der Inhalt bei 2000 Ulmin 10 Minuten lang zentrifugiert.
Mittels eines Spektrophotometers Hitachi-124 wurde die optische Dichte der überstehenden Flüssigkeit bei 540 mli gemessen, und der Inhibierungswert der Hämolyse wurde nach folgender Gleichung abgeschätzt:
Hämolyse-Inhibierungswert (%) =
EMI2.1
<tb> <SEP> Absorption <SEP> der <SEP> inku- <SEP> Absorption <SEP> nichtin
<tb> <SEP> bierten <SEP> Suspension <SEP> - <SEP> kubierter <SEP> Suspension
<tb> <SEP> mit <SEP> Testverbindung <SEP> ohne <SEP> Testverbindung
<tb> ¯ <SEP> > < <SEP> x <SEP> loa <SEP> l0C
<tb> <SEP> Absorption <SEP> inkubier- <SEP> Absorption <SEP> nichtin
<tb> <SEP> ter <SEP> Suspension <SEP> ohne <SEP> - <SEP> kubierter <SEP> Suspension
<tb> <SEP> Testverbindung <SEP> ohne <SEP> Testverbindung
<tb> Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
TABELLE 1 Verbindung Hämolyse-Inhibierung Verbindung des Beispiels 1 +++ Beispiels 2 +++ Beispiels 3 ++ Beispiels 4 ++ Beispiels 5 + + + Beispiels 6 ++ - Beispiels 7 ++ Beispiels 8 +++ Beispiels 9 + Beispiels 10 ++ Beispiels 11 + Beispiels 12 +
TABELLE 1 (Fortsetzung) Verbindung Hämolyse-Inhibierung Verbindung des Beispiels 13 + Beispiels 14 + + Beispiels 17 + + - Beispiels 18 Beispiels 19 +++ Beispiels 20 + Beispiels 22 + Beispiels 23 + + Benzidamin + Phenylbutazon Salicylsäure Mefenaminsäure + off +: mehr als 80% Inhibierung bei 1 X 10-5 M + +-:
: etwa 50% Inhibierung bei 1 X 10-5 M
EMI2.2
<tb> ++ <SEP> :Junter <SEP> 20% <SEP> Inhibierung <SEP> bei <SEP> 1 <SEP> X <SEP> 10-s <SEP> M <SEP> oder
<tb> + <SEP> + <SEP> mehr <SEP> als <SEP> 80% <SEP> Inhibierung <SEP> bei <SEP> 1 <SEP> X <SEP> 10-4 <SEP> M
<tb> + : etwa 50% Inhibierung bei 1 X 10-4 M - : unter 20% Inhibierung bei 1 X 10-4 M M
Versuch 2
Inhibierung von immunreaktion-induzierter Hämolyse
Es wurden die folgenden vier Lösungen hergestellt.
A. Lösung des Antiserums
Handelsübliches Schafblut wurde dreimal mit physiolo gischer Kochsalzlösung gewaschen und bei 2000 U/min 5
Minuten lang zentrifugiert. Ein ml komprimierter sRBC wur de in 10 ml physiologischer Salzlösung suspendiert. Je 0,2 ml der erhaltenen Suspension wurde Mäusen (IV cs 5W) intra venös injiziert, und nach 4 Tagen wurde den Mäusen eine
Blutprobe entnommen. Aus den Proben wurde Serum mit
Anti-sRBC-Antikörpern gewonnen und auf das 40-fache des ursprünglichen Volumens mit einer gelatinehaltigen Vernal pufferlösung mit einem pH von 7,5, die weiterhin Ca+e und
Mg++ enthielt (GVB++) verdünnt, wobei man eine Antiserum -Lösung erhielt.
B. Komplementärlösung
Als Komplementärquelle wurde Meerschweinchenserum verwendet. Dieses Meerschweinchenserum wurde mit GVB++ auf das 40-fache des ursprünglichen Volumens verdünnt, wo bei man eine Komplementärlösung erhielt. Alle Arbeitsgänge zur Herstellung dieser Lösung wurden unter Kühlung vor genommen.
C. sRBC-Suspension sRBC wurde in GAB++ suspendiert. 0,2 ml der Suspension wurde unter Auffüllen auf 3,3 ml mit Wasser vollständig homolysiert. Dann wurde die erhaltene Suspension nach
Vervollständigung der Hämolyse auf eine optische Dichte von
0,455 bei 541 ntli eingestellt.
D. Untersuchungslösung
Eine zu untersuchende Verbindung wurde in GVB++ so aufgelöst, dass man eine Konzentration erhielt, welche das
1,5-fache der beabsichtigten Endkonzentration betrug.
Zu 2 ml der Untersuchungslösung wurden 0,5 ml der An tiserumlösung, 0,25 ml der sRBC-Suspension und 0,25 ml der
Komplementärlösung zugegeben, und das Gemisch wurde bei 37 C 40 Minuten lang inkubiert. Dann wurden zur Reaktionsmischung zur Vervollständigung der Reaktion 0,3 ml einer 3,8%-igen wässrigen Trinatriumcitratlösung gegeben.
Nichthämolysierte sRBC wurden durch 5 minütiges Zentrifugieren bei 2000 U/min vom Gemisch abgetrennt. Die Absorption der überstehenden Flüssigkeit wurde bei 541 mli gemessen.
Eine Vergleichsprobe wurde daneben auf die gleiche Weise wie beschrieben hergestellt, wobei man aber 2 ml GVB++ ohne Untersuchungsverbindung verwendete.
Ausserdem wurde für jeden Versuch eine Blindlösung nach der oben beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei jedoch anstelle der 0,25 ml Komplementärlösung 0,25 ml GVB++ verwendet wurden, und man korrigierte die durch die Färbung der Untersuchungslösung hervorgerufenen Messfehler.
Der Hämolyse-Inhibierungswert (%) wurde nach der folgenden Gleichung abgeschätzt:
Hämolyse-Inhibierungswert (% )
EMI3.1
<tb> <SEP> Absorption <SEP> der <SEP> Probe <SEP> - <SEP> Absorption <SEP> der <SEP> Blind
<tb> <SEP> mit <SEP> Testverbindung <SEP> probe
<tb> # <SEP> 1- <SEP> # <SEP> <SEP> x <SEP> 100
<tb> <SEP> Absorption <SEP> der <SEP> Ver- <SEP> - <SEP> Absorption <SEP> der <SEP> Blind <SEP> gleichsprobe <SEP> Vergleichsprobe
<tb> Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
TABELLE 2 Verbindung Hämolyse-lnhibierung Verbindung des Beispiels 1 +++ Verbindung des Beispiels 2 +++ Verbindung des Beispiels 8 +++ Mefenaminsäure + Dinatriumchromoglycat + Salicylsäure Phenylbutazon + +
EMI3.2
<tb> + <SEP> + <SEP> + <SEP> ,Xrüber <SEP> 50% <SEP> Inbibierung <SEP> bei <SEP> 3,5 <SEP> X <SEP> 10- <SEP> M <SEP> oder
<tb> <SEP> über <SEP> 80% <SEP> Inhibierung <SEP> bei <SEP> 8,8 <SEP> x <SEP> 10-4 <SEP> M
<tb> ++ : 50 bis 80% Inhibierung bei 8,8 X 10-4 M + : 20 bis 50% Inhibierung bei 8,8 X 10-4 M - :
unter 20% Inhibierung bei 8,8 X 10-4 M
Beispiel 1
Eine Lösung von 17,5 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 20 ml Dioxan wurde auf einmal zu einem Gemisch von 4,6 g 3,5 -Diaminobenzoesäure, 15,3 g Kaliumacetat und 80 ml Wasser gegeben und das Ganze bei einer Temperatur zwischen 0 und 5 C gerührt. Man rührte bei dieser Temperatur noch eine Stunde weiter, dann bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang und bei 50 C 30 Minuten lang. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml kalte verdünnte Salzsäure gegossen und die ungelösten Substanzen abgetrennt. Diese wurden in etwa 100 ml 1N Natronlauge gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Dann wurde mit Salzsäure auf ein pH von 3 bis 4 angesäuert, wobei Kristalle ausfielen. Diese wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Nach Umkristallisieren aus Methanol/Wasser erhielt man 7,2 g 3,5-Bis-(salicylamido) -benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 305 bis 3080C (Zersetzung).
Analyse:
Ber.: C 64,3 H 4,1 N 7,1 (%)
Gef.: C 64,5 H 4,1 N 7,1 (%)
Beispiel 2
Eine Lösung von 17,2 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 20 ml Dioxan wurde auf einmal zu einem Gemisch von 4,6 g 3,4 -Diaminobenzoesäure, 15,3 g Kaliumacetat und 70 ml Wasser gegeben und die Mischung bei 0 bis 5 C gerührt, und bei dieser Temperatur wurde 30 Minuten lang weitergerührt.
Zum Gemisch gab man nun eine Lösung von 1 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 3 ml Dioxan. Dieses Gemisch rührte man bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang und danach weitere 30 Minuten bei 50 C. Das Gemisch wurde dann in 200 ml kalte verdünnte Salzsäure gegossen und das ungelöste Gemisch von öl und pulvrigem Feststoff abgetrennt. Diese Stoffe wurden in etwa 100 ml 1N Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und dann angesäuert, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Dioxan und Wasser erhielt man 6,9 g 3,4-Bis-(salicylamido)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 305 bis 307 C (Zersetzung).
Analyse:
Ber.: C 64,3 H 4,1 N 7,1 (%)
Gef.: C 64,4 H 4,1 N 6,8 (%)
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 3,32 g 2,5-Diaminobenzoesäuremethylester, 5,8 ml Triäthylamin und 20 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Lösung von 8,7 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 30 Minuten gegeben, währen bei 5 bis 100C gerührt wurde. Nach Beendigung der Zugabe rührte man noch eine Stunde bei Zimmertemperatur nach und goss das Gemisch auf 500 ml Eis und Wasser, wobei Kristalle ausfielen. Diese Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Luft getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man 8,1 g 2,5-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171 0C.
Analyse:
Ber.: C 63,7 H 4,5 N 5,7 (%)
Gef.: C 63,5 H 4,6 N 5,7 (%)
Beispiel 4
5,3 g des Methylesters der 2,5-Bis-(2'-acetoxybenzamido)- -benzoesäure, erhalten gemäss Beispiel 3, löste man in 150 ml Methanol auf. Zur Lösung gab man 2,5 g Natriumcarbonat, gelöst in 40 ml Wasser, und rührte dann das Gemisch 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur. Dann wurde es in 500 ml Wasser gegossen, welches mit 10 ml Essigsäure angesäuert war, wobei Kristalle ausfielen. Diese wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umknstallisiert. Man erhielt 3,8 g 2,5-Bis-(salicylamido)-benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 244 C.
Analyse:
Ber.: C 65,0 H 4,5 N 6,9 (%)
Gef.: C 65,1 H 4,6 N 7,0 ()
Beispiel 5
Eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser wurde zu einem Gemisch von 5,3 g des nach Beispiel 3 erhaltenen Methylesters der 2,5-Bis-(2'-acetoxybenzamido) -benzoesäure und 100 mi Methanol gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 20 bis 30 Stunden lang gerührt und dann in 500 ml Wasser gegossen, welches 10 ml Essigsäure enthielt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser umkristallisiert. Man erhielt 3,5 g 2,5-Bis-(salicyl amido)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 280 bis 283"C (Zersetzung).
Analyse: Ber.: C 64,3 H 4,1 N 7,1 (%)
Gef.: C 64,3 II 4,0 N 6,9 (%)
Beispiel6
Ein Gemisch aus 6,64 g 2,4-Diaminobenzoesäuremethylester, 11,5 ml Triäthylamin und 50 ml Tetrahydrofuran wur dètropfenweise im Verlauf von 34 bis 1 Stunde zu einer Lösung von 17,4 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 300 ml Tetrafuran gegeben, während bei 5 bis 10 C gerührt wurde. Es wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1,5 1 verdünnte Salzsäure gegossen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 15 g des Methylesters der 2,4-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145"C.
Analyse:
Ber.: C 63,7 H 4,5 N 5,7 (%)
Gef.: C 63,5 H 4,3 N 5,6 (%)
Beispiel 7
Nach der Arbeitsweise aes Beispiels 4 wurde der Methylester der 2,4-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäure mit Hilfe von Natriumcarbonat hydrolysiert. Die erhaltenen Kristalle wurden aus einem Gemisch von Aceton, Dioxan und Wasser umkristallisiert, und man erhielt den Methylester der 2,4-Bis -(salicylamido)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 259 bis 2600C in 82%-ige Ausbeute.
Analyse:
Ber.: C 65,0 H 4,5 N 6,9 (%)
Gef.: C 65,1 H 4,4 N 6,8 (%)
Beispiel 8
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 wurde gemäss Beispiel 6 erhaltener 2,4-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäure- methylester mittels Natronlauge hydrolysiert. Nach Umkristallisieren des Verseifungsproduktes aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser erhielt man in 85%-iger Ausbeute 2,4 -Bis-(salicylamido)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 252"C (Zersetzung).
Analyse:
Ber.: C 64,3 H 4,1 N 7,1 (%)
Gef.: C 64,1 H 4,2 N 6,9 (%)
Beispiel 9
Eine Lösung von 3,86 ml Phosphoroxychlorid in 20 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise im Verlauf von 1 bis 2 Stunden zu einem Gemisch von 3,3 g 2,4-Diaminobenzoe- säuremethylester, 6,7 g 2-Methoxybenzoesäure, 1,8 ml Tri äthylamin und 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei 10 bis -5"C gegeben, wonach bei Zimmertemperatur eine
Stunde lang nachgerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wur de dann auf 11 Eis und Wasser gegossen. Die ausgefallenen
Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 7,2 g 2,4 -Bis-(2'-methoxybenzamido)-benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167"C.
Analyse:
Ber.: C 66,4 H 5,1 N 6,5 (%)
Gef.: C 66,6 H 5,1 N 6,5 (%)
Beispiel 10
5 g des gemäss Beispiel 9 erhaltenen 2,4-Bis-(2'-methoxybenzamido)-benzoesäuremethylesters wurden mit 250 ml Dioxan, 3 g Kaliumhydroxyd und 50 ml Wasser vermischt und das Ganze bei Zimmertemperatur 20 bis 30 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 1,5 1 Eis und Wasser, welches 20 ml Essigsäure enthielt, gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltrisert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 3,6 g 2,4 -Bis-(2'-methoxybenzamido)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 233"C erhielt.
Analyse:
Ber.: C 65,7 H 4,8 N 6,7 (%)
Gef.: C 65,4 H 4,9 N 6,7 (%)
Beispiel 11
2 g 2,4-Diaminobenzamid und 3,7 Triäthylamin wurden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst, und zur dieser Lösung wurde im Verlauf von einer Stunde eine Lösung von 4,5 g 2-Methoxybenzoylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft, und man rührte bei Zimmertemperatur eine Stunde lang nach. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 1,5 1 verdünnter Salzsäure gegossen, die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Man erhielt 4,1 g 2,4-Bis-(2'-methoxybenzamido)-benzamid mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 2720C (Zersetzung).
Analyse:
Ber.: C 65,9 H 5,1 N 10,0 (%)
Gef.: C 65,7 H 5,3 N 10,1 (%)
Beispiel 12
Man löste 4,35 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 40 ml Tetrahydrofuran und gab 1,5 g 3,5-Diaminobenzamid zu der Lösung. Eine Lösung von 3,08 ml Triäthylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wurde im Verlauf von 1,5 Stunden zum Reaktionsgemisch getropft, welches bei Zimmertemperatur gerührt und dann noch bei dieser Temperatur 2 Stunden nachgerührt wurde. Dieses Reaktionsgemisch wurde in 300 ml kalte verdünnte Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus heissem Benzol erhielt man 2,5 g 3,5-Bis-(2'-Acetoxybenzamido)-benzamid mit einem Schmelzpunkt oberhalb 105"C (Zersetzung).
Analyse:
Ber.: C 63,2 H 4,5 N 8,8 (%)
Gef.: C 63,0 H 4,4 N 8,6 (%)
Beispiel 13
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 wurde das nach Beispiel 12 erhaltene 3,5-Bis-(2'-Acetoxybenzamido)-benzamid mit Natriumcarbonat hydrolysiert. Nach Umkristallisieren des Verseifungsproduktes aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser erhielt man in 83 O/o -iger Ausbeute 3,5-Bis-(salicyl- nmido)-benzamid mit einem Schmelzpunkt von 276 bis 277"C.
Analyse:
Ber.: C 64,4 H 4,4 N 10,7 (%)
Gef.: C 64,1 H 4.7 N 10,7 (%)
Beispiel 14
Eine Lösung von 16,2 g 2-Methoxybenzoylchlorid in 40 ml Dioxan wurde tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten und unter Rühren bei 0 bis 5"C zu einem Gemisch von 4,6 g 3,5-Diaminobenzoesäure, 15,3 g Kaliumacetat und 70 ml Wasser gegeben, und danach wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang und dann bei 50"C eine weitere Stunde lang nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in 100 ml verdünnte Salzsäure gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 6 g 3,5-Bis-(2' -methoxybenzamido)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 254 C.
Analyse:
Ber.: C 65,7 H 4,8 N 6,7 (%)
Gef.: C 65,5 H 4,9 N 6,5 (%)
Beispiel 15
In 200 ml Pyridin löste man 8,3 g 2,4-Diaminobenzoesäuremethylester und gab zu dieser Lösung unter Eiskühlung eine Lösung von 4,4 ml Phosphortrichlorid in 30 ml Pyridin, wonach bei 50 bis 70"C eine Stunde lang nachgerührt wurde.
Danach wurden 21 g Salicylsäure zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang auf 90"C erwärmt. Nach Abkühlenlassen des Gemisches wurden ungelöste Substanzen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton, Dioxan und Wasser umkristallisiert, wonach man 11,1 g des Methylesters der 2,4-Bis -(salicylamido)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 259 bis 260"C erhielt. Es wurde gefunden, dass dieses Produkt mit demjenigen des Beispiels 7 identisch war.
Beispiel 16
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 15 wurde 2,5-Diaminobenzoesäuremethylester mit Hilfe von Phosphortrichlorid mit Salicylsäure kondensiert, wobei man in 54%-iger Ausbeute des Methylester der 2.5-Bis-(salicylamido)-benzoesäure erhielt. Dieses Produkt war identisch mit demjenigen gemäss Beispiel 4.
Beispiel 17
1 g 3,5-Bis-(salicylamido)-benzoesäure, erhalten nach Beispiel 1, wurde mit 30 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Pyridin gemischt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. In das Reaktionsgemisch goss man 100 ml Eiswasser und filtrierte die ausgeschiedenen Kristalle ab. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser erhielt man 0,8 g 3.5-Bis-(2'-acetoxybenzamido)- -benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 21 20C (Zersetzung).
Analyse:
Ber.: C 63,0 H 4,2 N 5,9 (%)
Gef.: C 62,8 H 4,4 N 5,7 (%)
Beispiel 18
Zu einem Gemisch von 4,9 g 2,4-Diaminobenzoesäure, 12 g Natriumacetat, 90 ml Methylenchlorid und 90 ml Wasser wurden unter Rühren bei 5 bis 103C 19,2 g 2-Acetoxybenzoylchlorid gegeben und das Ganze 4 Stunden lang bei 5 bis 15"C gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und danach mit Methylenchlorid gewaschen und mit 70 ml Methanol gründlich vermischt. Zum Gemisch wurden 30 ml Wasser gegeben und das Gemisch zur Kristallisation stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus 90%-igem wässrigem Methanol umkristallisiert, wodurch man 7,5 g 2,4-Bis-(2'-acetoxybenzamido)- -benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 195"C erhielt.
Analyse:
Ber.: C 63,0 H 4,2 N 5,9 (7O)
Gef.: C 62,7 H 4,1 N 6,0 (%)
Beispiel 19
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 2,4-Diaminobenzoesäure mit 2-Äthoxybenzoylchlorid zu 2,4-Bis-(2' -äthoxybenzamido)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226"C kondensiert.
Analyse:
Ber. C 67,0 H 5,4 N 6,3 (ro)
Gef.: C 66,7 H 5,5 N 6,0 (%)
Beispiel 20
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 12 wurde 3,5-Diaminobenzamid mit 2-Methoxybenzoylchlorid zu 3,5-Bis-(2' -methoxybenzamido) -benzamid mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 227"C kondensiert.
Analyse:
Ber.: C 65;9 H 5,1 N 10,0 (%)
Gef.: C 65,5 H 5,3 N 10,1 (%)
Beispiel 21
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 wurde 2,4-Diaminobenzoesäureäthylester mit 2-Acetoxybenzoylchlorid zu 2,4 -Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 1 550C kondensiert.
Analyse:
Ber.: C 64,3 H 4,8 N 5,6 (%)
Gef.: C 64,4 H 4,9 N 5,5 (%)
Beispiel 22
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 wurde 2,4-Diaminobenzoesäureäthylester mit 2-n-Butoxybenzoylchlorid zu 2,4 -Bis-(2'-n-butoxybenzamido)-benzoesäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136"C kondensiert.
Analyse:
Ber.: C 69,9 H 6,8 N 5,3 (%)
Gef.: C 70,0 H 6,8 N 5,3 (%)
Beispiel 23
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 wurde der n-Butylester der 2,4-Diaminobenzoesäure mit 2-Acetoxybenzoylchlorid zu 2,4-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäure-n-butyl- ester mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 152"C kondensiert Analyse:
Ber.: C 65,4 H 5,3 N 5,3 (%)
Gef.: C 65,7 H 5,2 N 5,3 (%)
Beispiel 24
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 wurde der Methylester der 2,4-Diaminobenzoesäure mit 2-Äthoxybenzoylchlorid unter Bildung von 2,4-Bis-(2'-äthoxybe:izamido)-benzoesäure- methylester mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200"C kondensiert.
Analyse:
Ber.: C 67,5 H 5,7 N 6,1 (%)
Gef.: C 67,5 H 5,5 N 6,0 (%)
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI6.1 worin R1 für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Aikoxygrup- pe oder eine Aminogruppe und RZ für Wasserstoff, einen Acylrest oder eine niedere Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.2 mit einer Carbonsäure der Formel EMI6.3 oder einem reaktiven Derivat dieser Säure umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Lösungsmittel ausführt, beispielsweise Wasser, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Di äthyläther, Dioxan, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat oder Gemischen dieser Lösungsmittel.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei -10 bis +50 C und über eine Dauer von 30 Minuten bis 4 Stunden ausführt.3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur zwischen 0 und 200C liegt.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer anorganischen Base, insbesondere Kaliumacetat, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Calciumacetat oder Calciumcarbonat, oder in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Picolin ausführt.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich.net, dass man die Estergruppe in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R1 für Niederalkoxy steht, verseift.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, die beiden phenolischen Hydroxylgruppen acyliert.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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