Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Ergolin-Verbindungen der Formel
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worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Steht R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so steht dieser Rest insbesondere für Methyl oder einen verzweigten Alkylrest, wie Isopropyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel
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worin A einen bei einer nukleophilen Substitutionsreaktion austauschbaren Rest bedeutet und X und R obige Bedeutung besitzen, mit Alkalimetallcyaniden umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin X obige Bedeutung besitzt, verwenden, indem man Verbindungen der Formel I entalkyliert.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel I, wie auch der Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel III kann analog zu bekannten Methoden erfolgen.
Der Rest A steht in den Verbindungen der Formel II beispielsweise für Halogen, wie Chlor oder Brom, oder für einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonyloxyrest, vorzugsweise den Mesyloxy- oder den p-Tosyloxyrest.
Für die erfindungsgemässe Umsetzung geeignete Alkalimetallcyanide sind z.B. Natrium- oder Kaliumcyanid.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit einem Alkalimetallcyanid kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel erfolgen und wird zweckmässig in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Acetonitril, gegebenenfalls im Gemisch mit einem geringen Anteil Wasser, durchgeführt.
Man arbeitet vorteilhaft bei erhöhter Reaktionstemperatur, z.B. zwischen ca. 50 und 100o.
Die Reaktionsdauer ist von den übrigen Reaktionsparametern abhängig. Bei gut gewählten Reaktionsbedingungen ist die Reaktion nach etwa 12 bis ca. 72 Stunden vollendet.
Die Entalkylierung der Verbindungen der Formel I wird analog zu für die Entalkylierung analoger Verbindungen bekannten Methoden durchgeführt. Man verwendet dabei vorteilhaft Verbindungen der Formel I, in denen R für Methyl steht. Besonders geeignete Verfahrensvariante ist die von T. Fehr et al. beschriebene Entmethylierungsmethode [Helv.
chim. acta 53, 2197-2201 (1970)]: Nach dieser Verfahrensvariante behandelt man Verbindungen der Formel I mit Halogencyan, insbesondere Bromcyan, und spaltet von den so erhaltenen 6-Cyano-Verbindungen die Cyanogruppe durch reduktive Methoden ab.
Die Reaktion mit Bromcyan wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, durchgeführt. Man arbeitet zweckmässig bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur. Die Umsetzung dauert etwa 1-15 Stunden.
Die Reduktion der so erhaltenen 6-Cyano-Verbindungen wird zweckmässig mit Hilfe von Zink in Eisessig durchgeführt.
Man arbeitet mit Vorteil unter Erwärmen, beispielsweise auf 100'. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig; für eine Reaktionstemperatur von 100 beträgt sie beispielsweise 24 Stunden.
Die Reaktionsprodukte können nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Die Isolierung und Reinigung der so gewonnenen Verbindungen der Formel I kann ebenfalls nach bekannten Methoden erfolgen.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können, ausgehend von den entsprechenden 9,10-Dihydro-iso-lysergsäuren-I der Formel
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worin X und R obige Bedeutung besitzen, erhalten werden.
Durch Reduktion der Verbindungen der Formel VI, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, erhält man Verbindungen der Formel
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worin X und R obige Bedeutung besitzen.
Durch Behandlung der Verbindungen der Formel VII mit Phosphoroxychlorid erhält man die ihnen entsprechenden 8 Chlormethyl-Verbindungen der Formel II.
Analog erhält man durch Bromierung der Verbindungen der Formel V, beispielsweise mit Phosphortribromid oder Triphenylphosphindibromid, die ihnen entsprechenden 8-Brommethyl-Verbindungen der Formel II.
Durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VII mit Sulfonsäurechloriden erhält man die ihnen entsprechenden Sulfonsäureester der Formel II.
Von den Verbindungen der Formel VI ist die Verbindung der Formel
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bekannt.
Die übrigen Verbindungen der Formel VI kann man wie folgt, ausgehend von 6-Nor-9,10-dihydrolysergsäure-I, erhalten:
Durch Behandlung, bei erhöhter Temperatur, von 6-Nor9,10-dihydrolysergsäure-I mit Kaliumhydroxid oder einem Alkalimetallalkoholat in höheren Alkoholen entsteht ein Gemisch von 6-Nor-9,10-dihydrolysergsäure-I und 6-Nor 9 ,1 0-dihydroisolysergsäure -I .
Aus diesem Reaktionsgemisch kann die 6-Nor-9,10-dihydroisolysergsäure-I (Verbindung der Formel VI, worin X und Rl für Wasserstoff stehen) aufgrund ihrer besseren Löslichkeit in Wasser leicht durch fraktionierte Kristallisation von 6-Nor9,10-dihydrolysergsäure getrennt werden.
Zwecks Herstellung der 6-Nor-6-alkyl-Verbindungen der Formel VI geht man beispielsweise so vor, dass man das nach dem obigen Verfahren erhaltene Gemisch der 6-Nor-9,10dihydrolysergsäure und 6-Nor-9,10-dihydroisolysergsäure verestert, vorzugsweise zu den Methylestern, diese mit bekannten Alkylierungsmitteln, beispielsweise Alkylbromid, Alkyljodid oder einem Dialkylsulfat, in die entsprechenden 6 Nor-6-alkylester und die so erhaltenen Ester durch Verseifung in die entsprechenden 6-Nor-6-alkylsäuren überführt. Aus diesem Gemisch kann dann die 6-Nor-6-alkyl-9,10-dihydroisolysergsäure-I (eine Verbindung der Formel VI, worin X für Wasserstoff und Rl für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht) aufgrund ihrer besseren Löslichkeit in Wasser leicht abgetrennt werden.
Die 2-Chlor- oder 2-Brom-Verbindungen der Formel VI erhält man durch Behandlung des nach den obigen Verfahren erhaltenen Gemisches von gegebenenfalls in 6-Stellung alkylierten 6-Nor-9,10-dihydrolysergsäureester und 6-Nor-9,10dihydroisolysergsäureester mit einem positiven Halogenierungsmittel, wie N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid und Verseifung der so erhaltenen Ester. Die Isolierung aus dem so erhaltenen Gemisch der 2-Chlor- oder 2-Brom-9,10-dihydroisolysergsäure kann ebenfalls durch fraktionierte Kristallisation erfolgen. Die Verbindungen der Formel VI sind in Wasser besser löslich als die ihnen entsprechende 9,10-Dihydrolysergsäure.
Letztere Verfahrensschritte, die N-Alkylierung in 6-Stellung und die Chlorierung oder Bromierung in 2-Stellung des Ergolingerüstes, können auch in einer späteren Phase der Synthese durchgeführt werden.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II kann man auch durch stereoselektive Hydrierung von A7'5-Lysergsäuremethylester mit einem Platinkatalysator, Reduktion des so erhaltenen 9,10-Dihydro-isolysergsäuremethylester-I mit Lithiumaluminiumhydrid und Umwandlung der so erhaltenen Verbindung der Formel VII, in der Rl für Methyl und X für Wasserstoff stehen, in die gewünschten Verbindungen der Formel II nach den in der Beschreibung bereits beschriebenen Methoden (d.h. Entalkylierung, Alkylierung in 6-Stellung und Substitution durch Chlor oder Brom in 2-Stellung des Ergolin-I-gerüstes) erhalten.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine Dopaminrezeptoren-stimulierende Wirkung. Die dopaminergen Eigenschaften konnten an Ratten, bei denen durch eine 6-Hydroxydopamin-Injektion in die substantia nigra eine unilaterale Verletzung der nigro-neostriatalen Dopaminbahn erzeugt wurde, mit Dosen zwischen etwa 0,05 bis 3 mg/kg festgestellt werden [Methode nach U. Ungerstedt, Acta physiol. scand.
Suppl. 367, 69-93 (1973)]. Nach Verabreichung des Wirkstoffes war eine deutliche Aktivierung dadurch erkennbar, dass die Ratten in Richtung der nicht denervierten Seite rotierten.
Weiterhin konnte an Mäusen mit Dosen zwischen etwa 0,1 und 3,0 mg/kg ein ausgeprägter Antagonismus von durch Reserpin induzierter Katalepsie nachgewiesen werden.
Die neuen Substanzen können aufgrund ihrer dopaminergen Eigenschaften zur Behandlung von Parkinsonismus Anwendung finden.
Für obengenannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erreicht; die Administration kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren Teildosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,5 bis 100 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z.B.
orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0,3 bis 100 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Methoden bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 6-Methyl-8cr-cyanomethyl-ergolin-I
3,35 g (10 mMol) 6-Methyl-8ct-mesyloxymethyl-ergolin-I werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung von 3,25 g Kaliumcyanid (50 mMol) in 4 ml Wasser versetzt. Nach 48 Stunden bei 80" giesst man in überschüssige 2N Sodalösung und filtriert vom Niederschlag, welcher nach Trocknen an der Luft an 150 g Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert wird. Die Titelverbindung wird mit 0,2% Methanol in Methylenchlorid eluiert und kristallisiert aus Methanol (Smp. 16cr162", [a]2D0 = -96 (c = 0,3, Dimethylformamid) .
Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-Methyl-8a-mesyloxymethyl-ergolin-I erhält man wie folgt:
Eine gerührte Suspension von 2,56 g (10 mMol) 9,10 Dihydro-isolysergol-I [Helv. chim. acta Vol. 32, 1947 (1949)] in 15 ml abs. Pyridin und 25 ml abs. Acetonitril wird bei einer Reaktionstemperatur, die unter 10o gehalten wird, tropfenweise mit einer Lösung von 1,95 ml (25 mMol) Methansulfonylchlorid in 5 ml abs. Acetonitril versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung kühlt man auf 00 ab, verdünnt mit Methanol bis eine klare Lösung entstanden ist, und verteilt nach alkalisch Stellen zwischen 2N Ammoniak und Methylenchlorid.
Nach Trocknen und Eindampfen der vereinigten organischen Phasen kristallisiert das 6-Methyl-8amethansulfonyloxymethyl-ergolin-I aus Äthanol (Smp. 139 141 ; [a]D = -54,6" (c = 1, Dimethylformamid).
Beispiel 2
6-Isopropyl-8 o-cyanomethyl-ergolin-I
Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Umsetzung von 6-Isopropyl-8a-mesyloxymethyl-ergolin-I mit Kaliumcyanid die Titelverbindung. Nach Aufarbeitung und Reinigung analog zu Beispiel 1 kristallisiert die Titelverbindung aus Äthanol. [Smp. 209" (Zers.), [a]D = -93,2" (c = 1, Methylenchlorid)].
Das als Ausgangsprodukt benötigte 6-Isopropyl-8 a-mesyloxymethyl-ergolin-I erhält man wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 6-Nor-6-isopropyl-9, 1 0-dihydro- isolysergol-I. Letzteres Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:
1,4 g (35 mMol) Kaliummetall werden vorsichtig in 200 ml n-Butanol gelöst, mit 2,56 g (10 mMol) 6-Nor-9,10-dihydrolysergsäure versetzt und 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung versetzt man unter Kühlung mit 40 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Anschliessend suspendiert man den Rückstand in 300 ml absolutem Methanol und leitet unter Rühren und Kühlung wasserfreies Chlorwasserstoffgas ein, bis die resultierende Lösung ca. 6M ist. Nach 12 Stunden Stehen bei Raumtemperatur dampft man wieder zur Trockne ein, neutralisiert mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert 3mal mit 100 ml Methylenchlorid, das 5% Methanol enthält. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt in 50 ml absolutem Acetonitril gelöst, mit 6,8 g (40 mMol) Isopropyljodid versetzt und 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 1,12 g (20 mMol) Kaliumhydroxid in 100 ml Methanol 4 Stunden am Rückfluss gekocht und nach Verdünnen mit 400 ml Wasser mit Eisessig auf pH von ca. 7 gestellt.
Nach Einengen in Vakuum kristallisiert die reine 6-Nor-6isopropyl-9,10-dihydrolysergsäure vom Smp. 290" (Zers.), [a]D = -101' (c = 0,6 Methanol). Aus dem Filtrat erhält man durch fraktionierte Kristallisation anschliessend die 6 Nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-isolysergsäure-I vom Smp. 269 275 (Zers.), [2D0 = -24,6" -(c = 1,Methanol); a]p = -19,50 (c = 1, Pyndin).
In eine gerührte Suspension von 1,9 g (50 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran trägt man portionenweise 2,98 g (10 mMol) 6-Nor-6-isopropyl- 9,10-dihydro-isolysergsäure-I ein, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 2 Stunden bei 60 weiter. Zur Aufarbeitung kühlt man ab, verdünnt langsam mit 6 ml Wasser und filtriert. Der Rückstand wird noch mehrmals mit einem Gemisch von 10% Methanol in Methylenchlorid heiss extrahiert. Die vereinigten Filtrate werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es kristallisiert 6-Nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-isolysergol-I (d. h. 6-Isopropyl-8 a-hydroxy- methyl-ergolin-I) aus Äthanol mit einem Smp. von 190-192 , [op = -58,8" (c = 0,9 Pyridin).
Man verfährt analog zu Beispiel 1 und 2 und erhält unter Verwendung der entsprechenden Verbindungen der Formel II folgende Verbindungen der Formel I: Beispiel X R Smp.
Nr.
3 Cl - CH3 des Hydrochlorids 267-268" 4 H C2Hs 182" (Base)