CH605922A5

CH605922A5 - Quinazolines prepn.

Info

Publication number: CH605922A5
Application number: CH817676A
Authority: CH
Inventors: Louis Leonard Skaletzky
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1975-07-16
Filing date: 1976-06-25
Publication date: 1978-10-13
Also published as: DK141626B; CA1036162A; DK284476A; JPS5212183A; DK141626C; MX3211E

Description

Substituierte Chinazoline wurden bereits nach verschiedenen Methoden dargestellt. So offenbart zum Beispiel Brown, J.

Chem. Soc., 3012 (1964) die Herstellung von 2-Guanidino-4methyl-chinazolinen durch Umsetzung von 1,2-Dihydro-2,2,4 trimethyl-chinolin mit Dicyandiamid. Aus der BE-PS 815 196 sind neue 2-(1,3-Diaza-2-cycloalken-2-ylamino)-chinazoline mit Antivirus-Wirkung bekannt; diese Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung eines Chinazolin-carbamonitrils mit einem Diamin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, einer katalytischen Menge einer starken Säure und einer Thiolverbindung.

Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung einiger Chinazoline der BE-PS 815 196 aufgefunden. Dieses Verfahren vermindert die Kosten des bekannten Verfahrens und stellt eine rasch und leicht durchführbare Synthese dar. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
EMI1.1
oder eines physiologisch zulässigen Säureadditionssalzes davon, wobei in obiger Formel X und Y, die gleich oder verschieden sein und in 6-, 7- oder 8-Stellung vorliegen können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen und n die Zahl 1 oder 2 darstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinolin der Formel
EMI1.2
worin X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

oder ein Säureadditionssalz davon mit einem N-Cyamin der Formel
EMI1.3
worin n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, in Gegenwart eines gegen über Reaktionsteilnehmern und Produkt inerten Lösungsmittels, das die Reaktionsteilnehmer löst, und einer katalytischen Menge einer starken Mineralsäure bei erhöhter Temperatur umsetzt.

In der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen bezeichnet Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen den Methyl-, -Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest oder deren Isomere. Beispiele für derartige Reste sind der Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- und 2,2-Dimethylbutylrest.

Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen entsprechen den obigen Alkylresten mit einem Sauerstoff zwischen Alkyl und dem Phenylrest. Unter der Bezeichnung Halogen werden Fluor, Chlor, Brom und Jod zusammengefasst.

Beispiele für physiologisch zulässige Säureadditionssalze sind die Salze mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Palmitinsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Cyclohexanbsulfaminsäure und dergleichen.

Die Chinolin-Ausgangsverbindungen stehen zur Verfügung oder können nach bekannten Methoden synthetisiert werden.

Das Verfahren von Brown, J. Chem. Soc., 3016 (1964) liefert zahlreiche substituierte 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinoline, unter anderen Verbindungen mit
Tabelle 6CH3
7-CH3 & Hl
6-C2Hs
SC3H7
C4H9
6-t-C4Hs
SCl
6Br
6-OCH3
6-OC2Hs
8-OC2Hs SOC6Hl3
7-Cl, dOC2Hs Das N-Cyanamin wird leicht erhalten, indem man-Äthylendiamin oder Propylendiamin mit Dimethyl-cyandithioimidocarbonat umsetzt.

N-Cyanamin und Chinolin werden dann gemäss Brown, loc.

cit. miteinander umgesetzt. Man verwendet ein Lösungsmittel, das gegenüber Ausgangsmaterialien und Produkt inert ist und die Ausgangsmaterialien löst. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser. Ist das Gemisch relativ unlöslich, so kann man ein Lösungsmittel wie zum Beispiel einen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen allein oder zusammen mit Wasser einsetzen. Damit die Reaktion in vernünftiger Zeit abläuft, werden katalytische Mengen einer starken Säure benötigt. Man kann Säuren wie Salzsäure und Schwefelsäure verwenden. Die Säure kann in Form des Additionssalzes des Chinolin-Ausgangsmaterials vorhanden sein. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen von beispielsweise 65 bis etwa 1200C. Bevorzugt wird die Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems.

Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab.

Die freie Base wird leicht erhalten, wenn man das Säureadditionssalz neutralisiert. Verschiedene Säureadditionssalze werden bequem durch Umsetzung der freien Base mit der gewünschten Säure hergestellt.

Beispiel 1 4-Methyl-2-[( (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)- amino] -chinazolin a) N-Cyan-2-amino-3 ,4,5,6-tetrahydropyrimidin
Zu einer Lösung von 6,0 g (0,081 Mol) 1,3-Diaminpropan in 100 ml Benzol werden 12,0 g (0,082 Mol) Dimethyl-cyandithioimidocarbonat in 700 ml Benzol im Verlauf einer Stunde zugegeben. Nach fünfstündigem Kochen am Rückfluss wird das Gemisch abgekühlt und der Niederschlag wird gesammelt, die Ausbeute beträgt 9,3 g (93 %) vom F. 181ob. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man 4,8 g (48 %) vom F. 188 bis 1900C (Literaturwert 186-1880C) und 2,2 g (22%) vom F. 182 bis 1830C (Erweichung bei 161ob).

b) 1 ,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinolin
Ein Gemisch aus 279 g (3,0 Mol) Anilin und 9 g Jod wird auf 1750C erhitzt. Dann werden 800 ml Aceton durch ein in das Anilingemisch eintauchendes Rohr mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass man ein Destillat in einer Menge von ein bis zwei Tropfen pro Sekunde auffängt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen.

Das Reaktionsgemisch wird bei 23 mm Hg destilliert, wobei Fraktionen bei 80 bis 100oC, 100 bis 135 C, 135 bis 140 C und 140 bis 1430C aufgefangen werden. Die letzte Fraktion (123 g) erscheint gemäss Dünnschichtenchromatogramm rein. Die Frak- tion von 135 bis 140 C wird in das Hydrochlorid überführt, das in einer Menge von 67,5 g erhalten wird.

c) 4-Methyl-2-[( 1 ,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)- amino]-chinazolin
Ein Gemisch aus 2,5 g (0,012 Mol) 1,2-Dihydro-2,2,4trimethyl-chinolin-hydrochlorid und 1,5 g (0,012 Mol) N Cyan-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin in 10 ml Wasser wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und mit 10%iger Natriumcarbonatlösung basisch gestellt. Dann wird das Gemisch mit Äther/Methylenchlorid (3:1) gewaschen und die wässrige Phase wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, dabei erhält man 0,6 g Produkt vom F. 288OC (Zersetzung). Das IR-Spektrum entspricht der zugeordneten Struktur.

Beispiel 2 2-(2-lmidazolin -2-ylamino)-4-methylchinazolin- hydrochloridhydrat a) N-Cyan-2-iminoimidazolin
Ein Gemisch aus 480 g (8,0 Mol) äthylendiamin und 240 ml Methanol wird in einen mit Rührer, Kühler, Thermometer und Stickstoffeinlass ausgestatteten 5 l-Dreihalskolben eingefüllt.

Der Gasauslass am Kühler wird mit zwei Natriumhydroxid Fallen verbunden. Das Durchspülen mit Gas erfolgt mittels einer Wasserstrahlpumpe. Das Gemisch wird in Eis gekühlt, dann wird eine Lösung von 240 g (1,6 Mol) Dimethyl-cyandi thioimidocarbonat in 1000 ml Methanol im Verlauf von 1 Stunde bei 5 bis 10oC zugegeben. Sobald etwa 3/4 der Lösung zugesetzt sind, entsteht ein Feststoff. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1/2 Stunde gerührt und dann 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann über Nacht stehengelassen und im Vakuum und dann unter einem Hochvakuum von etwa 2 mm Hg zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand wird in etwa 4 1 Acetonitril gelöst, die Lösung wird in kaltem Wasser abgekühlt, wobei man 132 g (75 %) Produkt vom F. 212 bis 214 C (über Nacht bei 50 C im Vakuum getrocknet) erhält.

b) 2-(2-Imidazolin-2-ylamino)-4-methyl-chinazolin hydrochlorid-hydrat
Ein Gemisch aus 168,0 g (0,8 Mol) 1,2-Dihydro-2,2,4trimethyl-chinolin-hydrochlorid und 88 g (0,8 Mol) N-Cyan-2iminoimidazolin in 800 ml Wasser wird 2'/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite filtriert, um einen gummiartigen Niederschlag zu entfernen. Das Filtrat kann abgekühlt werden, wobei man das Produkt erhält, das aus Methanol/Chloroform/ Tetrahydrofuran unter Bildung des gereinigten Produkts umkristallisiert wird.

Man kanndas Filtrat auch abkühlen und mit Natriumbicarbonatlösung basisch stellen und dann das Gemisch erneut durch Celite filtrieren. Das Filtrat wird mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt, mit Äther versetzt und mit Stickstoff durchspült, wobei man nach dem Trocknen bei 500C im Vakuum 89,3 g Produkt erhält. Dieses Produkt wird in 1 Liter Methanol suspendiert, dann werden 2,4 ml 2,4 M HCI in Äther zugesetzt, wobei man zwecks Lösung erwärmt.

Der warmen Lösung wird Äther bis zum Trübungspunkt zugesetzt und das gesamte Gemisch wird über Nacht auf 10 C gekühlt. Dann wird der Niederschlag gesammelt und im Vakuum getrocknet, Ausbeute 78,5 g. Dieses Produkt wird mit einer entsprechenden Probe aus einem vorangehenden Ansatz auf insgesamt 100 g vereinigt, und die 100 g werden aus 1500 ml Methanol und 1 Liter Äther umkristallisiert, wobei 68,5 g Produkt (im Vakuum bei 50"C getrocknet) vom F. 316 bis 320OC (Zersetzung) erhalten werden. Weitere Fraktionen von insgesamt 14,5 g werden noch gewonnen. Die Hauptfraktion enthält noch Methanol. Sie wird zu einem feinen Pulver vermahlen und über Nacht bei 60OC im Vakuum getrocknet, worauf sie noch etwa 0,5% Methanol aufweist.

Dieses Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, dabei werden zwei Fraktionen von 35,8 und 7,5 g erhalten. F. 320 bis 322OC (Zersetzung).

Beispiel 3
Die substituierten Chinoline gemäss vorstehender Tabelle werden im Verfahren der Beispiele 1 bis 2 eingesetzt. Dabei erhält man jeweils das entsprechend substituierte Chinazolinhydrochlorid.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI2.1 worin X und Y, die gleich oder verschieden sein und sich in 6-, 7- oder 8-Stellung befinden können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen und n die Zahl 1 oder 2 darstellen, oder eines physiologisch zulässigen Säureadditionssalzes, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,2-Dihydro-2,2,4trimethylcholin der Formel EMI2.2 oder ein Säureadditionssalz davon, worin X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem N-Cyanamin der Formel EMI2.3 worin n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, in Gegenwart eines gegen über Ausgangsmaterialien und Produkt inerten Lösungsmittels, das die Ausgangsmaterialien löst, und einer katalytischen Menge einer starken Mineralsäure bei erhöhter Temperatur umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass n die Zahl 1 bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass n die Zahl 2 bedeutet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass X und Y Wasserstoff bedeuten.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeich 5 net, dass man als Ausgangsmaterial das Chinolinhydrochlorid verwendet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeich net, dass man Wasser als Lösungsmittel verwendet 6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeich net, dass die Umsetzung bei Rückflusstemperatur erfolgt.