CH605617A5 - 2-Aminobenzylamine derivs prepn. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen der Formel I EMI1.1 worin Hal ein Chlor- oder Bromatom, Rl ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkykest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 einen Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylrest und R4 ein Wasserstoffatom oder R3 einen Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocar bonylmethylrest und R4 ein Wasserstoffatom oder den Benzoykest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren. Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sekretolytische, hustenstillende und/oder atemanregende Wirkungen, auf. Die Verbindungen der Formel I sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits in den GB-PS 968 254 und 1 098 140 beschrieben worden. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich die Verbindungen der Formel I auch nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren in grosser Reinheit und mit ausgezeichneter Ausbeute herstellen lassen. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI1.2 worin X einen Rest der Formel -OS02-Rs, wobei Rs den Methyl- oder 4-Methylphenykest darstellt, oder, falls R4 ein Wasserstoffatom darstellt, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Amin der Formel m EMI1.3 umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt. Dieses Verfahren kann praktisch mit allen Gruppen X durchgeführt werden, die in der Lage sind, aus einer Verbindung der Formel II intermediär ein Benzylkation zu bilden. Bedeutet X einen organischen Acyloxyrest, so sind die Acetoxy-, Butyryloxy-, Benzoyloxy- und 4-Chlorbenzoyloxygruppen bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel wie Äthanol, Äther, Aceton, Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, vorzugsweise jedoch in einem Überschuss des verwendeten Amins der Formel m, und je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes X bei Temperaturen zwischen -70 und 200 C. Bei Verwendung einer tertiären organischen Base oder eines Überschusses des Amins der Formel m können diese gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Bedeutet X ein Halogenatom, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100oC durchgeführt, bedeutet X beispielsweise einen 4-Methylphenylsulfonyloxyrest, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -70 und 50OC durchgeführt, und bedeutet X einen organischen Acyloxyrest, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1700C durchgeführt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierbei Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II lassen sich aus den entsprechenden Benzylalkoholen, welche ihrerseits durch Reduktion der entsprechenden Aldehyde mit Natriumborhydrid hergestellt werden, durch Umsetzung mit einer entsprechenden Halogenwasserstoffsäure, mit einem entsprechenden Sulfonsäurehalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid, mit einem entsprechenden Thionylhalogenid oder mit einem entsprechenden organischen Säurehalogenid in Gegenwart von Pyridin herstellen. Die erhaltenen Ausgangsstoffe der Formel II können jedoch auch ohne ihre vorherige Isolierung weiter umgesetzt werden. Es war nicht zu erwarten, dass das neue Verfahren zum Erfolg führen würde, da bekannt ist, dass Ester der Formel II, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart von Basen wie Aminen der Formel m polymerisieren und somit für weitere Reaktionen in Gegenwart von Basen nicht geeignet sind (siehe beispielsweise Ber. dtsch. chem. Ges. 27, 35093525 (1894)), ausserdem entstehen normalerweise bei der Umsetzung von Aminen mit Carbonsäureestern Amide und Alkohole. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel I 2-Amino-N-cyclohexyl-3, 5-dibrom-N-methyl-benzylamin 10,0 g 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und über Nacht stehen gelassen. Anschliessend engt man bei 25 C im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 10,1 g N-Methyl-cyclohexylamin in 50 ml absolutem Äthanol versetzt und 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Den Rück stand löst man in 30 ml Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid aus. Die Ausbeute beträgt 12,6 g (85,7% der Theorie). Schmelzpunkt: 232-235oC (Zersetzung). Beispiel 2 2-Amino-N-cyclohexyl-3 ,5-dibrom-N-methyl-benzylamin 10,0 g 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol werden mit 100 ml 48 XOiger Bromwasserstoffsäure auf 100oC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, die ausgefallene Substanz abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Anschliessend wird mit 8,7 g N-Methyl-cyclohexylamin und 50 ml Äthanol 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in 30 ml Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid aus. Die Ausbeute beträgt 9,6 g (65,8% der Theorie). Schmelzpunkt: 232-235oC (Zersetzung). Beispiel 3 2-Amino-N-cyclohexyl-3 ,5-dibrom-N-methyl-benzylamin 7,0 g 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol und 1,4 g Natriumhydrid (500/obige Dispersion in Ö1) werden in 200 ml absolutem Äther und 100 ml absolutem Tetrahydrofuran 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Anschliessend kühlt man auf -70oC ab und tropft 4,75 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 100 ml Äther dazu. Danach lässt man langsam auf - 300C erwärmen und kühlt wieder auf -700C ab. Anschliessend werden 5,7 g N-Methyl-cyclohexylamin zugesetzt, das Kühlbad entfernt und solange weitergerührt, bis das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreicht hat. Man schüttelt zweimal mit Wasser aus und engt die organische Phase zur Trockene ein. Zur Reinigung chromatographiert man über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Essigester (10:1). Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt, der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 2,8 g (27,2% der Theorie). Schmelzpunkt: 232-235oC (Zersetzung). Beispiel 4 2-Amino-3 ,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohex- yl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233-234,5 C (Zersetzung). Hergestellt aus 2-Amino-3 ,5-dibrom-benzylalkohol, Thionylchlorid und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 1. Beispiel 5 2-Amino-3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohex- yl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233-234,5"C (Zersetzung). Hergestellt aus 2-Amino-3 ,5-dibrom-benzylalkohol, Bromwasserstoffsäure und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 2. Beispiel 6 2-Amino-6-chlor-N-methyl-N-(morpholino-carbonyl methyl)-benzylamin Schmelzpunkt: 116-1 18oC. Hergestellt aus 2-Amino-6-chlor-benzylalkohol, Thionylchlorid und Sarkosin-morpholid analog Beispiel 1. Beispiel 7 2-Amino-6-chlor-N-methyl-N-(morpholino-carbonyl-meth yl)-benzylamin Schmelzpunkt: 116-1180C. Hergestellt aus 2-amino-6-chlor-benzylalkohol, 48%iger Bromwasserstoffsäure und Sarkosin-morpholid analog Beispiel 2. Beispiel 8 2-Amino-3 ,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohex yl)-benzylamin 3,5 g (0,01 Mol) Buttersäure-(2-amino-3,5-dibrom- benzylester) werden mit 5,7 g (0,05 Mol) trans-4-Aminocyclohexanol 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen in Äther gelöst und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, der Rückstand in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und durch Zusatz von Äther die Kristallisation der gewünschten Verbindung herbeigeführt. Ausbeute: 2,92 g (77,8% der Theorie). Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233-234,5oC (Zers.) Beispiel 9 2-Amino-3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohex. yl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233-234,5 C (Zers.). Hergestellt aus Benzoesäure-(2-amino-3,5-dibrom-benzylester) und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 8. Beispiel 10 2-Amino-6-chlor-N-methyl-N-(morpholino-carbon yl-methyl)-benzylamin Schmelzpunkt: 116-1 180C. Hergestellt aus Benzoesäure-(2-amino-6-chlor-benzylester) und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 8. Beispiel 11 2-Benzoylamino-6-chlor-N-methyl-N-(morpholino-carbon yl-methyl)-benzylamin 2 g (0,0055 Mol) N,O-Dibenzoyl-2-amino-6-chlor-benzylalkohol und 5 g (0,0316 Mol) Sarkosinmorpholid werden 6 Stunden auf 1400C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird mit Wasser und gesättigter Kaliumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im System Chloroform-Methanol (19:1) über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Man erhält 1,75 g eines Rohprodukts, das nach Kristallisation aus Äther 1,68 g (76% der Theorie) 2-Benzoylamino-6-chlor-N-methyl N-(morpholino-carbonylmethyl)-benzylamin ergibt. Schmelzpunkt: 122,5-123 C. Beispiel 12 2-Benzoylamino-6-chlor-N-methyl-N-(morpholino-carbon yl-methyl)-benzylamin 2,62 g (0,01 Mol) 2-Benzoylamino-6-chlor-benzylalkohol werden in 50 ml absolutem Äther und 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren während 5 Minuten mit 0,32 g (0,01 Mol) 75 %igem Natriumhydrid in Öl versetzt. Nach halbstündigem Rühren beginnt das Natriumsalz als gallertiger Niederschlag auszufallen. Es wird noch 1 Stunde gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, der entstandene Brei mit 150 ml absolutem Äther verdünnt und auf -50oC abgekühlt. Unter Rühren wird eine Lösung von 1,91 g (0,01 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 50 ml absolutem Äther während 15 Minuten zugetropft und 2 Stunden bei -50 bis -400C nachgerührt. Anschliessend lässt man bei -50 C eine Lösung von 7,9 g (0,05 Mol) Sarkosinmorpholid in 50 ml absolutem Äther während 5 Minuten zutropfen. Man rührt weitere 3 Stunden und lässt dabei die Temperatur auf 10"C ansteigen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 100 ml Essigester aufgenommen, mit Wasser und 5 SOiger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und zweimal mit 2n Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Essigester gewaschen, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das ölige 2-Benzoylamino-6-chlor-N methyl-N-(morpholino-carbonyl-methyl)-benzylamin kristalli- siert aus Äther. Ausbeute: 1,3 g (42,4% der Theorie). Schmelzpunkt: 122,5-1230C. Beispiel 13 2-Benzoylamino-6-chlor-N-methyl-N-(morpholino- carbonyl-methyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206-2080C (Zers.). Hergestellt aus Buttersäure-(2-benzoylamino-6-chlor- benzylester) und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 11. Beispiel 14 2-Benzoylamino-6-chlor-N-isopropyl-N-(morpholino carbonyl-methyl)-benzylamin Schmelzpunkt: 125-127"C. Hergestellt aus Benzoesäure-(2-benzoylamino-6-chlorbenzylester) und N-Isopropyl-glycin-morpholid analog Beispiel 11. Beispiel 15 2-Benzoylamino-4-chlor-N-methyl-N-(isopropylamino carbonyl-methyl) -benzylamin Schmelzpunkt: 140-1420C. Hergestellt aus p-Chlor-benzoesäure-(2-benzoylamino-4chlor-benzylester) und Sarkosin-isopropylamid analog Beispiel 11. Beispiel 16 2-Benzoylamino-6-brom-N-methyl-N-(morpholino carbonyl-methyl) -benzylamin Schmelzpunkt: 159-1610C. Hergestellt aus N,O-Dibenzoyl-2-amino-6-brom-benzylalkohol und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 11. Beispiel 17 N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin 8,4 g 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol, 40 ml Aceton, 30 ml absoluter Alkohol und 10 g Natriumcarbonat wurden zusammengegeben. Die Mischung wurde zwei Tage lang bei Zimmertemperatur geschüttelt, filtriert und die Lösungsmittel abgedampft. Sodann wurde in kleinen Dosen 30 ml trockenes Pyridin und 6,3 g p-Toluol-sulfonylchlorid zugegeben, so dass die Temperatur nicht höher als 250C steigen konnte. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht geschüttelt. Sodann wurden 10 g N-Methylcyclohexylamin und 50 ml Dimethylformamid zugesetzt und die Mischung zwei Stunden lang gekocht. Sodann wurde das Gemisch eingedickt und der Rückstand in Äthylalkohol gelöst. Nach Zugabe von Salzsäure fiel das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes aus und wurde aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 10 g. Schmelzpunkt: 236 bis 238"C. Beispiel 18 N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin Zu 100 ml einer Lösung von 28,1 g 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol in absolutem Pyridin wurden 42 g p-Toluol-sulfonylchlorid in kleinen Dosen derart zugegeben, dass die Temperatur nicht über 250C steigen konnte. Sodann wurde zwei Tage lang bei Zimmertemperatur geschüttelt. Anschliessend wurden 28 g N-methylcyclohexylamin und 10 ml Dimethylformamid zugesetzt und die Mischung zwei Stunden lang gekocht. Sodann wurde eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumbicarbonat und mit Wasser ausgewaschen und die Chloroform schicht eingeengt. Es wurden 50 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und die Mischung eine Stunde lang auf 1000C erhitzt. Sodann wurde sie abgekühlt, mit Natrlumhydroxyd alkalisch gemacht und das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml absolutem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von konzentrierter Salzsäure kristallisierte das Hydrochlorid aus und wurde aus Äthanol erneut umkristallisiert. Schmelzpunkt: 235 bis 2370C. Beispiel 19 N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin Zu einer Lösung von 60 g 2-Amino-3,5-dibrombenzylalko- hol in 300 ml absolutem ,ss,o-Picolin wurde 45 g p-Toluol sulfonylchlorid derart in kleinen Dosen zugesetzt, dass die Temperatur nicht über 250C steigen konnte. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur zwei Stunden lang geschüttelt. Sodann wurden 130 g N-Methylcyclohexylamin und 350 ml Dimethylformamid zugesetzt und die Mischung zwei Stunden lang gekocht. Anschliessend wurde eingeengt und dem Rückstand 150 mol 17%der HCi-Äthanol und 5 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde auf ungefähr 70 C erwärmt und eine halbe Stunde lang geschüttelt. Sodann wurden 100 ml Äthanol zugesetzt und das Ganze anschliessend abgekühlt und filtriert. Es resultierten 55 g des Hydrochlorids des N-(2-Amino-3,5dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamins. Die Verbindung konnte aus einem Wasser-Äthanol-Gemisch umItristallisiert werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Benzylaminen der Formel I EMI3.1 worin Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 einen Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylrest und R4 ein Wasserstoffatom oder R3 einen Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocar bonylmethyfrest und R4 ein Wasserstoffatom oder den Benzoylrest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 worin X einen Rest der Formel -0-S02-Rs, wobei Rs den Methyl- oder 4-Methylphenylrest darstellt, oder, falls R4 ein Wasserstoffatom darstellt, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,mit einem Amin der Formel III EMI4.1 umsetzt und die-Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von -70 bis 200ob durchführt.2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichent, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Äther, Aceton, Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder in einem Überschuss des verwendeten Amins der Formel III, durchführt.3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung, falls X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Rest der Formel -0-S02-Rs darstellt, in Gegenwart einer anorganischen Base, einer tertiären organischen Base oder in einem Überschuss des verwendeten Amins der Formel III durchführt.4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organischen Acyloxyrest in einer Verbindung der Formel II den Acetyloxy-, Butyryloxy-, Benzoyloxy- oder 4-Chlorbenzoyloxyrest verwendet.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II ohne vorherige Isolierung einsetzt.
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