CH601253A5 - (1)-Benzoyl (2)-dichloro-phenyl-amino (2)-imidazoline - Google Patents

Description

  
 



   Aus den OE-PS   248428,    250 344 und 250 345 ist bekannt, dass 2-Arylamino-2-imidazoline, insbesondere die Verbindung 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin, eine ausgeprägte hypotensive Wirkung besitzen, die mit einer sedativen Wirkung gepaart ist.



   Aus der BE-PS 741 947 sind ferner N-Aroylderivate dieser 2-Arylamino-2-imidazoline, z. B. das   2-CN-Benzoyl-(2:6'-dich      Iorphenyl)-amino12-imidazolin,    bekannt geworden, die ebenfalls diese hypotensive und gleichzeitig sedierende Wirkung zeigen. Sie werden durch Aroylierung der freien 2-Arylamino 2-imidazoline mit den entsprechenden Säurechloriden aromatischer Carbonsäuren erhalten, wobei der Säurerest gegen das am Anilinstickstoff gebundene H austauscht.



   Es konnte nun gefunden werden, dass beim Umsatz von 2,6-Dichlorphenylisocyaniddihalogeniden mit   N-Benzoylathy-    lendiamin ein Benzoylderivat des   2-(2:6'-Dichlorphenylamino)    2-imidazolins mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften entsteht, das den Benzoylrest nicht am Anilinstickstoff, sondern, wie aus der Synthese klar hervorgeht; am Imidazolinstickstoff   tragt    Diese neue Verbindung ist ein Strukturisomeres des in der BE-PS 741 947 beschriebenen Benzoylderivates, was durch physikalische Messungen, u. a. durch Mischschmelzpunkt und pKa-Wert beweisbar ist.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung des neuen   1-Benzoyl-2-(2',6'-dichlor    phenylamino)-2-imidazolin der Formel
EMI1.1     
 oder
EMI1.2     
 oder von dessen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 2,6-Dichlorphenylisocyaniddihalogenide der allgemeinen Formel
EMI1.3     
 in der X Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, mit N-Ben   zoyläthylendiamin    in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0  C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels unter Zusatz von säurebindenden Mitteln umgesetzt werden.



   Das   N-Benzoylathylendiamin    ist literaturbekannt und wird nach Aspinall,   1    Org. Chem. 6,895,899 (1941) oder in Analogie dazu hergestellt.



   Die erfindungsgemässen Umsetzungen können grundsätz.



  lich nach allen für Acylierungsreaktionen bekannten Methoden   ausgefuhrt    werden, mit der Einschränkung, dass nur jene Solventien und säurebindenden Mittel zur Anwendung gelangen   können,    die mit einem Arylisocyaniddichlorid der Formel II nicht oder nur so langsam reagieren, dass der er   wtinschte    Umsatz nicht oder nur unwesentlich   beeinträch-    tigt wird. Als   Lösungsmittel    kommen sowohl apolare oder wenig polare Solventien, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform,   Ather    wie z. B.   Diathylather,    Tetrahydrofuran, Dioxan, Ester wie z.

  B.   Essigsaureathylester,    als auch polare   Lösungsmittel    wie Alkohole, besonders solche mit mehr als 2 C-Atomen, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd in Frage.



   Die Reaktion kann sowohl homogen als auch heterogen   gefuhrt    werden. Bei heterogener   Reaktionsfiihrung    sind als säurebindende Mittel besonders wässrige Natron- bzw. Kalilauge oder NaH, bei homogener   Reaktionsführung    Natriumbzw. Kaliumalkoholate geeigne.t.



   Da die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung eine schwache Base ist, wird bevorzugt so aufgearbeitet, dass der Reaktionsansatz, gegebenenfalls nach Eindampfen und Aufnehmen in einem inerten Solvens wie Benzol oder Methy   lenchlorid,    mit   verdünnten      wassrigen    Sauren, bevorzugt in Salzsäure, extrahiert wird und die salzsauren Extrakte alkalisch gestellt werden, wobei die   erfindungsgemass    erhältliche Verbindung kristallin ausfällt. Nach dem Abfiltrieren wird aus einem geeigneten Solvens, z. B. Isopropanol, Acetonitril, Athylacetat, Benzol oder Toluol umkristallisiert, wonach die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in hoher Reinheit vorliegt.



   Der Umsatz wird zwischen 0  C und dem Siedepunkt des verwendeten Solvens, bevorzugt zwischen +10 und   +50     C.



  durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt zweckmässig einige wenige Stunden bis zu 24 Stunden.



   Als   uberraschend    und nicht vorhersehbar ist zu werten, dass ein Amidstickstoff, wie er im   N-Benzoylathylendiamin    vorliegt, auch bei milden Acylierungsmethoden, wie sie eine Schotten-Baumann-Reaktion darstellt, glatt mit einem Halogen des Arylisocyaniddihalogenides reagiert.



   Die Verbindung der Formel Ia bzw. Ib ist ein einheitliches, gut kristallisiertes Produkt. Die Struktur dieser Verbindungen ist insofern nicht eindeutig bestimmbar, als offengelassen werden muss, ob die Doppelbindung im Imidazolinring (la) oder exocyclisch   (lib)    angeordnet ist. Sie weist sehr interessante pharmazeutische Eigenschaften auf. Sie besitzt zwar ebenso eine blutdrucksenkende Wirkung wie die bekannte Verbindung, die anstelle des Benzoylrestes einen Wasserstoff besitzt und wie das in der BE-PS 741 947 beschriebene, am Anilinstickstoff substituierte Benzoylderivat dieser Verbindung, die sedative Wirkungskomponente ist aber wesentlich weniger stark ausgeprägt. Bei Anwendung dieser Verbindung als Hypotensivum   falit    daher die u. a. als unangenehme Nebenwirkung auftretende   Mudigkeit    weg.

  Die Verbindung der Formel Ia bzw. Ib wird oral ausgezeichnet resorbiert.



   Das Fehlen der sedativen bzw. zentraldämpfenden Wirkung   lasst    sich hiebei leicht durch Feststellung des Vorhandenseins des Carotissinusreflexes an narkotisierten Kaninchen nach Verabreichung der genannten Verbindung in Dosen von 100 Mikrogramm/kg ermitteln. Dieser Reflex ist andererseits bei der Verabreichung der gleichen Dosis an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin fast völlig unterdrückt. Ferner wird er auch   am.unveranderten    Verhalten  von wachen Mäusen nach Verabreichung von 5 oder 10 mg/kg des 1-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolins sichtbar.



   Die Verbindung der Formel Ia bzw. Ib kann daher in der Medizin als Hypotensivum in allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Lösungen oder In
Dazu können je nach Darreichungsform entweder die freie Base oder die Salze eiongesetzt werden. Als Salze dienen z. B. solche mit anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrohalogenide, Phosphate, Oxalate, 8-Chlortheophyllinate oder Salze mit sauren synthetischen Harzen.



   Das   erfindungsgemasse    Verfahren soll anhand folgender Beispiele näher erläutert werden.



  Beispiel 1
1,64 g (10 mMol) N-Benzoyläthylendiamin werden in 100 ml Benzol gelöst, mit 25 ml Wasser unterschichtet, unter kräf tigem Rühren auf 50 C erwärmt und dazu gleichzeitig eine Lösung von 2,31 g (10 mMol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid in 20 ml absolutem Benzol und 20 ml In NaOH innerhalb 75 Minuten sugetropft. Dann wird nach 3 Stunden bei 50 C nachgerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird noch 1 Mal mit 100 ml Benzol extrahiert. Die beiden benzolischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und 3 Mal mit je 75 ml 1n Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden vereinigt, 1 Mal mit Äther gewaschen und mit Soda alkalisch gestellt, wobei 650 mg   (19,40/o)    rohes l-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin erhalten werden. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 480 mg.

  Fp = 160-162 C.



  Beispiel 2:
3,28 g (20 mMol)   N-Benzoylathylendiamin    werden mit 4.62 g (20 mMol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid und 40 ml 1n NaOH bei 10-15 C analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,20 g (18.0% der Theorie) rohes 1-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 950 mg (das sind 14,2% der Theorie) mit dem Fp = 160-162 C.



  Beispiel 3:
1,64 g (10 mMol)   N-Benzoyla-thylendiamin    werden in 60 ml absolutem THF gelöst, mit 0,48 g (20 mMol) NaH (entsprechend 0,90 g einer   550/oigen    Dispersion) versetzt und 30 Minuten bis zur beendeten Gasentwicklung   geruhrt.    Dann wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,31 g (10 mMol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid in 20 ml abs. THF zugetropft, wobei sich die Reaktionslösung etwas erwärmt. Es wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, eventuell noch vorhandenes NaH vorsichtig mit Wasser zersetzt und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und 3 Mal mit je 75 ml 1n Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden vereinigt und dann mit Sodalösung alkalisch gestellt, wobei ein Kristallisat anfällt. 

  Dieses wird filtriert und noch feucht aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1,02 g 2-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin (das sind   30,5 /0    der Theorie) mit dem Fp = 160-162  C. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung des neuen l-Benzoyl-2-(2',6'- dichlorphenylamino)-2-imidazolin der Formel EMI2.1 oder EMI2.2 oder von dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass 2,6-Dichlorphenylisocyaniddihalogenide der allgemeinen Formel EMI2.3 in der X Halogen, bedeutet, mit Benzoyläthylendiamin in emem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels unter Zusatz von säurebinden- den Mitteln umgesetzt werden, worauf die erhaltene Verbindung der Formel (Ia) bzw. (lb) als freie Base oder Salz mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert wird.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen von +10 C bis +50 C durchgefuhrt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor ist.